A Multicenter, Phase I, Open-label, Uncontrolled Study of ONO-4059 in Combination With Rituximab, Methotrexate, Procarbazine, and Vincristine (R-MPV) Therapy for Untreated Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL)

To confirm the tolerability and safety of combined administration of ONO-4059 and R-MPV therapy in untreated PCNSL patients.

开始日期2024-05-17

申办/合作机构

Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

JPRN-jRCT2071230119

/ Not yet recruiting临床1期IIT

ONO-4059-14: relative bioavailability comparative studyOpen-label, randomized, 4-group 4-period cross-over, single-dose study to evaluate the relative bioavailability of the new high content formulation compared with the approved drug in Japanese healthy adult male subjects

开始日期2024-03-27

申办/合作机构-

JPRN-jRCT2031230277

/ Recruiting临床2期IIT

Tirabrutinib maintenance versus placebo in patients with primary central nervous system lymphoma in complete remission: a randomized phase II study (JCOG2104)

开始日期2023-09-01

申办/合作机构-

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2024-10-01·Current medicinal chemistry

The Pharmacokinetic Interaction of Tirabrutinib with Voriconazole, Itraconazole, and Fluconazole in SD Rats by UPLC-MS/MS

Article

作者: Xia, Mengming ; Liu, Ya-Nan ; Dai, Gexin ; Chen, Jie ; Xu, Ren-Ai

Background::

Tirabrutinib is an orally effective, approved, and highly selective second-generation Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor for the treatment of recurrent or refractory primary central nervous system lymphoma (PCNSL).

Objective::

This study aimed to develop an ultra-high performance liquid chromatography- tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) method for the determination of tirabrutinib concentration in rat plasma, where zanubrutinib was used as an internal standard (IS). This method was also applied to study whether tirabrutinib would interact with voriconazole, itraconazole, and fluconazole in rats, providing a reference value for clinical medication guidance.

Methods::

In the current study, the organic solvent protein precipitation method was used to treat plasma samples, which is simple and reproducible. Tirabrutinib (m/z 455.32 → 320.21) and zanubrutinib (m/z 472.13 → 455.04) were separated on a Waters Acquity BEH C18 column (2.1 × 50 mm, 1.7 μm) and detected by multiple reaction monitoring (MRM) in positive ionization mode.

Results::

The method showed good linearity in the range of 5−3000 ng/mL for tirabrutinib with the lower limit of quantification (LLOQ) of 5 ng/mL. The recovery and matrix effects were 85.7-91.0% and 102.0-113.3%, respectively. The accuracy, precision, stability, and carry-over effect were also acceptable. The method could also be used for determining the pharmacokinetic interaction of tirabrutinib in rats. The results showed AUC0→∞ of tirabrutinib to be increased by 139.3% and 83.9% in the presence of voriconazole and fluconazole, respectively, while itraconazole had little effect.

Conclusion::

It is necessary to monitor the concentration of tirabrutinib in patients when it is combined with voriconazole and fluconazole to achieve a better therapeutic effect and reduce the risk of adverse reaction. Further research should be conducted in the future.

2024-08-01·EJHaem

Monitoring of molecular responses to tirabrutinib in a cohort of exceptional responders with relapsed/refractory mantle cell lymphoma

Article

作者: Cowley, Caroline M. ; Duraisingham, Sai S. ; Alqahtani, Abdullah N. M. ; Lehmann, Susann ; Walter, Harriet S. ; Trethewey, Christopher S. ; Ahearne, Matthew J. ; Jayne, Sandrine ; Dyer, Martin J. S.

In contrast,in more aggressive B-cell malignancies,including diffuse large B cell lymphoma(DLBCL) and mantle cell lymphoma (MCL),responses to single agent BTK inhibitors (BTKi) occur only in subsets of patients and are mostly of brief duration.Although only 16 MCL patients were treated with single-agent tirabrutinib with in the POE001 phase1trial (NCT01659255), extended follow-up showed an estimated median PFS of 25.8 mo at 3 yr.We show that serial monitoring of plasma ctDNA and CTC gDNA samples by ddPCR demonstrated early detection of progressive disease in the context of a BTKi treatment.In both relapsing patients,ctDNA was more sensitive than the cellular DNA-based assay in the detection of disease re-emergence ahead of radiol. and clin. relapse.These data might have permitted early initiation of CAR-Ttherapy before the development of rapidly progressive, overwhelming disease; some4 0% of patients with R/RMCL may fail to get to CAR-T therapy due to such rapid progression.

