A Multicenter, Phase I, Open-label, Uncontrolled Study of ONO-4059 in Combination With Rituximab, Methotrexate, Procarbazine, and Vincristine (R-MPV) Therapy for Untreated Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL)

To confirm the tolerability and safety of combined administration of ONO-4059 and R-MPV therapy in untreated PCNSL patients.

开始日期2024-05-17

申办/合作机构

Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

JPRN-jRCT2071230119

/ Not yet recruiting临床1期IIT

ONO-4059-14: relative bioavailability comparative studyOpen-label, randomized, 4-group 4-period cross-over, single-dose study to evaluate the relative bioavailability of the new high content formulation compared with the approved drug in Japanese healthy adult male subjects

开始日期2024-03-27

申办/合作机构-

NCT06940791

/ Recruiting临床2期IIT

Tirabrutinib Maintenance Versus Placebo in Patients With Primary Central Nervous System Lymphoma in Complete Remission: a Randomized Phase II Study (JCOG2104)

A double-blind, randomized phase II comparative trial will evaluate the superiority of the investigational treatment (tirabrutinib maintenance therapy) over standard care (observation with placebo) in terms of progression-free survival in patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma (PCNSL) who have achieved complete response (CR or CRu) following induction therapy with high-dose methotrexate (HD-MTX)-based chemotherapy and have not undergone consolidative whole-brain irradiation.
Participants will:
Take protocol drug tirabrutinib or a placebo every day until disease progression or experience of unacceptable toxicity.
Visit the clinic once every 4 weeks for checkups and tests, as well as protocol drug prescription.

开始日期2023-10-06

申办/合作机构

Kyorin University

[+2]

100 项与替拉鲁替尼相关的临床结果

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2025-04-21·Journal of Neurosurgery: Case Lessons

Chronic expanding hematoma following Gamma Knife irradiation for primary central nervous system lymphoma: illustrative case

Article

作者: Takeuchi, Yasuhide ; Terada, Yukinori ; Hattori, Etsuko Yamamoto ; Makino, Yasuhide ; Takada, Shigeki ; Tanji, Masahiro ; Mineharu, Yohei ; Arakawa, Yoshiki ; Sano, Noritaka

BACKGROUNDChronic expanding hematoma (CEH) is a rare disease characterized by slow expansion, especially reported after Gamma Knife radiosurgery (GKRS) for cerebral arteriovenous malformations. No cases have been reported following treatment for primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) have been reported to be responsible for CEH induction.OBSERVATIONSA 56-year-old woman underwent partial tumor removal for PCNSL in the left temporo-occipital lobe at another hospital. One and a half months later, a new lesion was observed, and she underwent GKRS, including the residual lesion. She was treated with multiple chemotherapy regimens including R-MPV (rituximab, methotrexate, procarbazine, vincristine) but relapsed repeatedly and was administered tirabrutinib. Four years after GKRS, the gadolinium-enhanced lesion slowly grew. Tumor recurrence or radiation necrosis was suspected, and surgical removal was performed. The tissue was composed of nonmalignant brain tissue and fibrinized hematoma, which demonstrated strong expression of VEGFR-1 on immunostaining, and the pathological diagnosis was CEH.LESSONSIn this patient, CEH could have resulted from VEGFR-1 expression due to GKRS. For a patient with slow lesion growth following GKRS for PCNSL, surgical removal should be considered, taking into account the possibility of CEH along with recurrence and radiation necrosis.

https://thejns-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.3171/CASE258

2025-04-11·ACS Pharmacology & Translational Science

Comprehensive Characterization of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Specificity, Potency, and Biological Effects: Insights into Covalent and Noncovalent Mechanistic Signatures

Review

作者: Jahic, Mirza ; Darragh, Antonia C. ; King, Alastair J. ; Hanna, Andrew M. ; Lipner, Justin H. ; Servant, Nicole B.

Uncovering a drug's mechanism of action and possible adverse effects are critical components in drug discovery and development. Moreover, it provides evidence for why some drugs prove more effective than others and how to design better drugs altogether. Here, we demonstrate the utility of a high-throughput in vitro screening platform along with a comprehensive panel to aid in the characterization of 15 Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors that are either approved by the FDA or presently under clinical evaluation. To compare the potency of these drugs, we measured the binding affinity of each to wild-type BTK as well as a clinically relevant resistance mutant of BTK (BTK C481S). In doing so, we discovered a considerable difference in the selectivity and potency of these BTK inhibitors to the wild-type and mutant proteins. Some of this potentially contributes to the adverse effects experienced by patients undergoing therapy using these drugs. Overall, noncovalent BTK inhibitors showed stronger potency for both the wild-type and mutant BTK when compared with that of covalent inhibitors, with the majority demonstrating a higher specificity and less off-target modulation. Additionally, we compared biological outcomes for four of these inhibitors in human cell-based models. As expected, we found different phenotypic profiles for each inhibitor. However, the two noncovalent inhibitors had fewer off-target biological effects when compared with the two covalent inhibitors. This and similar in-depth preclinical characterization of drug candidates can provide critical insights into the efficacy and mechanism of action of a compound that may affect its safety in a clinical setting.

