全球新药进展早知道 08-18

2023-08-18

临床研究上市批准孤儿药引进/卖出

药物研发进展

1.覆盖全射血分数心衰患者，阿斯利康达格列净新适应症在华获批

8月17日，阿斯利康达格列净（Forxiga）新适应症获国家药监局批准，用于射血分数保留的心衰（HFpEF）。此次获批意味着达格列净扩展适应症用于降低成人心衰患者心血管（CV）死亡、因心衰住院和心衰紧急就诊的风险。Forxiga此前已被批准用于成人射血分数降低型心衰（HFrEF）。此次批准是基于III期DELIVER试验的积极结果，DELIVER和III期DAPA-HF试验预先指定的汇总分析结果也确证了达格列净是首个在全射血分数范围内能够降低死亡率的心衰治疗药物。DELIVER研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入6263例患者，旨在评估达格列净减少HFpEF患者心血管（CV）死亡或心力衰竭（HF）恶化的疗效。主要复合终点为首次发生HF事件（因HF住院或紧急HF就诊）或CV死亡的时间。结果显示，中位随访2.3年期间，相比于安慰剂组（19.5%，610例），达格列净组（16.4%，512例）显著降低HF事件或CV死亡的发生（HR，0.82；95%置信区间，0.73-0.92；p<0.001）。该结果已于2022年8月27日发表在NEJM杂志和Nature Medicine杂志上。心力衰竭是一种长期的慢性疾病，会随着时间推移而恶化。心衰影响全球约6400万人，且发病率及死亡率极高。慢性心衰是导致65岁以上患者住院的主要原因，带来巨大的临床负担和经济负担。心衰根据左心室射血分数，即心脏每次收缩时从心脏泵出血液的百分比可分为：射血分数降低型心衰（LVEF≤40%）、射血分数轻度降低型心衰（LVEF在41%至49%之间）和射血分数保留型心衰（LVEF≥50%）。所有心衰患者中有约一半为射血分数轻度降低或保留型心衰，可选择的治疗方式很少。

2.益普生创新疗法Sohonos获FDA批准，治疗进行性肌肉骨化症

8月17日，益普生（Ipsen）宣布美国FDA已批准Sohonos（palovarotene）上市，用于在进行性肌肉骨化症（FOP）患者中降低新骨化组织的产生。适用人群为FOP成人患者，8岁以上的女性儿童患者和10岁以上的男性儿童患者。新闻稿指出，Sohonos是FDA批准首个治疗FOP的药物。进行性肌肉骨化症的一个俗称是“石头人症”，意指随着疾病的发展，人会像石头一样无法活动。这一罕见病的主要症状是人体中原本柔软、有弹性的肌肉和结缔组织会在轻微受伤后就出现炎症，并且会变成骨骼，将原本可以自由活动的关节锁死在一个位置上。肘关节、膝关节的锁死会让患者手臂和腿永远固定在一个角度，颚骨关节的融合会影响他们进食和说话的能力，而胸腔肋骨周围组织的骨化会导致他们呼吸困难。对于这种罕见病患者来说，即便受到最精细的保护，骨化仍然会不断发生，最终他们的身体里会长出第二套骨骼。如果没有疾病改善治疗，目前的管理仅限于姑息治疗，最终，FOP患者的中位预期寿命将因呼吸问题和心肺功能衰竭缩短到56岁。Palovarotene是一种口服的选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂。视黄酸受体γ是视黄素信号通路中骨骼发育和异位骨的重要调节因子。Palovarotene旨在介导视黄素信号传导途径中的受体、生长因子和蛋白质之间的相互作用，以减少新的异常骨骼的形成。它曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和优先审评资格。此次获批是基于名为MOVE的3期临床试验结果，18个月的试验数据已经在Journal of Bone and Mineral Research期刊上发表。数据显示，与在标准护理外未接受其它治疗的患者历史数据相比，palovarotene组患者的异位骨化（heterotopic ossification）体积显著下降。

3.阿斯利康新一代BTK抑制剂阿可替尼片剂在华申报上市

8月17日，CDE官网显示，阿斯利康 Acalabrutinib Maleate片（阿可替尼马来酸盐片）上市申请获受理。阿可替尼是阿斯利康自主开发的第二代选择性BTK抑制剂，通过与BTK共价结合抑制其活性。在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的途径激活。2017年10月，阿可替尼胶囊首次在美国获批上市，用于先前至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，商品名为Calquence。2019年11月，阿可替尼胶囊扩大适应症至慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。2022年8月，阿斯利康又在美国推出了阿可替尼片剂，用于已获批的所有适应症，包括MCL、CLL和SLL。2022年3月，阿可替尼胶囊在中国获批用于MCL，商品名为康可期。同年12月，阿可替尼第2项适应症在华申报上市，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。目前，全球已有6款BTK抑制剂上市，除阿可替尼外，另外5款分别为伊布替尼（艾伯维/强生）、泽布替尼（百济神州）、奥布替尼（诺诚健华/渤健）和tirabrutinib（小野制药/吉利德）、pirtobrutinib（礼来，BTK C481S抑制剂）。

