Sodium Phenylbutyrate/Tauroursodeoxycholic Acid

本文内容来源：破冰心锲 以上视频为渐愈互助之家邀请ALS权威专家、北医三院樊东升教授线上直播的内容。 1、AMX0035（苯丁酸钠和牛磺酸二醇组合） 2024年4月4日，Amylyx Pharmaceuticals宣布与美国食品和药物管理局（FDA）和加拿大卫生部达成协议，主动撤市治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）患者的药物Relyvrio（AMX0035）。 2024年3月8日，Amylyx Pharmaceuticals公司宣布，经FDA批准的渐冻症（ALS）药物Relyvrio（AMX0035）在关键的III期PHOENIX研究中未达到主要终点。这对被认为是治疗这种致命的神经性疾病为数不多有效药物之一的Relyvrio是一个重大打击。PHOENIX 是一个全球性的对664名ALS患者进行的 48 周随机安慰剂对照的 III期临床试验。在公布的数据中，Amylyx的药物表现不佳，也未达到患者报告的生活质量结果评估、总生存期以及慢肺活量（SVC）衡量的呼吸功能等次要终点。 2022年9月29日，美国FDA宣布，批准Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）上市，用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。 这也是116年以来FDA批准的第3款ALS治疗药物。 Relyvrio的售价约为15.8万美元，约合114.09万人民币/年。 2022年06月15报道，Amylyx制药公司宣布，加拿大卫生部（Health Canada）已附条件批准Albrioza（又名AMX0035，PB-TURSO）：用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称“渐冻症”）。 2022年5月9日报道，Amylyx公布了AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）2期CENTAUR试验校正安慰剂交叉后的长期生存分析结果。事后分析表明，经校正安慰剂交叉，AMX0035与安慰剂相比，表现出更大的生存获益，患者中位生存期延长10.6至18.8个月；而在最初的预先指定意向治疗（ITT）分析中，AMX0035与安慰剂相比，患者中位生存期仅延长了6.8个月。相关结果发表于同行评议医学期刊《Muscle & Nerve》。 链接： 3期临床失败，Amylyx渐冻症新药确定主动撤市 老药组方Relyvrio渐冻症III期失败，Amylyx自愿暂停产品销售 渐冻症药物信息（十二）：Amylyx Pharmaceuticals公司的AMX0035 2、托夫生注射液 2024年10月8日，国家药监局（NMPA） 官网显示，渤健（Biogen）的托夫生注射液（商品名：凯盛迪™）获批进口，用于治疗SOD1 基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。这是全球首个SOD1-ALS疾病修正治疗药物，在国内通过免临床途径获批上市。根据公示，渤健在2023年7月14日向中国国家药监局药品审评中心（CDE）递交了5.1类新药托夫生注射液的上市申请，并获得受理。 2024年5月，托夫生在欧盟获准用于医疗用途。 2024年3月21日，托夫生首先在我国瑞金海南医院应用于临床；不到 7 个月后，托夫生正式在我国获批。  2023年4月25日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布，批准QALSODY（Tofersen/托夫生）100毫克/15毫升注射治疗患有超氧化物歧化酶1突变（SOD1）的成人肌萎缩侧索硬化症。该适应症是根据QALSODY治疗的患者中观察到的血浆神经丝轻链（NfL）减少的基础上加速批准的。正在进行的Tofersen在症状前患者中的3期ATLAS研究SOD一ALS将作为验证试验。神经丝是神经元受损时释放的蛋白质，是神经退化的标志。QALSODY是第一种针对ALS基因突变的治疗方法。 链接： 渐冻症药物来了！「托夫生注射液」国内获批上市 渐冻症首个SOD1对因治疗药物在乐城完成国内首例应用 其他在研的SOD1药物又有哪些？ 【加速批准】FDA批准了Biogen（渤健）公司的渐冻症新药QALSODY（Tofersen/托佛森）-治疗SOD1基因突变 3、SAR443820 2024年2月16日，在一份监管文件中披露，Denali Therapeutics与赛诺菲合作开发治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS，渐冻症）的RIPK1抑制剂SAR443820/DNL788的2期Himalaya试验（共招募305名参与者）未能达到ALS功能评分量表（AL-SFRS-R）的主要终点。受该消息影响，周五Denali的股价在早盘交易中下跌了近8%。