更新于：2024-11-01

c-Myc

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

bHLHe39、c-Myc、Class E basic helix-loop-helix protein 39

+ [8]

简介

Transcription factor that binds DNA in a non-specific manner, yet also specifically recognizes the core sequence 5'-CAC[GA]TG-3' (PubMed:24940000, PubMed:25956029). Activates the transcription of growth-related genes (PubMed:24940000, PubMed:25956029). Binds to the VEGFA promoter, promoting VEGFA production and subsequent sprouting angiogenesis (PubMed:24940000, PubMed:25956029). Regulator of somatic reprogramming, controls self-renewal of embryonic stem cells (By similarity). Functions with TAF6L to activate target gene expression through RNA polymerase II pause release (By similarity). Positively regulates transcription of HNRNPA1, HNRNPA2 and PTBP1 which in turn regulate splicing of pyruvate kinase PKM by binding repressively to sequences flanking PKM exon 9, inhibiting exon 9 inclusion and resulting in exon 10 inclusion and production of the PKM M2 isoform (PubMed:20010808).

关联

项与 c-Myc 相关的药物

Nibrozetone

靶点

CD47 x NLRP3 x c-Myc

作用机制

CD47抑制剂 [+2]

在研机构

赛生医药（中国）有限公司 [+1]

原研机构

EPICENTRE Biotechnologies LLC

在研适应症

小细胞肺癌 [+5]

非在研适应症

晚期胆道癌 [+16]

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Omomyc

靶点

c-Myc

作用机制

MYC抑制剂

在研机构

Peptomyc SL初创企业

原研机构

Peptomyc SL初创企业

在研适应症

骨肉瘤 [+2]

非在研适应症

晚期恶性实体瘤 [+1]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

OTX-2002

靶点

c-Myc

作用机制

MYC抑制剂

在研机构

Omega Therapeutics, Inc.

原研机构

Omega Therapeutics, Inc.

在研适应症

不能切除肝癌 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床1/2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 c-Myc 相关的临床试验

NCT06650514 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Pilot Study to Evaluate the Safety and the Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients with Advanced High-Grade Osteosarcoma

This is an open-label, unicentric, single-arm Phase 2 pilot study to serve as a proof-of-concept of OMO-103 safety and activity in patients with advanced high-grade osteosarcoma.
Patients will be treated at the RP2D (6.5 mg/kg as a weekly IV infusion) of OMO-103 to estimate anti-tumour activity and further characterise the safety, tolerability, PK, and PD of OMO-103 in advanced high-grade osteosarcoma patients. Ten (10) evaluable patients will be enrolled. At least 30% of patients will be <18 years old. The first three patients 12-15 years of age will undergo additional safety monitoring.
Patients will be treated until progression by RECIST v1.1 or intolerable toxicity.

开始日期2024-11-01

申办/合作机构

Vall d'Hebron Institut d'Oncologia

[+6]

NCT05966194 / Recruiting临床2期

A Randomized Placebo-Controlled Trial of Two Schedules of RRx-001 for the Attenuation of Severe Oral Mucositis in Patients Receiving Concomitant Chemoradiation for the Treatment of Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity or Oropharynx

The purpose of this study is to determine if RRx-001, which is added on to the cisplatin and radiation treatment, reduces the incidence of severe oral mucositis in patients with head and neck cancers. All patients in this study will receive 7 weeks of standard of care radiation therapy given with the chemotherapy agent, cisplatin. Patients will receive RRx-001 or placebo before start of standard of care treatment.

开始日期2024-04-02

申办/合作机构

EpicentRx, Inc.