2025-04-01·The Journal of Dermatology

A case of toxic epidermal necrolysis with hand‐foot syndrome‐like rash following tirabrutinib treatment

Letter

作者: Miyake, Toshiya ; Furuta, Kodai ; Kabashima, Kenji ; Sakiyama, Tomoki

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2025-03-22

·同写意

百济神州“铁索横江”

4月17-18日，100+先锋人物、500+专业机构、2000+医药同仁齐聚成都医学城，邀您共赴这场中国ADC/核药领域规模最大/影响力最高的会议！百济神州副总裁、生物学负责人沈宇将在本次大会上作报告《Where to go with ADCs after the TOPi gold rush？》，敬请期待！ BTK靶点远未到终局。前有艾伯维、阿斯利康“守擂”，后有礼来、默沙东、Nurix“攻城”，国产血液瘤王者百济神州的奋战仍在继续。在这场群雄逐鹿的围猎战中，百济采用了“三线绞杀”战术：以PROTAC破耐药之局、自免领域拓疆土、Bcl-2伏击战蓄势待发。这究竟是一场怎样的智勇较量？ 1 新的风暴已经出现 BTK市场的竞争程度，用“烽火连天”来形容再合适不过。目前，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼（Pirtobrutinib，Jaypirca）。自首款BTK抑制剂诞生至今的12年间，市场格局不断发生变化：从伊布替尼垄断市场，到伊布替尼与阿可替尼双雄争霸，再到泽布替尼以黑马之姿抢得一席之地，形成了多强争霸局面。作为后来者的泽布替尼，能在短短5年时间迅速建立市场地位，得益于斩获5项适应症，并在头对头研究中击败伊布替尼，验证了全球BIC实力，从而实现迅速放量，2024年销售额同比大幅增长105%至26.44亿美元。对比来看，伊布替尼市场份额虽然仍居第一，但持续呈下滑态势，2024年已下降至51.1%；同期，阿可替尼以25%位列第二名，但增速较往年有所放缓。而正值当打之年的泽布替尼，市场份额从2020年的0.4%迅速飙升至2024年的21.2%，2025年甚至有望夺得第二的宝座。然而，前有强敌、后有追兵：礼来的匹妥布替尼上市仅两年，市场份额就达到2.7%，展现出了强劲的竞争力。这背后的原因在于，匹妥布替尼有效解决了二代BTK抑制剂的耐药困境。研究表明，大约30%的患者因BTK C481S突变而对一代、二代BTK抑制剂产生耐药。而匹妥布替尼作为全球首个且唯一获批上市的非共价（可逆）三代BTK抑制剂，不依赖于C481残基结合，能有效抑制野生型和C481突变型BTK，克服了二代BTK带来的C481S耐药问题，成为市场新宠。基于这一底气，礼来针对匹妥布替尼开展了多项头对头III期研究，正面较量3款竞品（伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼），野心显露无疑。由此可见，匹妥布替尼已成为泽布替尼的一大劲敌。不仅如此，其他三代BTK抑制剂也在虎视眈眈，包括已迈入III期临床的默沙东MK-1026（nemtabrutinib）、和黄医药HMPL-760（II期）、迪哲医药的全新非共价LYN/BTK双靶点抑制剂DZD8586（I/II期）。此外，在BTK抑制剂进军自免领域这条必经之路上，诺华已经占据了先机，在近期向中国递交了Remibrutinib（瑞米布替尼）用于治疗慢性自发性荨麻疹的上市申请。紧随其后的诺诚健华，也针对奥布替尼开展了多项自免适应症的临床试验，包括系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化（MS）、血小板减少性紫癜（ITP）、视神经脊髓炎（NMOSD），其中针对ITP已处于临床III期，其余适应症已处于临床II期。新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？如何在强敌林立的激战中巩固市场地位，成为百济当下面临的重要问题，毕竟核心大单品泽布替尼贡献了公司近七成收入。面对重重围剿，百济开启了自我进化、以奇兵破局。 2 祭出“后手棋” 祭出BTK PROTAC这招“后手棋”，是百济的一次自我进化。针对BTK抑制剂耐药难题的开发策略，主要包括非共价（可逆）三代BTK抑制剂、BTK PROTAC降解剂、BCL-2抑制剂等。其中，BTK PROTAC通过特异性结合BTK和E3连接酶诱导BTK降解，即使BTK发生点突变，也能降解野生型和突变型BTK从而抑制肿瘤，可谓“奇兵”。在BTK PROTAC领域，百济占据了先发优势，布局的BGB-16673已经进入III期临床，用于治疗既往接受过BTKi和Bcl-2抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，成为首个进入III期阶段的BTK PROTAC，也是全球第3款启动III期临床的PROTAC药物。目前，BGB-16673已在Ⅰ/Ⅱ期临床读出积极临床数据，针对R/R CLL/SLL患者，既往中位治疗次数为4次，49名可评估疗效患者的整体ORR为78%，200mg剂量组ORR为94%。其中，R/R CLL/SLL患者入组基线分析中既往接受过共价BTKi和Bcl2治疗比例为63.3%，而接受过共价BTKi、非共价BTKi和Bcl2治疗比例为20%。安全性上耐受可控。从市场情况看，BGB-16673的直接竞品，除了BTK PROTAC，还包括礼来的匹妥布替尼等非共价（可逆）三代BTK抑制剂。