SAR443820/DNL788是一种有效的、选择性的、脑渗透的RIPK1小分子抑制剂，RIPK1是肿瘤坏死因子受体通路中的关键信号蛋白，是炎症和细胞死亡的调节因子。大脑中RIPK1活性的增加导致神经炎症和细胞坏死，并导致神经退行性变。在阿尔茨海默病、ALS等自身免疫性疾病和神经系统疾病的临床前模型中，RIPK1抑制已被证明具有有益的作用。  根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，赛诺菲本次登记的是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心2期临床研究，旨在ALS成人受试者中评估SAR443820的疗效和安全性。该研究计划在国际入组261人，中国境内入组44人。研究的主要目的是评估SAR443820与安慰剂相比在减缓ALS进展方面的作用。  链接： Denali/赛诺菲的ALS药物2期试验未能达到主要终点 4、中国也会参与的诺华公司申报的临床 诺华（Novartis）：VHB937注射用浓溶液 作用机制：TREM2激活抗体 适应症：肌萎缩侧索硬化 2024年12月，诺华申报的1类新药VHB937注射用浓溶液获批临床，拟用于肌萎缩侧索硬化（ALS）的治疗。根据诺华公开资料，VHB937是一种稳定和激活TREM2全人源抗体。TREM2是一种跨膜受体，其功能的降低可能会导致阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。VHB937可选择性激活人M2A巨噬细胞和人iPS小胶质细胞中具有亚纳摩亲和力的TREM2，并通过减少脱落增加TREM2细胞表面表达。诺华正在美国开展一项2期临床，旨在评估VHB937对早期ALS患者（ALS症状出现2年内）的疗效和安全性。 10月9日，诺华的VHB937注射用浓溶液的临床试验（IND）申请获中国CDE受理。 链接： 渐冻症药物信息（一二八）：诺华公司的VHB937注射用浓溶液 5、硝酮嗪 2023年10月15日，广州喜鹊医药有限公司(简称喜鹊医药)1类创新化学药物硝酮嗪(TBN)治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)临床II期试验总结会暨III期试验方案讨论会在北京顺利召开。本次会议特邀硝酮嗪治疗ALS 临床II期研究的11家临床医院的研究者参会。 喜鹊医药创始人王玉强教授向参会专家表示热烈的欢迎，并介绍了硝酮嗪的研发历程。喜鹊医药自主开发的“全球新”1类小分子药物硝酮嗪的骨架分子来源于传统中药川芎的活性成分，喜鹊团队通过对其分子结构进行修饰优化，使其药理活性和安全性大幅提升，并具有独特的作用机理。作为中药现代化的典型代表，硝酮嗪曾连续三次荣获国家“新药创制”重大专项资助，在缺血性脑卒中、糖尿病肾病等难治性疾病领域分别完成了中国临床II期试验，并获得美国I期临床试验批件。 喜鹊医药临床医学负责人张在军博士系统地汇报了硝酮嗪治疗ALS II期临床的试验结果。临床II期试验结果显示，硝酮嗪具有良好的安全性和耐受性，在入组的155例患者中，尽管硝酮嗪未达到治疗第180天时ALSFRS-R评分相对基线差值组间差异的主要终点，但在核心次要终点指标中，与安慰剂组比较，硝酮嗪治疗显著延缓ALS患者握力下降(P=0.037)；在年龄小于65岁、进展较慢的患者(筛选期3个月内ALSFRS-R评分下降1-2分)中，硝酮嗪呈剂量依赖性地延缓多项核心指标下降幅度，硝酮嗪1200 mg治疗显著改善握力、延髓功能和呼吸功能评分，比安慰剂对照组改善分别达到50.14% (P=0.011)、64.71% (P=0.040)和85.92% (P=0.021)。 链接： 重磅JAMA论文！喜鹊医药创新药物TBN治疗ALS临床2期试验研究成果登JAMA Network Open | 喜鹊动态 6、藿苓生肌颗粒 2024年12月，上海医药全资子公司上海上药睿尔药品有限公司自主研发的SRD4610用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症获得美国食品药品监督管理局孤儿药资格认定（Orphan-drug Designation）。SRD4610是一种复方中药创新药，目前该项目已在国内完成针对肌萎缩侧索硬化症的Ⅱ期临床试验。该项目由上海医药自主研发，截至目前，没有同靶点的产品获得FDA批准上市以治疗ALS。 藿苓生肌颗粒处方来源于上海中医药大学附属医院的临床经验方，主治精气损伤，气血亏虚，脏腑不足，经脉肌肉失养所致肌肉萎缩，肢体无力，肌肉震颤，肌萎缩侧索硬化症见上述证候者。该研究由北京大学第三医院担任组长单位，由河南省人民医院、中山大学附属第一医院、广东省中医院、浙江大学医学院附属第二医院、四川大学华西医院、西安交通大学第一附属医院、福建医科大学附属协和医院、哈尔滨医科大学附属第一医院等15家研究中心共同开展。本研究为Ⅱ期、多中心、随机、双盲、与利鲁唑平行对照、优效设计研究，以验证藿苓生肌颗粒和利鲁唑对中医诊断为脾气不足、肾阳亏虚证的ALS患者48周的疗效和安全性。这是首次使用标准循证方法评估中药治疗ALS的临床研究方案。