CTIS2023-504376-21-00 / Recruiting

A Phase 1b study to evaluate the safety, pharmacokinetics, and anti-tumour activity of the Myc inhibitor OMO-103 administered intravenously in combination with different drugs in patients with advanced solid tumours

开始日期2023-09-07

申办/合作机构

Peptomyc SL初创企业

100 项与 c-Myc 相关的临床结果

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100 项与 c-Myc 相关的转化医学

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0 项与 c-Myc 相关的专利（医药）

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40,363

项与 c-Myc 相关的文献（医药）

2025-02-01·Bioelectrochemistry

Low-energy electric shock ameliorates cell proliferation, morphallaxis, and regeneration via driving key regenerative proteins in earthworm and 3T3 cells

Article

作者: Selvan Christyraj, Johnson Retnaraj Samuel ; Balamurugan, Nivetha ; Vaidhyalingham, Ashwin Barath ; Nagaiah, Hari Prasath ; Rajagopalan, Kamarajan ; Selvan Christyraj, Jackson Durairaj ; Radhakrishnan, Periyasamy ; Dan, Vipin Mohan

Electric stimulation regulates many cellular processes like cell proliferation, differentiation, apoptosis and cellular migration. Despite its crucial role in regulating stem cells and regeneration, it remains underexplored in both in-vivo and in-vitro settings. In this study, Eudrilus eugeniae are subjected to electric stimulation (1.5 V) prior and after amputation and which augments regeneration up to double-time. Blocking epimorphosis using 2 M thymidine retracts regeneration kinetics to one-third but such inhibition was rescued by applying electric stimulation which propels an overactive morphallaxis pattern of regeneration. Excreting electric stimulation on control worms shows minimal impact, whereas it enhances the key regenerative proteins like VEGF, COX2, YAP, c-Myc, and Wnt3a on amputated worms. Upon blocking epimorphosis, all these key regenerative proteins are down-regulated but through electric stimulation, the cells are reprogrammed to express a triple fold of the mentioned regenerative proteins, that further promotes morphallaxis. In 3T3 cells, electric stimulation accelerates cell proliferation and migrations in 5 secs exposure and it exerts its function by overexpressing VEGF mediated by MEK1. Wnt3a expression was gradually upregulated in increasing exposure (5 and 25 secs) which aids in maintaining the stemness property. The molecular mechanism underlying regeneration capability can assist in designing novel therapeutic applications.

2025-01-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics

Identification of dystrophin Dp71dΔ71-associated proteins in PC12 cells by quantitative proteomics

Article

作者: Ríos-Castro, Emmanuel ; Azotla-Vilchis, Coztli ; Aragón, Jorge ; Ceja, Víctor ; Merino-Jiménez, Candelaria ; Montanez, Cecilia

Dystrophin Dp71 is essential for the development of the nervous system. Its alteration is associated with intellectual disability. Different Dp71 isoforms are generated by alternative splicing; however, their functions have not been fully described. Here, we identified Dp71d_Δ71-associated proteins to understand the complex functions. PC12 cells, stably transfected with pTRE2pur-Myc/Dp71d_Δ71 or pTRE2pur-Myc empty vector (EV), were analyzed by immunoprecipitation followed with quantitative proteomics with data-independent acquisition and ion mobility separation. We used the Top3 method to quantify absolutely every protein detected. A total of 106 proteins were quantified with Progenesis QI software and the database UP000002494. Seven new proteins associated with Dp71d_Δ71 were selected with at least 2-fold quantity between immunoprecipitated proteins of PC12-Myc/Dp71d_Δ71 versus PC12-EV cells. These results revealed new proteins that interact with Dp71d_Δ71, including β-Tubulin, S-adenosylmethionine synthase isoform type-2, adapter molecule crk, helicase with zinc finger 2, WD repeat domain 93, cyclin-L2 and myosin-10, which are related to cell migration and/or cell growth. The results lay the foundation for future research on the relationship between these proteins and Dp71 isoforms.

2025-01-01·Gene

lncRNA PVT1 silencing inhibits gastric cancer cells’ progression via enhancing chemosensitivity to paclitaxel

Article

作者: Baghbani, Elham ; Asadi, Milad ; Bornedeli, Soghra ; Naseri, Bahar ; Farsad-Akhtar, Nader ; Mardi, Amirhossein ; Shanehbandi, Dariush