根据Ⅲ期数据显示，匹妥布替尼针对先前接受过共价BTKi治疗的成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，在中位随访时间约19个月时，PFS为14.0个月。对比来看，随访10.2个月BGB-16673治疗组的mPFS仍未达到，但从现有数据和曲线看有望展现出更优异的数据。基于这样的底气，百济计划在2025下半年启动BGB-16673头对头匹妥布替尼治疗R/R CLL的Ⅲ期试验。这也是百济对匹妥布替尼头对头挑战泽布替尼的一次反击。除了CLL适应症，BGB-16673还在多个血液瘤中展现出积极疗效。根据I期CaDAnCe-101研究显示，BGB-16673治疗21例华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR达到90%，8例滤泡性淋巴瘤（FL）患者ORR达到50%，8例边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR达到67%。未来若能成功斩获上述适应症，无疑能完美接力泽布替尼，与之形成多维打击网络。百济打出的“抑制剂+降解剂”组合拳极具威力：既守住现有市场，又开辟了耐药患者新战场。这种“技术迭代+市场卡位”的双重战略，不仅是二代BTKi的耐药解决方案，更是延长BTK靶点商业价值的密钥。然而，在群雄逐鹿的围猎战中，这样的布局显然还不能高枕无忧。 3 血液瘤王者“守正出奇” 百济要面对的挑战还在不断浮现，BTK PROTAC便是其中之一。除百济BGB-16673外，目前全球还有5款BTK PROTAC药物进入临床研究阶段，包括Nurix Therapeutics的NX-2127和NX-5948、海思科HSK29116、和正医药HZ-Q1070、Ubix Therapeutics的UBX-303，市场竞争相对缓和。其中，HZ-Q1070已经达成出海合作，目前处于临床I期阶段。 2025年1月，和正医药/上海药物所共同宣布与强生签订全球许可协议，开发潜在最佳的BTK降解剂HZ-Q1070，用于治疗血液瘤及自身免疫性疾病。另外，NX-5948作为Nurix公司的核心管线，已在Ⅰa/Ⅰb期研究中读出积极临床数据，治疗复发/难治性WM患者的ORR达77.8%，其中两例患者已接受治疗超过1年。针对其他适应症，也展现出积极疗效。根据2024ASH年会公布的Ⅰa/b期数据显示，在CLL/SLL患者中，NX-5948治疗在所有测试剂量中均获得了75.5%的稳健ORR，大多数缓解发生在第一次评估（第8周）时；随着治疗时间的延长，至少接受过两次反应评估（第16周）的患者ORR增加至84.2%。所有人群均观察到反应，包括基线BTK突变，以及对共价和非共价BTKi治疗耐药性的患者。可见，继匹妥布替尼之后，百济又有一个劲敌浮出水面。作为国产血液瘤王者，百济神州自然不会将市场份额拱手相让，除了采用技术迭代策略，还在打通自免这条差异化突围路径。目前，泽布替尼治疗原发性膜性肾病（pMN）的国际多中心III期临床试验已于2023年启动，治疗狼疮肾炎（LN）已进入II期临床。未来若能成功研发，无疑能延长生命周期。除此以外，百济还布局了两款Bcl-2抑制剂：Sonrotoclax（BGB-1141）、BGB-21447。其中，Sonrotoclax正在开展四项注册性临床试验：一线治疗CLL患者（Ⅲ期），以及用于R/R WM、R/R MCL和R/R CLL三项Ⅱ期试验。临床研究表明，Bcl-2抑制剂是治疗BTK抑制剂耐药CLL患者的重要选择之一。例如，亚盛医药的力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）联合阿可替尼，在既往接受过维奈克拉（Venclexta）和BTKi治疗的CLL/SLL患者中，ORR为66.7%。其中，维奈克拉是艾伯维和罗氏联合开发的的全球首个且唯一上市的Bcl-2抑制剂，2024年销售额同比增长12.9%至25.83亿美元。为了抢占市场蛋糕，百济开展了Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验，又一次与艾伯维展开正面交锋，不失为一种“以攻代守”的策略。另一款Bcl-2抑制剂BGB-21447的实力也不容小觑，尽管尚处于临床早期阶段，但临床前研究显示其活性显著优于维奈克拉，且相较Sonrotoclax，显示出额外的效力和选择性，并有更长的半衰期，还有望在维奈克拉等其他BCL2i未能攻克的NHL适应症中获得差异化突破。百济神州的纵深布局，无疑增添了不少巩固血液瘤王者地位的重要砝码。 — 结语 — 为了巩固血液瘤王者地位，百济神州进行了从“单点爆破”到“生态闭环”的全面布局，覆盖“抑制剂+降解剂+自免+Bcl-2”多重增长引擎，犹如“铁索横江”，压制竞品的生存空间。在血液瘤市场或迎新一轮洗牌的背景下，集多重优势于一身的百济，拥有了更多的话语权。参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.《BTK仍在当打之年》，医药魔方 3.平安证券、国投证券、国海证券研报关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）三启生物 | 国通新药 | 通瑞生物 | 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 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抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体临床3期引进/卖出