临床前研究显示，中等剂量藿苓生肌中药配方（简称：藿苓生肌方）能够显著延长SOD1G93A小鼠的平均生存期和病程。此外，藿苓生肌方能防止腰椎脊髓运动神经元丢失，纠正细胞凋亡相关蛋白的异常表达；缓解腓肠肌萎缩和神经肌肉接头的丧失，抑制神经胶质细胞活化并抑制炎症反应。上述结果表明藿苓生肌方是治疗ALS的潜在新药。 链接： 上海医药SRD4610获得美国FDA孤儿药资格认定 7、MTS004口崩片 2022年8月2日，杭州剂泰医药(METiS Pharmaceuticals)宣布企业自主研发的MTS004口崩片于2022年6月获国家药监局药品审评中心（CDE）批准药物临床试验（IND）。MTS004口崩片于同年3月向CDE提出临床试验申请，是一款2.2类改良型新药，适应症为假性延髓情绪（PBA），属于神经系统疾病。假性延髓情绪（Pseudobulbar Affect，PBA），是一种继发于多种神经系统疾病或损伤的情绪表达障碍。通常表现为频繁、不自主、无法控制的与患者情绪状态不协调或不相称的大笑和/或大哭，俗称“强哭强笑综合征”。III期临床试验是一项在继发于神经系统疾病的假性延髓情绪患者中评估MTS004的疗效和安全性的双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究。该临床试验，在樊东升教授的带领下，于2023年4月8日正式启动，2023年6月27日首例受试者入组（FPI），2024年4月8日第264例受试者完成入组，入组历时仅9.5个月，效率高、质量好。试验受到北京市卫健委高度重视，成功经验已整理成文并发送各区卫健委、北京经济技术开发区社会事业局、各医疗机构学习。 链接： 剂泰医药MTS004口崩片IND获批，用于治疗假性延髓情绪（PBA） 「新锐公司」剂泰医药：人工智能技术平台AiTEM，加速实现药物开发“量子”飞跃 8、依达拉奉舌下片 依达拉奉舌下片是南京百鑫愉医药有限公司和北京天坛医院共同开发、具有独立自主知识产权的2.2类改良型新药，用于抑制肌萎缩侧索硬化所致功能障碍的进展，是全球首个渐冻症舌下给药上市药物。  2021年5月，南京百鑫愉医药提交依达拉奉舌下片的上市申请，2021年7月该上市申请获CDE受理，同时被纳入优先审评，适应症为抑制肌萎缩侧索硬化（ALS）所致功能障碍的进展。2022年9月14日获得新药注册（国药准字H20220019 ）。 2023年2月18日，由南京百鑫愉医药主办的依达拉奉舌下片真实世界研究启动会暨奉易达上市会，在北京成功召开。  目前北京大学第三医院进行依达拉奉舌下片治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的多中心、前瞻性、非干预登记研究 (真实世界研究)。 链接： 渐冻症药物信息（七二）：南京百鑫愉医药的依达拉奉舌下片 ——  end —— （特别声明：以上内容来源于破冰心锲、蔡磊渐愈互助之家、樊东升教授、蔡总-渐愈互助-1群、网络，版权归原作者所有，本文不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐，如有侵权，请联系删除，谢谢）

聚焦新药 早研早聊 学以致用  侃侃而言 DOI:  10.1021/acs.jmedchem.3c02374 2022年，共有23个新的小分子化学实体（NCEs）获得美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、和中国NMPA批准为药物。 2024年3月15日，辉瑞联合默沙东、武田制药在J. Med. Chem.上发文，分析汇总了基于专利、和主要文献的以上新药大规模合成方法。 01 2022年获批小分子新药总览 2022年，共有23个新的小分子化学实体获批为药物，除此之外，本文还包括了于2021、2020年获批的11种药物，在此前的系列年度综述中没有提及，在此一同汇总。 因此，本文共汇总了34种药物的大规模合成方法，以及它们的治疗应用和作用机制。其中，从治疗领域的角度来看： 有5种药物用于抗感染，包括抗病毒、抗细菌、抗真菌； 有4种药物用于心血管和血液领域； 有4种药物用于中枢神经系统疾病； 有3种药物用于免疫疾病； 有2种代谢药物； 有15种肿瘤领域药物（包括诊断和治疗药物）； 有1种呼吸及肺部药物。 具体药物结构如下图： 02 抗感染/抗生素药物 2.1、Azvudine (1) Azvudine(1)是中国真实生物技术公司生产的抗病毒药物。它于2021年在中国获得批准，成为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的首创新药。它具有双重功能，作为抗转录酶抑制剂，靶向病毒感染因子/载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化亚单位3G(Vif/A3G）蛋白-蛋白相互作用。 2022年，该药物在中国被重新批准，用于治疗Covid-19。其作为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，机制与先前批准的莫硝帕韦和瑞德西韦相同。