Gastric cancer (GC) is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide because of its high morbidity and the absence of effective therapies. Even though paclitaxel is a powerful anticancer chemotherapy drug, recent studies have indicated its ineffectiveness against GC cells. Long non-coding RNA (lncRNA) PVT1 has a high expression in GC cells and increases the progression of tumors via inducing drug resistance. In the present study, the effects of the siRNA-mediated lncRNA PVT1 gene silencing along with paclitaxel treatment on the rate of apoptosis, growth, and migration of AGS GC cells were investigated. AGS cells were cultured and then transfected with siRNA PVT1 using electroporation. The MTT test was used to examine the effect of treatments on the viability of cultured cells. Furthermore, the flow cytometry method was used to evaluate the impact of treatments on the cell cycle process and apoptosis induction in GC cells. Finally, the mRNA expression of target genes was assessed using the qRT-PCR method. The results showed that lncRNA PVT1 gene suppression, along with paclitaxel treatment, reduces the viability of cancer cells and significantly increases the apoptosis rate of cancer cells and the number of cells arrested in the G2/M phase compared to the control group. Based on the results of qRT-PCR, combined treatment significantly decreased the expression of MMP3, MMP9, MDR1, MRP1, Bcl-2, k-Ras, and c-Myc genes and increased the expression of the Bax gene compared to the control group. The results of our study showed that lncRNA PVT1 gene targeting, together with paclitaxel treatment, induces apoptosis, inhibits growth, alleviates drug resistance, and reduces the migratory capability of GC cells. Therefore, there is a need for further investigations to evaluate the feasibility and effectiveness of this approach in vivo in animal models.