2025-03-10

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BTK抑制剂领域生变，诺华、赛诺菲携自免适应症将入局

关注并星标CPHI制药在线 BTK，即布鲁顿酪氨酸激酶，是B细胞表面抗原受体（BCR）通路的关键激酶，在BCR信号通路传到中发挥重要作用。而BCR信号失调和多种疾病相关，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）等恶性B细胞淋巴瘤和系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病。 BTK抑制剂市场规模愈发庞大，国产实力不可小觑自2013年全球首款BTK抑制剂伊布替尼获批以来，全球监管机构已批准6款BTK抑制剂，即第一代的伊布替尼（艾伯维/强生）；第二代的阿卡替尼（阿斯利康）、泽布替尼（百济神州）、替拉鲁替尼（吉利德/小野制药）和奥布替尼（诺诚健华）；第三代的匹妥布替尼（礼来）。这几款BTK抑制剂均被批准用于治疗B细胞淋巴瘤。在国内，除了替拉鲁替尼，另外5款均已获批上市。其中第一代和第二代BTK抑制剂均不可逆共价结合BTK催化结构域的Cys481，导致催化结构域无法发挥效应，SH3结构域Tyr223不能自磷酸化，从而发挥BTK抑制作用，但由于化学结构设计的不同，第二代BTK抑制剂对BTK Cys481的特异性更强，在脱靶不良反应方面总体有较大改进。第三代BTK抑制剂通过形成氢键与BTK非共价结合抑制BTK通路，从而抑制BTK的活性。值得一提的是，已上市的第三代BTK抑制剂匹妥布替尼不依赖于 C481 残基进行结合，可以克服由 C481 突变引起的耐药问题。对第一代、第二代BTK抑制剂耐药的患者，匹妥布替尼仍能通过其非共价结合机制，重新建立对BTK的抑制作用，为这些耐药患者提供有效的治疗选择。市场格局上，伊布替尼的市场占比最大，巅峰时期销售额近百亿美元，但随着新品的获批上市，伊布替尼销售额出现下滑，不过其2023年至2024年销售额仍保持在60亿美元以上。此外，伊布替尼的专利也快到期，目前国内齐鲁制药已取得伊布替尼片剂首仿，先声药业、Natco Pharma和海步医药/亚宝生物均已取得伊布替尼胶囊仿制药生产批件。第二代BTK抑制剂市场份额不断增加，除了替拉鲁替尼具体销售额未知，另外三款第二代BTK抑制剂2024年销售额均保持增长态势，其中国产BTK抑制剂泽布替尼增长最为迅猛，销售额较2023年翻倍，进入20亿美元行列。据悉2024年第四季度泽布替尼销售额反超阿可替尼，而其快速放量与其在头对头3期临床中击败伊布替尼密不可分。阿斯利康的阿卡替尼表现也不错，2024年进入30亿美元行列，未来还有望持续增长。2025年1月，该药在美国获批新适应症，联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗既往未经治疗且不适合自体造血干细胞移植的MCL成人患者，成为首个获准一线治疗MCL的BTK抑制剂。诺诚健华奥布替尼2024年具体销售额未公布，但诺诚健华预计其2024有望年实现收入约10.01亿元，同比增长约49%。目前，奥布替尼还在积极拓展新适应症，其中包括一线治疗CLL/SLL的两项适应症已申请上市，其一线治疗MCL、一线治疗MCD亚型DLBCL、治疗复发或难治性MZL的临床试验均已进入3期阶段。第三代BTK抑制剂匹妥布替尼2024年销售额为3.37亿美元，但其前景不可小觑。礼来为了证明匹妥布替尼是BTK抑制剂中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321研究中选择“以一敌三”，头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。礼来预计2030年匹妥布替尼销售额有望达到30亿美元，占据60%的慢淋市场份额。总体来看，2023年、2024年BTK抑制剂市场规模均保持在百亿美元，未来有望持续增长。据弗若斯特沙利文预计，2025年全球BTK抑制剂的市场规模有望达到200亿美元，2030年达到261亿美元。 BTK抑制剂进展：BGB-16673有望成为首款获批的BTK靶向PROTAC 鉴于BTK抑制剂庞大的市场规模，越来越多的药企试图从中分一杯羹。据不完全统计，目前全球还有多款在研BTK抑制剂，详见下表。