4.Amicus药物组合疗法有望获得FDA批准，治疗晚发型庞贝病

近日，Amicus Therapeutics公司宣布，英国监管机构已经批准Pombiliti（cipaglucosidase alfa）和Opfolda（miglustat）联用，治疗晚发型庞贝病成人患者。该公司预计这一组合有望在今年第三季度获得美国FDA的批准。庞贝病是一种由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏所引起的遗传性溶酶体贮积症。GAA水平的降低或缺失导致糖原在肌肉及其他组织的溶酶体中堆积，继而引发了庞贝病相关的病症（如肌无力和呼吸功能不全），甚至造成患者死亡。Pombiliti（cipaglucosidase alfa）是一种独特的人源重组酸性α-葡萄糖苷酶，其化学结构经过优化后可加强细胞对药物的吸收；而miglustat则是一种口服酶稳定剂，旨在增强cipaglucosidase alfa的活性。这两种药物构成的组合疗法在临床前研究中与溶酶体中GAA酶的增加和自噬缺陷的缓解、肌肉中糖原水平降低以及肌肉力量的改善相关。此前，这一组合已经获得欧盟的批准。它也是首款获得FDA突破性疗法认定治疗庞贝病的疗法。这一批准是基于关键性3期临床试验PROPEL的临床数据，3期临床试验结果显示，与标准治疗方式alglucosidase alfa相比，这一组合在治疗晚发型庞贝病患者（包括已经接受过酶替代疗法但治疗需求尚未得到满足的患者）方面获得了具有临床意义的改善效果。

5.首仿！科伦药业芦曲泊帕片仿制药上市申报获国家药监局受理

8月17日，CDE官网显示，科伦药业的芦曲泊帕片上市申请已获国家药监局受理，这是国内首款申报上市的芦曲泊帕片仿制药。芦曲泊帕是一种口服小分子人血小板生成素受体激动剂，可促进内源性血小板生成，适用于计划接受手术（含诊断性操作）的慢性肝病伴血小板减少症的成人患者。2019年6月，盐野义与亿腾医药达成合作，亿腾医药获得芦曲泊帕在中国大陆、香港和澳门地区的独家授权引进许可。2023年6月，芦曲泊帕获国家药监局批准上市。科伦药业的芦曲泊帕片已于今年7月完成了国内生物等效性试验。该研究考察了健康受试者在空腹及餐后条件下，单次口服由科伦药业生产的芦曲泊帕片（受试制剂，规格：3mg）或由盐野义的芦曲泊帕片（参比制剂，规格：3mg）的药动学特征、生物等效性及安全性。血小板减少症是慢性肝病 (CLD) 的常见并发症，可由多种机理引起，包括脾隔离症和血小板生成素减少。有证据表明，伴有血小板减少症的CLD患者每年的医疗费用是不伴有血小板减少症的CLD患者的三倍多。血小板减少症特别是严重血小板减少症可能会加重程序性或创伤性出血，此外，它还可能使常规诊断过程和患者护理显著复杂化，例如肝活检和肝硬化患者的医学指征或选择性手术治疗延迟或取消。中国约有1360万CLD成人患者，其中多数患者会接受选择性侵入性治疗。另一方面，由于患者在更高水平医疗护理中对于输血需求的不断增加，加之无偿献血的比例要低于欧洲、美国和日本，因此国内长期面临血液库存短缺的问题。另外，众所周知，采集的血液有较高的传播感染性疾病风险。在现在中国血液供应的大环境下，与输血小板相比，芦曲泊帕片无疑是一种更优的选择。

6.Seagen HER2靶向疗法Tukysa 3期达终点

8月17日，Seagen公司宣布，人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法Tukysa（tucatinib）与HER2靶向抗体偶联药物Kadcyla联用，在3期临床试验HER2CLIMB-02中达到了无进展生存期的主要终点。试验中的患者患有不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌，并且之前接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗。HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌患者总数的1/5，这些肿瘤过度表达的HER2蛋白会促进癌细胞的生长。高达50%的转移性HER2阳性乳腺癌女性患者最终会发生脑转移。Tukysa是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可抑制HER2及HER3磷酸化，进而抑制下游MAPK和AKT信号通路和细胞生长（增殖），并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。对HER2具有高度特异性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。它已经获得FDA批准，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者；以及与HER2单克隆抗体trastuzumab联用，治疗RAS野生型，HER2阳性无法切除或转移性结直肠癌患者。这项随机双盲，含安慰剂对照的全球性3期临床试验在2019年启动，主要终点为无进展生存期（PFS）。总生存期，缓解持续时间，客观缓解率等指标为次要终点。目前总生存期数据尚未成熟。安全性方面，在组合疗法组更多患者由于不良事件中止接受治疗，不过未发现与组合疗法相关的新安全信号。