除抗病毒活性外，胸腺内的药物浓度表明其具有免疫靶向活性；这种双重功能在RdRp抑制剂中独一无二。 其百克级合成路线如下： 2.2、Lenacapavir (Sunlenca) Lenacapavir（2）于2022年首次在欧盟获得批准，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于患有多药耐药HIV感染的成年人，否则无法构建抑制性抗病毒方案。该药后来也在加拿大和美国获得了类似适应症的批准。作为首个已知能抑制HIV-1衣壳的获批药物，获得首创药物认定。 HIV-1衣壳是一种包含病毒遗传物质的蛋白壳，被认为与HIV生命周期的多个阶段有关。 该药物可口服、可注射治疗，作为HIV-1低释放、长效治疗，当与抗逆转录病毒药物联合使用时，可能需要每6个月给药一次，目的是提高患者的依从性和药物依从性。 其大批量合成路线涉及多个关键中间体的合成，路线如下： 2.3、Ensitrelvir Fumaric Acid (Xocova) 富马酸Ensitrelvir(3)，也被称为S-217622，是由Shionogi公司开发的非共价口服SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂。该药物已被日本PMDA批准用于治疗由SARS-CoV-2（COVID-19）感染引起的疾病。 该药物对许多最常见的Mpro突变体保持一定的抑制活性，并对多种流行的SARS-CoV-2变种表现出抗病毒活性。Ensitrelvir是第二款被批准用于治疗COVID-19引起的疾病的Mpro抑制剂。 与首个批准的治疗药物Paxlovid不同，Ensitrelvir不需要与CYP3A4抑制剂一起给药来减弱体内代谢此外，Ensitrelvir与其他三种人类感染冠状病毒（MERS-CoV， SARS-CoV和HCoV-NL63）的主要蛋白酶复合物的晶体结构表明该药物具有共价相互作用。 由Shionogi报道的公斤级合成路线如下： 2.4、Contezolid (Youxitai) Contezolid(4)，也被称为MRX-I，是由上海盟科药业开发的口服给药恶唑烷酮抗菌剂。Contezolid克服了结构相似的利奈唑胺的单胺氧化酶（MAO）抑制限制的局限性。 该药物用于治疗多重耐药革兰氏阳性细菌感染引起的复杂皮肤和软组织感染，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、化脓性链球菌、无乳链球菌和耐万古霉素肠球菌。 其合成路线如下： 2.5、Oteseconazole (Vivjoa) Oteseconazole(5)获得美国FDA批准，用于治疗有外阴阴道念珠菌病病史，且没有生育潜力的女性复发性外阴阴道念珠菌病。其他侵袭性和机会性感染以及甲真菌病的进一步研究正在进行中。 该药物的抗真菌活性是由于抑制甾醇14-α去甲基化酶。这种细胞色素P450（CYP）酶51（CYP51）参与麦角甾醇的生物合成，麦角甾醇是一种通过维持真菌细胞膜完整性来满足真菌生长所需的成分。它在引起外阴阴道念珠菌病的多种念珠菌之间具有活性。 在结构上，由于使用了四唑基团作为金属结合基，所以其他四唑与母唑衍生的抗真菌药是独特的。与含有咪唑或三唑甲基结合基团的抗真菌药相比，四唑的金属亲和力较低，可以通过减少与人CYP酶血红素铁的相互作用来提高选择性。 其低于克级的合成路线如下： 03 心血管/血液病药物 3.1、Hetrombopag Olamine (Hengqu) Hetrombopag olamine(6)是由江苏恒瑞制药公司开发的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，2021年在中国获批，用于治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和严重再生贫血的成人患者，这些患者对治疗反应不佳。 该药物与其他TpoR激动剂一样，通过与TpoR起源细胞的跨膜结构域结合，诱导巨核细胞，从而增加血小板的产生。 其公斤级规模合成方法如下： 3.2、Tolvaptan sodium phosphate (Samtasu) Tolvaptansodium diumphosphate(7)，也称为Samtasu和OPC-61815，是一种选择性血管抑制V-2受体的小分子拮抗剂，由大冢制药公司开发。 该药物是通用托伐伐坦（7.13）的前药，改善了水溶性。 该药物于2022年在日本获批，用于口服托伐他坦有困难的患者。该药物抑制肾小管的水重吸收，从而在不消耗电解质的情况下增强水利尿。它有效地治疗心力衰竭患者，并已显示出临床益处，如体重减轻、呼吸困难和其他体征和症状的减少。托伐普坦对早期急性心力衰竭也有效，静脉注射托伐普坦可在早期迅速引起心衰。 其百克级合成方法如下： 3.3、Mavacamten (Camzyos) 马伐卡坦(8)是β-心肌蛋白的小分子调节剂，可减轻肥厚性心肌病（HCM）的过度收缩。肥厚性心肌病是由肌粒蛋白突变引起的单基因心血管疾病，特别是肌球蛋白，可能高达每200人中就有1人被发现。 马伐卡坦通过两种方式影响心肌蛋白：减少肌球蛋白-肌球蛋白过桥形成和抑制心肌肌球蛋白ATP酶。