整体来看，在研BTK抑制剂的适应症不再局限于B细胞淋巴瘤，开始拓展至多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、慢性自发性荨麻疹等自免疾病，而且药物类型也发生了变化，已出现多款PROTAC（蛋白降解剂）。与传统小分子BTK抑制剂相比，BTK靶向PROTAC能同时作用于BTK的野生型与突变型，无论是共价BTK、非共价BTK的耐药突变，甚至是激酶失活的BTK突变，都能通过降解蛋白质支架结构将其攻克，有望成为破解小分子BTK抑制剂耐药的利器。不过相较小分子BTK抑制剂，BTK靶向PROTAC进展较慢。值得一提的是，我国药企百济神州在BTK靶向PROTAC领域走在最前线，其BGB-16673于2025年2月启动治疗既往接受过BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂治疗的CLL的3期临床试验，成为首个进入3期临床的BTK靶向PROTAC。研发进度上看，多款BTK抑制剂进入后期临床，其中赛诺菲/Principia Biopharma的Rilzabrutinib和诺华的Remibrutinib有望于近两年获批上市。Rilzabrutinib是赛诺菲收购Principia Biopharma获得的一款口服、可逆、共价BTK抑制剂，被开发用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）、慢性自发性荨麻疹、哮喘、IgG4相关性疾病、温抗体型自身免疫性溶血性贫血等多种免疫介导疾病。2024年4月，赛诺菲宣布Rilzabrutinib治疗持续性或慢性ITP成年患者的3期LUNA 3研究达到主要终点。2024年12月，该药在国内申请上市，笔者推测其申报的适应症为免疫性血小板减少症。若顺利，Rilzabrutinib有望成为首款获批治疗ITP的BTK抑制剂。赛诺菲非常看好Rilzabrutinib，认为其有可能成为一个多适应症的重磅炸弹，为公司带来高达22亿至55亿美元的峰值销售额。诺华的Remibrutinib是一款新型口服共价不可逆BTK抑制剂，具有非常高的选择性，可快速结合无活性的BTK构象，从而阻止引起瘙痒、荨麻疹/皮疹和肿胀的组胺释放，没有结合的药物则会从体内清除，减少全身暴露，降低毒副作用。目前，Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）、慢性诱导性荨麻疹（CIU）、多发性硬化症（MS）、重症肌无力（Mg）、化脓性汗腺炎（HS）的临床试验均已进入3期阶段。其中Remibrutinib针对CSU的3期临床试验REMIX-1和REMIX-2已于2023年取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点。2024年更新的长期数据显示：与安慰剂相比，Remibrutinib在第12周所展现的显著的症状改善持续至第24周。按照第52周的评估结果，近半数患者完全没有瘙痒和荨麻疹症状。 2025年2月，Remibrutinib（瑞米布替尼）在国内申请上市，推测申报的适应症为慢性自发性荨麻疹。此外，BTK抑制剂有望早日斩获多发性硬化症（MS）适应症，处于3期临床的Tolebrutinib和Evobrutinib治疗MS的3期临床均已取得积极结果。总结目前，BTK抑制剂在B细胞恶性肿瘤领域取得巨大成功，６款药物已实现百亿美元的市场规模，相信未来随着新生力量的入局，BTK抑制剂的市场规模还将继续扩大。而且，BTK抑制剂的适应症已开始向多种自免疾病拓展，如免疫性血小板减少症、慢性自发性荨麻疹、多发性硬化症等。值得一提的是，我国药企在BTK抑制剂领域的表现也相当亮眼，尤其是百济神州，其泽布替尼2024年进入20亿美元重磅药物行列，而且其BGB-16673在BTK靶向PROTAC 中进展最快，已率先进入3期临床。参考资料： 1.《盘点 | 云顶新耀超5.6亿美元引进！百济神州等均在研发，新一代BTK疗法为何备受青睐？》.药明康德.2021年10月26日 2.《百济神州「BTK双剑」出鞘》.药智网.2024年08月31日 3.《BTK抑制剂耐药怎么办？PROTACs或成破局利器！》.药渡.2024年03月18日【2025CPHI思享会预告】扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期专利到期上市批准引进/卖出免疫疗法