7.治疗胃癌，易慕峰新一代CAR-T产品获FDA孤儿药资格

8月16日，易慕峰宣布，其基于该公司合成性天然杀伤受体（SNR）技术平台研发的新一代自体CAR-T产品IMC008已获得美国FDA孤儿药资格，用于治疗胃癌患者。该SNR技术平台专为克服肿瘤异质性，有助于突破实体瘤治疗。公开资料显示，肿瘤抗原异质性一直是制约CAR-T在实体瘤中治疗效果的关键因素之一，而SNR平台通过双重识别及功能加强机制，不仅能靶向特定抗原，还能通过SNR受体拓展CAR-T细胞的抗原识别范围，有效解决了肿瘤抗原异质性所带来的挑战。同时，SNR信号还与CAR信号存在协同作用，进一步增强CAR-T细胞的记忆性T细胞比例，以及提高CAR-T细胞在动物体内的扩增和肿瘤浸润，加强清除抗原异质性肿瘤组织的能力。在动物肿瘤模型中，IMC008已展现出良好的安全性和对异质性肿瘤的清除能力。易慕峰在新闻稿表示，此次该产品获得孤儿药资格标志着该公司在致力于突破实体瘤方面的创新研发上取得了重要里程碑。该认定将为IMC008的研发、审批过程提供优先审评和其他激励政策支持，并将在一定程度上降低易慕峰研发成本和商业化风险，加速该公司向患者提供创新治疗方案的进程。易慕峰创始人、董事长兼首席执行官（CEO）孙敏敏博士表示：“公司将继续推进IMC008的临床研究和进一步开发，旨在为患者提供更安全、更有效的治疗选择。同时，易慕峰将继续加强与全球合作伙伴的合作，共同推动细胞免疫治疗领域的科学进展，为肿瘤患者带来新的希望和改善生活的机会。”

8.新一代TKI瑞普替尼治疗肺癌中位PFS达35.7个月！

8月16日，再鼎医药合作伙伴百时美施贵宝公布了TRIDENT-1注册性研究的最新结果，该研究证明新一代TKI瑞普替尼在ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺（NSCLC）癌患者中继续表现出高应答率和持久应答，中位无进展生存期（PFS）达35.7个月。该研究的更新结果将在2023年世界肺癌大会（WCLC）上以口头报告的形式发表。值得注意的是，2023年6月，中国国家药监局（NMPA）已受理瑞普替尼治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的新药上市申请。瑞普替尼（repotrectinib）是靶向作用于包括NSCLC在内的晚期实体瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。携带ROS1和NTRK基因融合的肿瘤患者在接受目前已获批准的靶向治疗后通常会出现耐药突变，这些突变限制了药物与靶点的结合，最终导致肿瘤进展。再鼎医药于2020年7月通过合作获得了瑞普替尼在大中华区的独家开发及商业化权。TRIDENT-1研究是一项评估瑞普替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的全球1/2期注册性研究。根据该研究结果，美国FDA受理了瑞普替尼治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的新药上市申请，并授予其优先审评资格。在此次更新的分析中，瑞普替尼继续证明对TKI初治患者和既往接受过一种TKI且未接受过化疗的患者在内的ROS1阳性NSCLC患者具有持久疗效，包括颅内活性。在中位随访时间为24个月的TKI初治患者（n=71）中，基于独立盲法中心评估（BICR）确认的客观缓解率（cORR）为79%，中位缓解持续时间（DOR）为34.1个月，中位PFS为35.7个月。在基线时可测量脑转移的患者（n=9）中，基于BICR的颅内ORR为89%，且缓解时间延长。

9.同源康医药CDK7抑制剂1期临床研究完成首例患者入组

8月17日，同源康医药宣布，其在研创新高选择性CDK7抑制剂TY-2699a项目1期临床研究在山东省肿瘤医院完成中国首例受试者入组。本研究包括剂量递增和扩展入组两部分，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头，旨在评估TY-2699a在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量 (RP2D)，并评估初步疗效，初步制定合理的给药方案。CDK7是细胞周期依赖性激酶（CDK）家族的成员之一，同时也是多蛋白基础转录因子TFIIH的一个亚基，是细胞周期进程和基因转录的主要调节因子，现已经成为癌症潜在的热门靶点。在细胞周期过程中，CDK7与细胞周期蛋白H（cyclin H）、激活亚基MAT1结合后形成细胞周期激酶（CAK），并通过激活家族其他激酶（如CDK1/2/4/6）来控制细胞，尤其癌细胞的细胞周期。CDK7还参与组成多蛋白基础转录因子TFIIH，在细胞周期的转录和调节发挥关键作用，并与由异常转录控制（例如MYC-、ESR1-激活）的基因和/或异常细胞周期控制（例如RB1、CCNE1、CDKN2A改变）的基因驱动的多种肿瘤类型有关。研究表明，多种肿瘤细胞的生长增殖对CDK7存在高度依赖，包括三阴性乳腺癌、复发或难治性卵巢癌、胰腺导管腺癌、以及血液肿瘤等。CDK7抑制剂有望成为这类肿瘤的潜在治疗方案。同源康医药董事长吴豫生博士表示：“我们一直在寻求新疗法的开发，以改善恶性肿瘤患者的生存和生活质量。TY-2699a在临床前实验中展现的在抗肿瘤效应和安全性方面的巨大潜力促使我们加速推进TY-2699a投入临床研究，本例患者入组是CDK7抑制剂这类化合物在中国首例入组，这将是一项重大里程碑事件。”

机构