两者都通过调节肌球蛋白功能导致收缩性降低。 该药物是由百时美施贵宝的子公司Myokardia开发的，被美国FDA批准用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA） ii-iii级阻塞性肥厚性心肌病的成人。 其克级合成路线如下图： 3.4、Mitapivat (Pyrukynd) Mitapivat(9)是由Agios Pharmaceutics开发，在美国和欧盟被批准用于治疗溶血性贫血和丙酮酸激酶缺乏症（PKD），这是一种罕见的与慢性溶血性贫血相关的遗传性疾病。 以往PDK的临床治疗仅限于与短期和长期风险相关的支持性治疗，包括红细胞输注和脾切除术。 该药物是一种首创的红细胞丙酮酸激酶激活剂，在未接受常规红细胞输注的患者中已被证明可增加血红蛋白水平。除了被批准用于治疗PKD外，目前还在临床研究中用于治疗镰状细胞病和地中海贫血。 其收敛、高产率合成路线如下图： 04 中枢神经系统疾病药物 4.1、Ganaxolone (Ztalmy) 加那洛酮（10），首创新药，是一种神经活性甾体γ -氨基丁酸（GABA）受体阳性调节剂，用于治疗与周期蛋白依赖性激酶样物质5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫患者，年龄≥2岁。 CDKL5缺乏性疾病是一种罕见的神经发育疾病，由CDKL5基因的致病性变异引起，发病率从4万分之一到6万分之一不等。虽然很少见，但它是遗传性癫痫最常见的形式之一。 其工业化合成路线如下图： 4.2、Clazosentan Sodium (Pivlaz) 克唑生坦钠（11）是由Idorsia Pharmaceuticals开发的小分子内皮素（ET）受体选择性拮抗剂。该药物抑制ETA受体，可减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血后可能发生的ET-相关脑血管痉挛。 该药物在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关脑梗死和动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的脑缺血症状。 其最初是罗氏发现的，Axovan在2022年获得了该药物的全球权利，Axovan在2003年被Actelion收购。2017年6月，从Acetelion制药公司剥离旗下子公司后，Idorsia在全球范围内保留了对唑生坦的使用权力。 其合成路线目前还没有明确披露工艺规模，但已经披露了发现阶段规模的药物和结构类似物的合成路径，如下图： 4.3、Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol (Relyvrio) Relyvrio是一个组合用药，包含两种主要成分（12A:12B,3:1质量比），如下图。 由Amylyx Pharmaceuticals市场化，获批用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），这是一种进行性神经退行性疾病，攻击和杀死控制随意肌的神经细胞。 这种联合用药治疗ALS的作用机制目前尚不清楚。 其中苯基丁酸钠（12A)是一种单一芳香脂肪酸，获批用于治疗神经循环障碍，且可大批量商业获得。 另一种有效成分（12B），这是一种自然产生的胆酸，有各种同义词，包括牛磺酸和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）。虽然人类只含有少量的这种胆汁酸，但已知熊的胆汁酸含量很高。 化合物12B的公斤级合成路线如下图： 4.4、Daridorexant (Quviviq) Daridorexant(13)，是一种口服双羟色胺（OX） 1型和2型受体拮抗剂（DORA）治疗失眠的药物。 OX1和OX2是在大脑中表达的G蛋白偶联受体（GPCR），它们的内源性配体sorexin A和dorexin B通过与OX1和dox 2相互作用促进清醒。 该药物阻断了促进清醒的神经肽的结合，以减少过度活跃的清醒。研究发现，发作性睡病与产生OX1的神经元有关，阻断OX1和OX2可以改善睡眠测量。 其合成路线见下图： 05 炎症/免疫药物 5.1、Tapinarof (Vtama) Tapinarof(14)，也称为GSK2894512，由葛兰素史克发现，并于2020年由Dermavant Sciences （Riovant Sciences的子公司）授权使用。 该药物是一种首创的局部芳烃受体（AhR）激动剂，批准用于治疗成人斑块性银屑病，通过抑制关键促炎细胞因子如IL-17和IL-22而具有药理作用。其也可以一直T细胞扩增和TH17细胞分化，然而，确切的作用机制尚不清楚。 其合成路线如下图： 5.2、Deucravacitinib (Sotykto). Deucravacitinib（15），第一类酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病。 