2024-12-19

·贝壳社

强强联合，激战BTK抑制剂国内市场

▲点击图片，了解详情作者：嘤嘤嘤 12月16日，信达生物和礼来制药共同宣布，就礼来非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100毫克和50毫克片剂）在中国大陆的权益达成以下合作协议：信达生物将负责捷帕力的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责捷帕力的研发和上市后医学事务相关工作。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占所有NHL病例的约6%。MCL的命名来自其发病区域——套区，也就是淋巴结中的环形细胞，B细胞（一种淋巴细胞）产生于此并发挥特定的功能。从表现上来看，MCL可以是侵袭性的，也可以是快速增长的。虽然目前MCL没有治愈方法，但有一些治疗方案可能有助于控制MCL。然而，MCL的预后相对较差，有着巨大的临床未满足需求。 1 匹妥布替尼的优势捷帕力®（匹妥布替尼片）是一种高选择性BTK抑制剂。由于其采用的是新型非共价结合机制，因此可以在既往接受过共价BTK抑制剂（已上市的包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、或奥布替尼）治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用，并持续获益。大大满足了这部分患者的临床治疗需求。匹妥布替尼于2023年1月获得美国FDA批准，成为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂。于2024年10月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。在中国2期临床试验JZNJ研究（开放标签、II期、单臂、多中心研究）中，研究者评估了匹妥布替尼单药治疗在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了87名中国B细胞恶性肿瘤患者，其中35名是曾接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者。来自这35名患者的研究结果显示，经独立评审委员会评估确定的总体缓解率（ORR）为62.9%（95% CI：44.9-78.5）。在中国人群中，匹妥布替尼的耐受性良好，未出现新的安全性信号，仅3%的患者因治疗相关不良反应而停药。中国研究结果与全球BRUIN研究结果一致，表明匹妥布替尼在中国人群中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。礼来之所以选择与信达生物合作，考虑的是充分利用信达生物在血液肿瘤领域丰富的商业化经验。 2 BTK抑制剂的成果 BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要组成部分，而BCR信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起着关键作用。BTK的异常活化会导致BCR信号通路过度活跃，这与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，BTK成为B细胞肿瘤治疗的重要靶点。BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。最近十年来，BTK抑制剂一路高歌猛进，几乎称霸血液瘤领域，市场规模也已超百亿美元。越来越多的玩家参与进来，提供新的治疗选择，优化治疗策略。与此同时，市场竞争也变得越来越激烈。第一代不可逆抑制剂有伊布替尼，第二代不可逆抑制剂有泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼、替拉鲁替尼，第三代可逆抑制剂匹妥布替尼。由艾伯维与强生开发的首款BTK抑制剂伊布替尼2013年在美国获批上市，此后持续放量。其2021年全球销售额逼近百亿美元，之后有所下滑，2023年仍有超60亿美元（约合人民币436.76亿元）的销售收入。二代BTK抑制剂也在近年来持续放量。2024年上半年，百济神州的泽布替尼销售额达到11.26亿美元，诺诚建华的奥布替尼2024年上半年销售额为4.2亿元，同比增长30%。根据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元。此外，正在研究中的小野制药的Tirabrutinib是第二代高选择性共价BTK抑制剂，已在日本获批用于复发性和难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗，并正在中国等地进行更多适应症的研发。宜诺凯的奥布替尼于2021年6月被美国FDA指定为复发性和难治性MCL的突破性疗法，目前正在更多的适应症中进行研发。 Telios Pharma的TL-895（以前称为M7583）是另一款高效、高选择性的第二代BTK抑制剂，临床试验显示其在多种B细胞恶性肿瘤中疗效显著。浙江海正药业的DTRMWXHS-12则是另一款选择性共价BTK抑制剂，正在与mTOR抑制剂及免疫调节剂联用进行临床试验。 3 非共价BTK抑制剂的发展从作用机制看，趋势是从不可逆共价升级到可逆非共价。不可逆抑制剂的治疗作用较强，可提高药物利用效率，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，如果患者产生BTK耐药突变，疗效将大打折扣。而可逆抑制剂则副作用较小，已经成为BTK抑制剂开发和应用领域的前沿。除了联合疗法外，共价与非共价双重抑制剂正在开发中，取长补短，旨在最大限度地减少副作用并降低耐药性。LP-168就是这样一种双重抑制剂，能够根据突变是否存在进行共价和非共价结合。一项1期研究（NCT04993690）已经验证了LP-168的安全性和有效性。另一项1期研究（NCT04775745）发现，LP-168在患者中具有良好的耐受性，高达300mg的剂量都没有达到最大耐受剂量。从clinicaltrials网站查询结果来看，目前开放中的BTK抑制剂临床试验有80多个，其中匹妥布替尼有17项。其他第三代BTK抑制剂包括默克的奈米他替尼、Aptose Biosciences的Luxeptinib以及和黄医药的HMPL-760等。奈米他替尼通过氢键可逆抑制野生型和C481S突变型BTK，但选择性较低。Luxeptinib是一种多激酶抑制剂，能非共价抑制多种激酶，包括野生型和突变型BTK、FLT3等。HMPL-760是一种高效、选择性、可逆BTK抑制剂，临床前模型显示其抑制活性高于匹妥布替尼片。结语相较于第一代BTK抑制剂，第二代BTK抑制剂在安全性上有显著提高，而非共价可逆BTK抑制剂的加入，为未来的临床治疗提供了更多的选择。BTK抑制剂单药或联合治疗模式在MCL治疗中逐渐成为趋势，并且有望作为一线诱导和维持治疗，让更多的MCL患者获得更佳的缓解和更长的无进展生存和总体生存。未来，第三代BTK抑制剂也会布局到更多适应症中。参考来源： 1. Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association; Society of Hematology at Chinese Medical Association; Union for China Lymphoma Investigator at Chinese Society of Clinical Oncology. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022;43(7):529-536. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.001 2. 信达生物官网 3. 礼来官网 4. 行业深度报告 BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题, 平安证券 5. Cool, Allison, et al. "BTK inhibitors: past, present, and future." Trends in Pharmacological Sciences (2024). 6. Stanchina, Michele D., et al. "Navigating the changing landscape of BTK-targeted therapies for B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia." Nature Reviews Clinical Oncology (2024): 1-21. 关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。往期推荐 1 百亿大药，难逃“内卷”魔咒 2 破局！国内首款CD19 ADC药物获批上市 _ 3 最饥渴的大厂，全力扫货中国 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。投稿请添加小助手：bioclub666