644

项与 c-Myc 相关的新闻（医药）

2024-10-31

·生物探索

Immunity | 抑制性共受体Lag3通过限制Myc依赖的代谢程序调节Treg细胞功能

引言调节性T（Treg）细胞是免疫系统中的一种特殊T细胞亚群，负责维持免疫耐受性和防止自身免疫性疾病的发生。它们通过抑制过度的免疫反应，避免对自身组织发起攻击。Treg细胞特异性表达Foxp3转录因子，并通过分泌抑制性细胞因子（如IL-10和TGF-β）或直接与其他免疫细胞接触来抑制其活性【1】。Treg细胞在控制慢性炎症、预防自身免疫性疾病以及调节肿瘤微环境中都发挥着重要作用【2】。Treg细胞表达一系列表面受体，其中Lag3是一种类似于CD4的共受体，主要在活化的T细胞和Treg细胞中表达【3】。Lag3被认为是一种抑制性共受体，能够限制常规T细胞的增殖和IL-2的产生。有研究报道，Lag3缺陷的Treg细胞不能缓解自身免疫性脑脊髓炎，但是Lag3可能会限制自身免疫性糖尿病中Treg细胞的增殖和功能【4,5】。虽然Lag3对Treg细胞功能的调节已经被证实，但是Lag3调节Treg细胞的确切机制仍不清楚。近日，来自美国西北大学范伯格医学院的Booki Min课题组在Immunity上发表了研究论文Inhibitory co-receptor Lag3 supports Foxp3+ regulatory T cell function by restraining Myc-dependent metabolic programming。在本研究中，作者特异性突变Treg细胞的Lag3受体，揭示了Lag3通过PI3K-Akt通路抑制Myc的表达，从而支持Treg细胞免疫抑制功能的分子机制。为了探究Lag3在Treg细胞功能调节中具体作用，研究人员在Lag3基因位点引入了loxP位点，将Lag3基因的1-3号外显子进行flox处理，然后与Foxp3CreYFP小鼠进行交配，构建了在Treg细胞中特异性缺陷Lag3的突变（Treg△Lag3E1-3）小鼠。通过诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），研究发现相较于野生型小鼠，Treg△Lag3E1-3小鼠的疾病进展更快且症状更严重，表现为中枢神经系统（CNS）中Treg细胞和CD4 T细胞浸润增加，促炎细胞因子也显著增加。这些结果表明，Lag3缺失的Treg细胞功能异常，未能有效控制EAE的发展。同时，研究人员还进一步的验证了Lag3在免疫抑制和肿瘤生长调控中的作用。总的来说，Lag3在维持Treg细胞的抑制功能和调节免疫反应方面发挥重要作用，其缺失可能导致更严重的炎症反应和免疫失调。接下来，为了揭示Lag3调节Treg细胞功能的具体机制，研究人员先对CNS中分离的Treg细胞进行了RNA-seq分析。研究发现，代谢过程是Lag3缺失的Treg细胞中主要富集的途径。GSEA分析进一步确认，Lag3缺失的Treg细胞中上调的基因高度富集在细胞代谢途径中，包括Myc靶基因、氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸代谢途径。Myc是多种细胞代谢过程的关键调节因子，它直接激活几乎所有编码糖酵解酶的基因。在Lag3缺失的Treg细胞中，Myc表达高于对照组且与糖酵解相关的基因表达显著增加，与此相对应的是糖酵解活性增加。此外，在Lag3缺失的Treg细胞中敲低Myc的表达，糖酵解活性受到明显抑制，Treg细胞的免疫抑制功能得到恢复。研究人员还探究了Lag3抑制Myc表达的分子机制。他们发现Lag3胞质结构域缺失导致Myc及其代谢靶基因的过度表达，进而引发Treg细胞的代谢失调。这些结果表明，Lag3通过控制Myc的表达来调节Treg细胞的代谢和功能，Myc相关的代谢变化直接影响Treg细胞在体内的抑制功能。研究人员还探究了Lag3抑制Myc表达的分子机制。他们发现Lag3胞质结构域缺失导致Myc及其代谢靶基因的过度表达，进而引发Treg细胞的代谢失调。之前的研究表明，PI3K-Akt信号通路在调控Myc表达中起重要作用，并且Lag3缺失在其他T细胞中能增强Akt磷酸化。