自2013年以来，在12种获批药物中，靶标类提供的JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2药物干预治疗多种炎症性疾病的影响不能被夸大。由百时美施贵宝公司（BMS）发现的deucravacitinib(15)，也被称为BMS-986165，是第一个含氘的JAK抑制剂，也是第一个被批准的Tyk2选择性抑制剂（相对JAK1、JAK2、JAK3，超5万倍选择性）。 该药物通过与Tyk2的JH2结构域内的同源口袋结合，实现了高度的选择性，这可能导致与其他可用的JAK抑制剂相比，存在安全性差异。 其吨级合成路线如下图： 5.3、Carotegrast methyl (Carogra) Carogra（16）是一种小分子α4-整合素拮抗剂，由EA Pharma开发用于治疗溃疡性结肠炎。 溃疡性结肠炎是炎症性肠病的一个亚类，在美国和世界各地影响着1 - 200万患者。甲基酯功能被水解成具有生物活性的羧酸，其选择性地抑制α-4整合素与细胞粘附分子的结合，从而防止结肠炎的发生。 该药物首次在日本获批，用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度溃疡性结肠炎患者。 其合成路线如下图： 06 代谢药物 6.1、Chiglitazar (Bilessglu) Chiglitazar（17）是一种新型的α,δ和γ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的非噻唑烷二酮泛激动剂，已显示出治疗2型糖尿病的希望。 2型糖尿病影响全球超过3.74亿患者，并且在全球范围内发病率和患病率持续上升。该药物优先调节ANGPTL4和PDK4基因的表达，这两个基因与葡萄糖和脂质代谢有关。 其合成路线如下： 6.2、Dorzagliatin (HuaTangNing) Dorzagliatin（18）由华领医药研发，用于治疗糖尿病肾病（DKD）、1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。 这种小分子口服葡萄糖激酶激活剂（GKA）于2022年9月在中国首次获批，用于T2DM单药治疗和二甲双胍（一种降糖药）联合治疗的成人患者对于2型糖尿病患者，葡萄糖激酶的表达降低，因此，多扎格汀等药物是一种新型的抗糖尿病治疗方案。 其合成路线如下： 07 肿瘤药物 7.1、Adagrasib (Krazati) Adagrasib(19)是Mirati Therapeutics公司开发的KRASG12C的不可逆共价口服抑制剂，被FDA批准用于治疗伴有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌（NSCLC）。 KRAS是所有癌症中最常见的突变癌基因，KRAS是一种G蛋白，在调节多种涉及细胞增殖和死亡的途径中起重要作用。导致KRAS过度激活的突变与许多癌症密切相关。 Adagasib靶向突变KRAS G12蛋白的半胱氨酸残基，并且不影响野生型KRAS，导致癌细胞死亡和肿瘤消退。 其工业化合成路线如下： 7.2、Savolitinib (Orpathys) Savolitinib（20）是间充质上皮转化因子（MET）癌基因的小分子抑制剂，于2021年在中国有条件地批准，用于治疗MET外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。 这种突变导致MET稳定性和表达增加，从而导致多种下游信号通路的延长，这些信号通路调节关键的细胞功能，包括增殖、分化和细胞存活。MET外显子14突变在大约3-4%的非小细胞肺癌患者中出现。 该药物目前正在研究用于治疗其它形式的癌症，包括乳头状和透明细胞癌、胃癌、和结直肠癌。其由和黄医药与AstraZeneca合作开发。 AstraZeneca披露的克级至公斤级合成路线如下： 7.3、Furmonertinib (Ivesa) Furmonertinib（21）是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由Allist制药公司开发，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞癌（NSCLC）。 虽然EGFR TKIs已经推出了多种治疗非小细胞肺癌阳性突变形式的抑制剂，但耐药性的发展是一个挑战。临床最重要的耐药突变是在基因790的苏氨酸向蛋氨酸替代（T790M）。这种突变对第一代和第二代EGFR TKIs耐药，促使Furmonertinib成为第三代治疗TKIs。 2021年该药物在中国获得有条件的批准，用于治疗在EGFR TKI治疗期间或之后发生进展的T790M突变的，局部晚期或转移性NSCLC患者。 其公斤级合成路线如下： 7.4、Lazertinib (Leclaza) Lazertinib（22）是一种口服、中枢神经系统渗透的第三代EGFR-TKI，由Janssen和Yuhan开发。 该药物已被韩国卫生和安全部批准用于治疗既往接受EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR-TKIs是突变激活EGFR的NSCLC患者的一线治疗方法。