临床2期上市批准引进/卖出临床申请

100 项与替拉鲁替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11070	替拉鲁替尼	L01XE	DB15227

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
巨球蛋白血症	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-08-21
原发性中枢神经系统淋巴瘤	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-03-25

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
天疱疮	临床3期	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2022-08-15
难治性中枢神经系统淋巴瘤	临床2期	美国	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-12-29
干燥综合征	临床2期	西班牙	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
干燥综合征	临床2期	英国	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
干燥综合征	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
干燥综合征	临床2期	波兰	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2016-12-13
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床2期	英国	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-08-17
慢性荨麻疹	临床1期	-	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
复发性慢性淋巴细胞白血病	临床1期	英国	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-08-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	难治性中枢神经系统淋巴瘤	-	Tirabrutinib	鑰鹽願廠齋膚鬱醖糧壓(製襯鬱廠壓願鹽簾憲製) = 1 patient without antiviral agent prophylaxis 築糧範衊壓鏇窪廠糧觸 (襯遞醖窪積餘選鹽獵艱 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	难治性中枢神经系统淋巴瘤	-	Tirabrutinib	構願蓋蓋鹹齋蓋餘選獵(蓋鹽鏇齋襯夢築鹹淵網) = TRAEs of any grade were observed in 92 (57.1%) patients 獵膚鬱鏇鬱獵糧鑰鹹餘 (夢築憲構醖鹽鏇繭範餘 ) 更多	-	2024-12-08
CTNI-12 (SNO2024)	N/A	难治性中枢神经系统淋巴瘤	-	Tirabrutinib (Recurrent PCNSL patients)	(選鏇淵簾壓鹽餘簾憲淵) = 積範願製遞鹹觸廠窪醖願衊獵選齋襯積觸願鹽 (鬱鑰鬱鑰簾構廠鬱簾糧 ) 更多	积极	2024-11-11
				Tirabrutinib (Refractory PCNSL patients)	(選鏇淵簾壓鹽餘簾憲淵) = 積網願獵鏇簾糧蓋夢網願衊獵選齋襯積觸願鹽 (鬱鑰鬱鑰簾構廠鬱簾糧 ) 更多
