Phytonadione

首先看一个真实案例 [1] 患者女性，64 岁，主因「尿频、尿急、尿痛 2 d，发热 1 d」入院。既往有持续性心房纤颤 (房颤) 病史 5 年，长期口服华法林 2.5 mg，1/日，每月复查血凝四项，入院前 1 月未复查血凝四项，无出血迹象，无高血压及糖尿病病史。 入院诊断: 急性泌尿系感染。 给予盐酸左氧氟沙星注射液 0.2 g 静点，输液后 4 h，患者诉头痛、恶心，左侧上下肢麻木无力，双眼视物模糊，咳嗽、咯血、腹痛、黑便、肉眼血尿，查体可见全身皮肤广泛出血点和瘀斑，双侧眼球结膜出血，考虑华法林相关性凝血机制障碍性出血，立即肌注维生素 K1 10 mg，急查血凝四项，INR 为 9.5，凝血时间和部分凝血酶原时间均明显延长，凝血酶原时间 26 s，凝血酶时间 32 s，纤维蛋白原 3 g/L。 头颅 CT 显示右侧基底节区出血，眼底检查可见双眼眼底出血，粪便潜血试验 (+)， 尿常规可见红细胞满视野。停盐酸左氧氟沙星注射液，继续给患者口服维生素 K4 片，4 mg，3/日，每日 2 次监测 INR，直至 3 d 后 INR 降到 3 以下，停维生素 K4 片，患者尿血、便血、咯血停止，视力恢复接近正常，左侧上下肢肌力恢复基本正常。 该病例导致患者全身出血，问题在于选择盐酸左氧氟沙星注射液和华法林联用。左氧氟沙星作为呼吸科高频应用的抗菌药物，为何和华法林一起使用会出血？那和哪些药物会有相互作用？使用时到底该注意些什么？让我们接着往下看！ 为何左氧氟沙星和华法林联用会出血？ 华法林作为最古老的口服抗凝药，仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物之一，但其治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用，治疗时需监测 INR 值。出血是华法林的主要不良反应，尤其是合并使用导致其抗凝效果增强的药物或食物时。 该病例导致患者全身出血原因有两点，一是左氧氟沙星可能减慢了华法林的代谢，两药联用可导致华法林抗凝效果增强。二是联用前未复查血凝四项且未及时调整给药剂量 [1]。 虽然此前没有 RCT 研究证实左氧氟沙星和华法林存在严重不良相互作用，临床应该谨慎合用并监测 INR [2]。使华法林抗凝效果增强的药物很多，涉及抗血小板药物、抗心律失常药 (胺碘酮)、抗生素 (头孢类、喹诺酮类、红霉素类、青霉素类)、抑酸药、甲状腺素、非甾体类抗炎药等 [3]，临床医生应用该药时需仔细考量，严密观察和监测 INR，否则极易导致出血，甚至威胁患者生命。 哪些药物与左氧氟沙星会存在相互作用？ 目前已知有 490 种药物与左氧氟沙星相互作用  ，另外还有 10 种疾病相互作用和 2 种酒精/食物相互作用。在所有药物相互作用中，112 种是严重的，315 种是中度的，63 种是轻微的 [4]。 在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，与左氧氟沙星注射剂相关的严重病例报告在喹诺酮类品种中较为突出。严重不良反应/事件以全身性损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害、呼吸系统损害、胃肠系统损害为主，其中过敏反应问题较为典型。 临床使用左氧氟沙星时，尤其需要关注以下几类药物： 1.  延长 QT 间期的药物 代表药物：胺碘酮、决奈达隆、索他洛尔、奎尼丁、西沙必利、丙吡胺、托瑞米芬、阿司咪唑、去甲替林、氯丙嗪、美沙酮、多潘立酮、红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。 喹诺酮类药物，具有延长 QT 间期的作用，其作用机制可能是阻断心肌电压门钾离子通道（司帕沙星 > 格雷沙星 > 莫西沙星 > 加替沙星 > 吉米沙星 > 左氧氟沙星 > 环丙沙星 > 氧氟沙星)。应避免同时给予其他可延长 QT 间期的药物（例如抗心律失常药物、治疗抑郁症或精神疾病的药物、大环内酯类抗菌药物等），因为存在可能致命的心律失常风险 [5]。 由于 QT 延长可能是浓度依赖性效应，因此重要的是不要超过这些药物的推荐剂量或输注速度，特别是对于肾和/或肝功能不全的患者。对于已知 QT 间期延长和/或未纠正电解质紊乱（低钾血症或低镁血症）的患者以及同时使用 IA 或 III 类抗心律失常药物等的患者，应避免使用喹诺酮类药物治疗 [4]。 2.  茶碱类药物 代表药物：茶碱、氨茶碱、多索茶碱等。 左氧氟沙星可与细胞色素酶 P-450 产生竞争性抑制作用，从而抑制茶碱类、咖啡因等在肝脏中的代谢，使上述药物的血药浓度升高，发生不良反应 [6]。国家药品不良反应监测数据库中，已有多例左氧度沙星与茶碱类药物合用导致四肢抽搐、胸闷、呼吸困难等不良反应的病例报告。 说明书提示左氧氟沙星应避免与茶碱同时使用，如确需同时应用，应监测茶碱的血药浓度以调整其剂量。 茶碱的毒性常出现在血清浓度为 15～20 μg/mL，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过 20 μg/mL，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过 40 μg/mL，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。 3.  多价阳离子的药物 代表药物：含铝、镁和钙的抗酸剂（硫糖铝、氢氧化铝、铝碳酸镁、碳酸钙、氧化镁等）、含有铝、铁、镁或锌的维生素或矿物质补充剂、磷酸盐结合剂（例如司维拉姆、镧）、聚苯乙烯磺酸钠、去羟肌苷（Videx）粉末或咀嚼片等 [7]。 