因此作者推测Lag3可能通过PI3K-Akt信号通路抑制了Treg细胞中Myc的表达。为了证实这个推测，研究人员分析了Lag3缺失的Treg细胞中PI3K信号的激活情况以及使用PI3K-Akt通路的相关抑制剂处理细胞。结果表明，Lag3突变导致的PTEN下调、Rictor上调和Akt的异常磷酸化共同作用，引发Treg细胞的代谢失调和抑制功能减弱。当抑制PI3K和Rictor可以有效降低Myc的表达，恢复Lag3缺失的Treg细胞正常代谢活动，并改善其免疫抑制功能。文章的最后，研究人员详细的分析了Lag3对Myc的调控是如何影响Treg细胞的代谢活动。前面介绍到Lag3的缺失会导致Treg细胞的糖酵解活性增强，一个显著特征是细胞外酸化率增加，而乳酸脱氢酶A（Ldha）是介导这种状况发生的关键基因，并且Ldha也是Myc的靶基因之一。因此，研究人员对Ldha的功能进行了分析。结果表明，Lag3缺失会导致Ldha的表达增加，这与Myc的表达升高相一致，乳酸分泌也随之增加。抑制Ldha的活性能够恢复Lag3缺失导致的Treg细胞功能障碍以及代谢异常，从而揭示了Myc-Ldha轴在Treg细胞功能中的关键作用。模式图（Credit: Immunity）总的来说，这篇文章揭示了Lag3共受体调节Treg细胞免疫抑制功能的具体机制，Lag3通过PI3K-Akt信号通路抑制Myc的表达，当Lag3缺失后Myc表达升高并激活下游代谢基因的表达，改写了Treg细胞的代谢进而影响了Treg细胞的抑制性功能。参考文献 1. Sakaguchi, S., Yamaguchi, T., Nomura, T., and Ono, M. (2008). Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 133, 775–787. 2. Vignali, D.A.A., Collison, L.W., and Workman, C.J. (2008). How regulatory T cells work. Nat. Rev. Immunol. 8, 523–532. 3. Andrews, L.P., Marciscano, A.E., Drake, C.G., and Vignali, D.A.A. (2017). LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target. Immunol. Rev. 276, 80–96. 4. Kim, D., Le, H.T., Nguyen, Q.T., Kim, S., Lee, J., and Min, B. (2019). Cutting Edge: IL-27 Attenuates Autoimmune Neuroinflammation via Regulatory T Cell/Lag3-Dependent but IL-10-Independent Mechanisms In Vivo. J. Immunol. 202, 1680–1685. 5. Zhang, Q., Chikina, M., Szymczak-Workman, A.L., Horne, W., Kolls, J.K., Vignali, K.M., Normolle, D., Bettini, M., Workman, C.J., and Vignali, D.A.A. (2017). LAG3 limits regulatory T cell proliferation and function in autoimmune diabetes. Sci. Immunol. 2, eaah4569. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.immuni.2024.08.008 责编|探索君排版|探索君来源|BioArt End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