ONO-4059-02 (ASH2023)	临床1/2期	难治性中枢神经系统淋巴瘤	44	Tirabrutinib 320 mg	(繭夢蓋範淵齋遞遞鹽齋) = 網蓋遞憲鏇鬱鹽築醖鏇襯獵壓襯夢糧憲憲網鏇 (鏇簾淵積選選構醖鏇鏇 ) 更多	-	2023-12-11
				Tirabrutinib 480 mg	(繭夢蓋範淵齋遞遞鹽齋) = 繭築積積網顧廠製憲淵襯獵壓襯夢糧憲憲網鏇 (鏇簾淵積選選構醖鏇鏇 ) 更多
JPRN-JapicCTI-173646 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	难治性中枢神经系统淋巴瘤 \| 复发性中枢神经系统淋巴瘤	44	tirabrutinib (320 mg QD)	(製醖餘製廠築築餘鬱廠) = 築窪簾廠範齋鑰齋蓋壓繭選構襯壓獵積衊願鑰 (築鏇鑰糧醖淵觸艱獵淵, 36.1 ~ 80.9) 更多	积极	2023-05-31
				tirabrutinib (480 mg QD)	(製醖餘製廠築築餘鬱廠) = 餘糧簾夢夢鑰醖積選淵繭選構襯壓獵積衊願鑰 (築鏇鑰糧醖淵觸艱獵淵, 59.0 ~ 100.0) 更多
DDRE-44 (SNO2021)	临床1/2期	复发性中枢神经系统淋巴瘤 Bruton’s tyrosine kinase (BTK)	-	Tirabrutinib	(壓簾積糧獵鑰壓遞構衊) = 衊獵鹹衊夢繭壓壓遞簾獵壓壓廠齋鏇鹹網鹹鏇 (鬱憲鹽壓醖鏇網廠衊獵 ) 更多	积极	2021-11-12
EHA2021	N/A	-	-	HBW-3-20	醖鹹醖艱鏇顧遞網膚鏇(獵衊鬱壓壓糧構遞範鑰) = 膚鹹願淵顧積艱鏇醖醖築餘鑰顧淵觸網鹹廠繭 (鏇醖淵構壓積齋積製蓋 ) 更多	-	2021-06-09
				tirabrutinib	醖鹹醖艱鏇顧遞網膚鏇(獵衊鬱壓壓糧構遞範鑰) = 觸醖構顧蓋鑰餘範製醖築餘鑰顧淵觸網鹹廠繭 (鏇醖淵構壓積齋積製蓋 ) 更多
NCT02626026 (CTgov)	临床1期	类风湿关节炎	42	Tirabrutinib (Cohort 1, Part A: Tirabrutinib 20 mg QD)	襯襯鏇蓋願夢鑰網夢廠(膚廠憲衊艱襯夢鬱築夢) = 餘壓憲鏇鹽築願壓繭選蓋餘餘蓋襯鹽鹽鹹獵壓 (簾窪簾廠選積淵積網獵, 衊醖糧廠遞網築襯顧膚 ~ 蓋艱鹽鹹齋醖鹽夢膚積) 更多	-	2020-09-09
				Placebo (Cohort 1, Part A: Placebo)	襯襯鏇蓋願夢鑰網夢廠(膚廠憲衊艱襯夢鬱築夢) = 廠醖鹽簾襯積製網簾蓋蓋餘餘蓋襯鹽鹽鹹獵壓 (簾窪簾廠選積淵積網獵, 襯鹽築範鏇鹹夢鹹壓鹹 ~ 壓鬱蓋築膚鹽鑰鏇齋壓) 更多
NCT02968563 (CTgov)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病	35	Idelalisib+Tirabrutinib (Tirabrutinib + Idelalisib)	簾壓夢構廠願鹽壓網積(遞願淵觸網窪窪範鏇憲) = 範夢醖鑰餘顧構膚窪窪餘蓋構鑰齋獵壓糧積積 (築鏇網壓繭選範繭顧齋, 憲遞積襯餘獵製遞壓遞 ~ 鑰製鹹淵膚繭憲鹽顧範) 更多	-	2020-07-01
				Idelalisib+Tirabrutinib+Obinutuzumab (Tirabrutinib + Idelalisib + Obinutuzumab)	簾壓夢構廠願鹽壓網積(遞願淵觸網窪窪範鏇憲) = 蓋積膚餘網願築廠構齋餘蓋構鑰齋獵壓糧積積 (築鏇網壓繭選範繭顧齋, 築糧鑰壓膚襯鏇選顧構 ~ 窪襯鑰淵顧艱鬱襯壓範) 更多
NCT02457598 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	53	Tirabrutinib monotherapy	(夢構選願願觸淵衊製網) = 鹽構鹽鑰壓蓋襯齋糧築廠範糧膚鏇夢鹽糧艱獵 (廠積齋選艱淵糧餘築鬱 ) 更多	-	2020-06-15
				Tirabrutinib + Idelalisib	(夢構選願願觸淵衊製網) = 窪壓鹽鑰醖醖醖夢夢製廠範糧膚鏇夢鹽糧艱獵 (廠積齋選艱淵糧餘築鬱 ) 更多