尽管NSCLC肿瘤对第一代和第二代EGFR-TKIs的反应最初有所消退，但由于耐药，大多数患者在9-13个月后发生疾病进展。 EGFR T790M突变占对第一代、第二代EGFR-TKIs耐药的肿瘤的50-60%。Lazartinib已被证明可以不可逆地抑制这种突变，不影响野生型EGFR，促进EGFR T790M阳性肿瘤消退。 其多克级合成路线如下： 7.5、Olutasidenib (Rezlidhia) Olutasidenib(23)，一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。 该药物最初是由Rigel Pharmaceuticals开发的，随后与Forma Therapeutics （Novo Nordisk子公司）达成许可协议，在美国进一步开发、制造和商业化。 由Rigel Pharmaceuticals披露的合成路线如下： 7.6、Olverembatinib Olverembatinib（24）是由亚盛医药开发的可口服、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗慢性髓性白血病（CML）、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（ALL）和实体瘤。 该药物于2021年11月在中国获得首次批准，并被批准用于具有TKI耐药CML-慢性期和加速期的成人，其中包含T315I“看门人”突变。目前的CML治疗主要以TKIs为中心，然而，TKIs治疗的耐药性，通常是通过BCR-ABL1激酶域点突变，仍然是一个挑战。 Olverembatinib通过作为野生型BCR-ABL1激酶和广泛相关的突变体（包括T315I）的ATP结合位点抑制剂，保持其有效性，否则会对第一代和第二代TKIs产生抗性。 其合成路线如下： 7.7、Valemetostat Tosylate (Ezharmia) Valemetostat Tosylate（25）由Daiichi Sankyo公司开发，于2022年9月在日本获批，用于治疗复发或难治性成人细胞白血病-淋巴瘤（R/RATL）患者，这种癌症现有治疗方案很少且预后不良。 该药物是一种口服的选择性双抑制剂，可抑制表观遗传靶点EZH1（zeste同源1增强子）和EZH2 （zeste同源2增强子），它们与多梳抑制复合体2（PRC2）相连接。EZH1/2通过组蛋白甲基化调节基因表达，从而抑制与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因。 虽然EZH2选择性抑制剂之前已经开发出来，但EZH1可以补偿EZH2的损失，因此需要开发双抑制剂。与EZH2选择性抑制剂他zemetostat相比，Valemetostat能显著降低组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化。 其公斤级合成路线如下： 7.8、Fuzuloparib (AiRuiYi; Formerly Fluzoparib) 福唑帕利（26）是一种口服活性聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，由江苏恒瑞开发，被批准用于治疗铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者患有生殖系乳腺癌基因（BRCA）突变，接受过二线或以上化疗。 PARP酶在细胞的DNA损伤修复（DDR）反应中起着重要作用，PARP结合DNA损伤位点，并催化PAR化，导致同源重组（HR）募集DNA修复机制。缺乏BRCA的癌细胞修复DNA双链断裂（DSB）的能力有限。 Fuzuloparib显示出强大的抗癌活性，可以抑制BRCA缺陷导致的HR缺陷。该药物抑制正常的PARP功能，使DSB在肿瘤细胞中逐渐积累，最终达到合成致死。由于具有显著的生存益处，一些PARP抑制剂已被FDA、EMA和NMPA批准用于甲状腺、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者。 恒瑞披露的大规模合成路线如下： 7.9、Pamiparib (Partruvix) Pamiparib（27）是百济神州开发的口服活性、强效、高选择性PARP1和PARP2抑制剂。该药物于2022年在中国被批准用于治疗BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 BRCA11和BRCA2是通过功能同源重组（HR）修复DNA双链断裂（DSB）的关键肿瘤抑制因子。据称该药物对治疗伴有脑转移的癌症患者表现出良好的脑穿透能力。 百济披露了其工业化规模原料药合成路线如下： 7.10、Lutetium (177Lu)Vipivotide Tetraxetan (Pluvicto) Lutetium (177Lu)vipivotide tetraxetan(28)，也被称为177Lu-PSMA-617，是一种放射性药物，于2022年被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并获得FDA认定为首创药物。 