AACR会议临床结果临床1期免疫疗法临床终止

2024-10-30

·CPHI制药在线

晶锐医药可入脑的BET抑制剂获批临床，拥挤赛道是否还有突围机会

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，晶锐医药1类新药JRD-018片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。 JRD-018是一款可入脑的BET抑制剂，今年4月已经获美国FDA批准开展1期临床研究。晶锐医药拟开启1期临床试验并将针对晚期实体瘤患者进行招募，继而扩展到血液瘤、脑转移或原发性脑瘤，旨在探索JRD-018在患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。体内药效研究结果表明，JRD-018单独使用在脑胶质瘤模型、小细胞肺癌模型、非小细胞肺癌模型、髓性单核细胞白血病模型以及乳腺癌模型中均表现出良好的抗肿瘤活性。在临床前动物模型研究中，JRD-018已显示出良好的对脑转移或原发性脑瘤、恶性脑肿瘤的抑制效果。表观遗传学靶点之BET 溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra terminal domain，BET）属于溴结构域蛋白家族，BET蛋白家族包含四个异构体BRD2、BRD3、BRD4、BRDT，它们的结构相似，在N端有2个串联的溴结构域（BD1和BD2）以及一个超末端结构域（ET）。BD1和BD2识别并结合乙酰化赖氨酸残基，与染色质重塑和基因转录的调控过程相关；ET结构域与多种转录因子相互作用。BET蛋白家族通过溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而实现在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。 BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关。如原癌基因Myc在超过一半的肿瘤中过表达，BET抑制剂通过竞争性结合阻止BRD4与染色质结合，进而抑制Myc的转录，从而实现抑制肿瘤的目的。 BET抑制剂是一类新型抗癌药，这类药物在治疗血液癌症如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制剂能够通过阻断BET蛋白的功能从而抑制肿瘤生长。研发BET蛋白选择性抑制剂是目前的新方向。目前，一系列BET抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。 BET抑制剂：诺华高调购入，加思科、正大天晴加速推进 BET被认为是抗肿瘤药物研发潜力靶点。目前，全球药企针对该靶点已开发出多款药物，详见下表。在研BET抑制剂大多为小分子化学药，此外还包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。适应症上，BET抑制剂主要被开发用于实体瘤和血液性肿瘤，其中部分还被开发用于治疗炎症性疾病如白癜风等。全球至今还尚无BET抑制剂获批，进度最快的就是MorphoSys的Pelabresib，是首个三期临床试验取得成功的BET抑制剂。MorphoSys围绕该药物布局了骨髓纤维化、恶性外周神经鞘瘤、多发性骨髓瘤等多项适应症。 Pelabrisib是由MorphoSys AG公司研制的first-in-class BET抑制剂，近期Pelabrisib治疗骨髓纤维化III期达到了主要研究终点SVR35（脾脏缩小超过35%），从214例患者的临床数据来看， Pelabrisib与JAK抑制剂芦可替尼联用24周，有65.9%的患者脾脏缩小超过35%，而对照组（芦可替尼与安慰剂）仅有35.2%的患者达到SVR35，实验组的疗效比对照组高30.4%。今年年初，诺华以29亿美元收购MorphoSys AG从而拥有了pelabresib这款BET抑制剂。诺华将基于III期MANIFEST-2研究的积极数据在今年下半年向FDA和EMA提交pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的上市申请。 ZEN-3694是一种领先的差异化BET抑制剂，被开发联合免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂治疗多种肿瘤。ZEN-3694可以降低BRCA1/2和RAD51等蛋白的DNA修复活性，以提高肿瘤细胞对PARP抑制的敏感性，当前用以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌II期临床正在开展中。2019年8月，Zenith Epigenetics 与恒翼生物就该药签订超7800万美元的许可协议，授权恒翼生物获得ZEN-3694在中国（包括中国香港、中国台湾和中国澳门地区）的权益。 JAB-8263是加科思自主研发、具有全球知识产权的小分子BET抑制剂，临床前研究显示其对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用。从公开数据来看，JAB-8263是同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，有望在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，和Pelabrisib相比具有巨大的差异化优势。目前，加科思正在中美两地开展JAB-8263的多中心、开放性I/IIa期临床研究，适应症涉及白血病及实体瘤。 TQB3617是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的BET抑制剂，能够通过抑制BET蛋白功能减少c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的异常表达，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究结果显示，TQB3617对BET家族的BRD2、BRD3、BRD4、BRDT蛋白均具有较强的抑制活性。TQB3617用于晚期恶性肿瘤的I期临床试验显示，2例骨髓纤维化患者在治疗第12周结束时，脾脏体积较基线分别缩小13%和30%，展现出潜在的抗骨髓纤维化疗效。在28例接受疗效评估的淋巴瘤中，总缓解率（ORR）为39.3%（11/28），其中4例CR，7例PR。 Trotabresib（CC-90010）是一种新型、口服、可逆性、小分子BET抑制剂，可穿透高级别胶质瘤患者的脑肿瘤组织，临床前研究显示其可增强替莫唑胺（TMZ）的抗肿瘤作用。已公布的1b/2期开放标签、剂量探索研究结果显示：在长期随访中，新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者接受Trotabresib+TMZ辅助治疗或Trotabresib+TMZ+RT（放疗）同步治疗耐受性良好，未出现新的不良反应。结语整体来看，BET是进展相对较慢的一个表观遗传学药物靶点。BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关，是非常有潜力的药物靶点，全球首个BET抑制剂pelabresib III期临床试验的成功宣告了该靶点的成效性，目前全球围绕BET靶点研发火热，值得一提的是，随着科学技术的发展，BET抑制剂的研发不再局限于小分子化药，已有多家企业、机构研发出BET靶向PROTACs。目前国内药企也积极布局BET靶点，而布局方式除了自主研发，还从外部企业引进，如恒翼生物。期待在药企的不懈努力下，BET靶点可以早日迎来重大突破。参考来源 1.Raajit Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk et al.Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis.?JCO?42,?6502-6502(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502 2.2024 ASCO. Abstract?#6502: Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis. END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床1期临床3期蛋白降解靶向嵌合体临床2期临床结果