含铝、铁、钙、镁、锌等金属离子的口服制剂可致喹诺酮类抗菌药的生物利用度和血药浓度大幅度降低，抗感染治疗失败 [7,8]。有报道，联用含金属离子的药物可使喹诺酮类药物的吸收减少 90%。为避免相互作用，应避免同时使用这些药物或补充剂与氟喹诺酮类，或者应间隔几小时使用。 4.  非甾体类抗炎药（NSAID） 代表药物：氟比洛芬、阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来昔布、双氯芬酸、吲哚美辛、美洛昔康等。 喹诺酮类药物和非甾体抗炎药（NSAID）同时抑制 γ-氨基丁酸（抑制性神经递质）与受体的结合 [8]。联用应用可增加中枢神经系统兴奋效应，进而可降低癫痫发作的阈值，临床上主要表现为失眠、精神紧张、抽搐等。如存在以下高危因素，如肾功能不全、既往有癫痫病史或者其它神经障碍的、喹诺酮或 NSAIDs 药物浓度过高的患者，应避免联合使用。涉及药物说明书禁忌的，如氟比洛芬禁止与依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星联用的，临床应严格遵循国内说明书使用，如需超说明书使用应做好知情同意且密切监测中枢神经系统不良反应。 5.  胰岛素或口服糖尿病药物 代表药物：胰岛素、磺酰脲类（格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列美脲等）、格列奈类（米格列奈、瑞格列奈、那格列奈）等。 喹诺酮类药物与口服降糖药联用时可影响血糖，包括低血糖或高血糖，可能的机制是由于对调节胰岛素分泌的胰腺 β 细胞 ATP 敏感钾通道的影响所致，联用时应加强血糖监测 [9]。 喹诺酮类药物导致血糖升高或降低与用药时间长短有关，通常首次用药 3 天内较多发生低血糖反应，3 天后易导致高血糖。若出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等，需要考虑血糖紊乱的可能性。 其他药物可能会影响左氧氟沙星，包括处方药和非处方药、维生素和草药产品。此处并未列出所有可能的药物相互作用。其他详细信息可查询 UpToDate 中的 Lexicomp 数据库、药物相互作用工具或药品说明书等。 使用左氧氟沙星的注意事项 1.  如果同时服用上述任何一种可能与左氧氟沙星有相互作用的药物，请尽量避免使用。如果权衡获益大于风险，临床有需要联合应用，建议错开服用，一般建议在服用另一种药物之前 2 小时或之后 2 小时使用左氧氟沙星，具体信息请详见药品说明书。 2.  应用左氧氟沙星期间，应注意防晒，因为左氧氟沙星具有中度至重度光敏/光毒性，光降解后的产物可能在人体内产生光敏反应，一旦出现光敏反应，应立即停药。 3.  用药期间注意多喝水，避免结晶尿的生成，如无容量限制，每日进水量应在 1500 mL 以上。长期治疗期间（> 2 周）应定期进行肾功能检查。 4.  左氧氟沙星还可以可引起严重的副作用，包括肌腱问题、神经副作用（可能导致永久性神经损伤）、严重的情绪或行为变化（仅服用一剂后）等，建议使用左氧氟沙星需要密切监测药物不良反应，对于经历过任何这些严重不良反应的患者，应立即停止使用并避免使用喹诺酮类药物。 本文审核：蚌埠医学院第二附属医院 副主任药师 孙祥瑞 本文首发于丁香园旗下专业平台：丁香园呼吸时间本文作者：湘雅常德医院  陈锋 策划：阿斯题图：站酷海洛 参考文献： [1] 邓瑞锋, 杨红海, 葛龙梅, 王曙光, 刘海淑, 王新, 彭玲. 华法林合用盐酸左氧氟沙星致全身出血 1 例 [J]. 中国循证心血管医学杂志,2015,(3):411-411. [2] 药品说明书. [3] 中华医学会心血管病学分会, 中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识 [J]. 中华内科杂志,2013,52(1):76-82. [4] https://www.drugs.com/levofloxacin.html. [5]CredibleMeds QT drugs list website sponsored by Science Foundation of the University of Arizona. Available at http://crediblemeds.org/. [6]Stahlmann R, Schwabe R. Safety profile of grepafloxacin compared with other fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother 1997; 40 Suppl A:83. [7]Bolhuis MS, Panday PN, Pranger AD, et al. Pharmacokinetic drug interactions of antimicrobial drugs: A systematic review on oxazolidinones, rifamycines, macrolides, fluoroquinolones, and beta-lactams. Pharmaceutics 2011; 3:865. [8] 中国医师协会急诊医师分会, 中华医学会急诊医学分会, 中国急诊专科医联体, 北京急诊医学学会. 喹诺酮类抗菌药物急诊临床应用指导意见 [J]. 中国急救医学,2020,40(11):1047-1056. [9]https://www.drugs.com/disease-interactions/levofloxacin.html#diabetes （上下滑动查看全部内容）