该药物部分由普渡大学、海德堡大学医院和德国癌症研究中心的研究人员发现，最初授权给德国制药公司ABX，其早前于2017年被Endocyte收购，随后于2018年被诺华公司收购。 该药物作为FDA批准用于治疗前列腺癌（PCa）的第一种放射性药物，该化合物由于其大分子量而具有较长的清除时间和有限的进入肿瘤的所有部分。 研究人员在研究了一系列基于脲-DOTA偶联PSMA抑制剂，具有最低的药效要求，可以有效结合PSMA，同时改善药代动力学和组织分布，最终开发出了PSMA-617。该分子在与68Ga结合时显示出诊断性，与177Lu结合时显示出治疗性。 由于其分子量、理化性质、和递送目标，该药物具有高度的效价和选择性，同时可进入广泛分布的组织腔室。 其合成路线如下： 7.11、Disitamab vedotin (Aidixi) 迪西他单维多汀（29）是人表皮生长因子受体2（HER2）特异性抗体-药物偶联物（ADC），连接了缬氨酸-瓜氨酸可切割连接物（mc-Val -Cit-PABC）与细胞毒剂（有效载荷）单甲基auristatin E(MMAE)，抗体与连接物-有效载荷单元（mc-Val -Cit-PABC-MMAE, 29.3）的比例为1:4。 该ADC于2021年首次在中国获批用于治疗HER2过表达（定义为免疫组织化学评分为2+/3+）的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，这些患者之前至少接受过两次全身化疗。 MMAE是一种以auristatin为基础的微管抑制剂，已知可以诱导细胞凋亡和抑制靶向细胞的有丝分裂，使ADC内化，并从连接子释放细胞内。 该ADC是由RemeGen和Seagen合作开发，双方已签订了开发和商业化的联合许可协议。 其合成路线如下： 7.12、Pimitespib (Jeselhy) Pimitespib（30）已在日本被批准用于治疗化疗后进展的胃肠道间质瘤（GIST）。它的靶标是细胞休克蛋白90 (HSP90)，这是一种分子伴侣，涉及稳定几种负责肿瘤生长的蛋白质。与其他HSP90抑制剂相比，Pimitespib选择性靶向HSP90的α和β亚型，并且具有减少脱靶效应，特别是减少视觉干扰。 Taiho Pharmaceuticals披露的其合成路线如下： 7.13、Donafenib (Zepsun) 多纳菲尼（Donafenib，31）是多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）的减氢衍生物，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。 HCC是成年人最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。多纳非尼抑制Srf激酶和VEGFR酪氨酸激酶，从而阻止肿瘤细胞的增殖。该药物中氘代甲基的存在改善了代谢稳定性，半衰期延长，全身清除率降低，全身暴露增加。 该药在中国首次获批永固治疗以前未接受过全身治疗的不可切除的HCC患者。 其克级合成路线如下： 7.14、Futibatinib (Lytgobi) 福替替尼（Futibatinib, 32）用于治疗多种类型的癌症：乳腺癌、胆管癌、胃癌、非小细胞癌、食管癌和尿路上皮癌。口服小分子癌症治疗药物于2022年9月下旬在美国获得FDA加速批准，该药物是一种不可逆抑制剂和选择性共价结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR)1-4。 由于FGFR信号通路失调（可由染色体重排、突变、上调和扩增引起）会破坏组织稳态并最终导致癌变，因此抑制该受体是一种很有前景的癌症治疗方法。 Taiho Pharmaceuticals披露了其合成路线如下： 7.15、Pacritinib (Vonjo) Pacritinib（33）是一种联合Janus激酶2（JAK2）和McDonough肉瘤（FMS）样受体酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被批准用于治疗血小板计数低的患者的黄纤维化。 该药物的独特之处在于，它能抑制Jak2和FLT3信号通路的多个成员，并对野生型和突变型Jak2和FLT3细胞系失活。与其他治疗方案（如骨髓纤维化）不同，该药物与骨髓抑制无关，最常见的不良反应是可控制的胃肠道疾病。发现其可以减少贫血和血小板减少症患者的脾肿大和与骨髓纤维化相关的症状。 其合成路线如下： 08 呼吸/肺部药物 8.1、Gefapixant (Lyfnua) Gefapixant(34)，也被称为MK-7264，优先于AF-219和RO-4926219，是一种用于治疗慢性咳嗽的P2×3拮抗剂，最近被日本批准。慢性咳嗽是患者求医问诊和不明确的最常见原因之一，在过去12个月内咳嗽≥8周。成人慢性咳嗽的患病率为5%，并可能与生活质量的恶化有关。 其工业合成路线如下：