2024-10-28

·复星医药

CAR-T细胞治疗获益策略探讨：时机与患者因素

自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法是一种将CAR结构修饰于患者自身T细胞并回输以实现抗肿瘤效应的免疫治疗手段，在治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）方面取得了突破性进展[1]。在中国，阿基仑赛注射液已获批用于R/R LBCL患者的二线及后线治疗[2]。本期探讨了影响CAR-T细胞疗效的时机和患者因素，以促进治疗策略的不断优化，为更多患者提供最佳的治疗机会。 1. CAR-T细胞疗法的早期介入优势：Axi-cel在不同治疗线数中的疗效对比基于Axi-cel的ZUMA系列研究ZUMA-1（≥3线)[3]、ZUMA-7（2线）[4]和ZUMA-12（1线高危）[5]的研究数据对比，LBCL患者越早线接受Axi-cel治疗，临床获益越好（表1），这可能与患者T细胞的质量与数量、肿瘤负荷、病理分型和免疫微环境有关[3-5]。表1 ZUMA-1、ZUMA-7和ZUMA-12研究的疗效数据 2. 早期收集高质量T细胞——CAR-T细胞制备的关键 T细胞的数量和质量是成功制备CAR-T的关键因素。研究表明初始T细胞和干细胞样记忆型T细胞在体外扩增良好，但化疗会减少年轻细胞数量并降低体内外刺激的反应能力（图1）[6]。在血液中表达CD27和CD28的幼稚T细胞表型 (CCR7+ CD45RA+) 与更好的治疗持久性和生存期相关[6]。因此，早期收集足够量的T细胞，可以确保其具有更好的健康状态和增殖能力，从而提高CAR-T细胞的制备成功率。图1 非霍奇金淋巴瘤患者的外周血样本体外扩增的百分比 3. 低肿瘤负荷——提高CAR-T细胞疗法的临床获益基线肿瘤负荷是影响CAR-T细胞疗法的持久性和安全性的重要因素。高肿瘤负荷会导致肿瘤微环境中免疫抑制因子表达上调，并激活炎症免疫细胞，从而引发全身炎症和免疫失调，从而降低CAR-T细胞的代谢活性和抗肿瘤能力，最终导致CAR-T细胞治疗失败[7]。因此，当基线肿瘤负荷较低时接受CAR-T细胞疗法，可获得更大的临床获益，且病理学机制已为此提供了理论支持。 4. 特殊病理分型——早启动CAR-T细胞疗法的必要性根据细胞起源，DLBCL主要分为激活B细胞（ABC）和生发中心B细胞（GCB）两大类，许多研究发现GCB组患者比非GCB组患者的总生存率更高，无进展生存期更长[8]。DLBCL又被细分为7种亚型[9]，其中伴有MYC和BCL2重排伴或不伴BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤（双打击/三打击淋巴瘤）患者，传统化疗方案的预后通常较差[4]。对于双打击/三打击淋巴瘤，当一线化疗2个周期后无效时，应尽早考虑使用CAR-T治疗，以避免失去CAR-T治疗的最佳治疗时机[4]。 5. 免疫抑制/靶向抗原逃逸——导致CAR-T细胞疗法失败的关键因素之一肿瘤微环境通过分泌细胞因子招募免疫抑制细胞，使患者自身免疫防御机制衰竭，抑制CAR-T细胞的激活，从而导致肿瘤免疫逃逸和治疗耐药。此外，免疫微环境异常还与淋巴瘤的发生、发展及耐药性相关[10]。因此，当免疫微环境相对良好时，尽早启用CAR-T细胞疗法，其临床获益更大。结论 CAR-T细胞疗法疗效与患者基线特征密切相关。早线患者通常肿瘤负荷较低且免疫微环境较佳，利于CAR-T细胞扩增；而多线治疗后患者则可能因肿瘤负荷高、肿瘤细胞异质性大、免疫系统衰竭等原因，导致CAR-T细胞疗法的失败率增加。因此，尽早启用CAR-T细胞疗法，能够充分利用患者的免疫系统潜力，提高临床治疗效果，最终让患者获得更大的生存获益。免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.10-25 valid until 2026.10 供稿与审核：临床开发与医学部参考文献： [1]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2024年版）. [2]. 阿基仑赛注射液说明书，修改时间2023年6月. [3]. Locke FL, et al. Lancet Oncol. 2019;20(1):31-42. [4]. Westin JR, et al. N EngI J Med. 2023;389(2):148-157. [5]. Julio C. Chavez, et al. ASH 2023. Abstract 894. [6]. Das, et al. Cancer Discov 2019;9(4):492-499. [7]. Ventin M, et al. JAMA Oncol. 2024;10(1):115-121. [8]. 龚予希,等. 白血病·淋巴瘤. 2021;30(9):565-568. [9]. Wright GW, et al. Cancer Cell. 2020;37(4):551-568.e14. [10]. 孙芮,等. 中华医学杂志. 2021,101(26):2103-2106. 推荐阅读 CAR-T细胞疗法为LBCL特殊患者人群开启治疗新篇章安全护航：CAR-T细胞疗法的不良事件监测与管理策略奕凯达®治疗r/r NHL真实世界研究成果入选第66届ASH年会海报展示李玉华教授：R/R LBCL患者生存获益最大化治疗策略探讨 ZUMA-1队列3：预防性使用托珠单抗是否能优化R/R LBCL患者CAR-T治疗的毒性管理？医学新视角: 以CAR-T细胞疗法为核心的联合治疗策略探索美国淋巴瘤CAR-T联盟：五年随访结果揭示Axi-cel治疗LBCL患者的治愈潜力【2024 EHA】通过早期预防性干预处理，CAR-T细胞疗法有望实现门诊给药【2024 EHA】在CAR-T细胞时代，接受三线治疗的R/R DLBCL患者的预后显著改善【2024 EHA】免疫组化检测的CD19阴性对接受Axi-cel治疗的淋巴瘤患者的结局影响

细胞疗法免疫疗法临床结果临床1期临床2期