2024-01-16·Cureus

Waldenström Macroglobulinemia-Associated Peripheral Neuropathy in the Brachial Plexus With Bing-Neel Syndrome Diagnosed Through Repeated Cerebrospinal Tests

作者: Kurahashi, Shingo ; Hatasa, Misaki ; Imoto, Naoto ; Komori, Shota ; Nosaki, Yasunobu

In Waldenström macroglobulinemia (WM), confirming the presence of Bing-Neel syndrome (BNS) is important because drugs that penetrate the central nervous system (CNS) must be selected. We report the case of a 75-year-old man for whom tirabrutinib, a second-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitor (BTKi), was useful in treating WM-associated peripheral neuropathy (PN) with BNS. Numbness and muscle weakness in the fingers occurred three years after the initial treatment of WM. WM-associated PN due to demyelinating disease was diagnosed based on the results of a nerve conduction study and magnetic resonance imaging showing bilateral symmetric swelling of the brachial plexus. The cerebrospinal fluid (CSF) cytology results were initially negative; however, the CSF test was repeated because of extremely high protein levels (984 mg/dL) and slightly elevated leukocyte counts (14/µL). The second test revealed abnormal lymphoplasmacytic cells (189/µL), indicating BNS. Rituximab and high-dose methotrexate-containing chemotherapy were administered. Despite the subsequent negative CSF cytology results, his neurological symptoms persisted but subsided soon after the initiation of tirabrutinib. The therapeutic effects of tirabrutinib persisted for 25 months. This case suggested that a careful search for concurrent BNS is important when lesions are close to the CNS or when atypical CSF findings are obtained in patients with WM-associated PN, especially when BTKi options are available.

项与替拉鲁替尼相关的新闻（医药）

2024-12-19

·贝壳社

强强联合，激战BTK抑制剂国内市场

▲点击图片，了解详情作者：嘤嘤嘤 12月16日，信达生物和礼来制药共同宣布，就礼来非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100毫克和50毫克片剂）在中国大陆的权益达成以下合作协议：信达生物将负责捷帕力的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责捷帕力的研发和上市后医学事务相关工作。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占所有NHL病例的约6%。MCL的命名来自其发病区域——套区，也就是淋巴结中的环形细胞，B细胞（一种淋巴细胞）产生于此并发挥特定的功能。从表现上来看，MCL可以是侵袭性的，也可以是快速增长的。虽然目前MCL没有治愈方法，但有一些治疗方案可能有助于控制MCL。然而，MCL的预后相对较差，有着巨大的临床未满足需求。 1 匹妥布替尼的优势捷帕力®（匹妥布替尼片）是一种高选择性BTK抑制剂。由于其采用的是新型非共价结合机制，因此可以在既往接受过共价BTK抑制剂（已上市的包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、或奥布替尼）治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用，并持续获益。大大满足了这部分患者的临床治疗需求。匹妥布替尼于2023年1月获得美国FDA批准，成为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂。于2024年10月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。在中国2期临床试验JZNJ研究（开放标签、II期、单臂、多中心研究）中，研究者评估了匹妥布替尼单药治疗在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了87名中国B细胞恶性肿瘤患者，其中35名是曾接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者。来自这35名患者的研究结果显示，经独立评审委员会评估确定的总体缓解率（ORR）为62.9%（95% CI：44.9-78.5）。在中国人群中，匹妥布替尼的耐受性良好，未出现新的安全性信号，仅3%的患者因治疗相关不良反应而停药。中国研究结果与全球BRUIN研究结果一致，表明匹妥布替尼在中国人群中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。礼来之所以选择与信达生物合作，考虑的是充分利用信达生物在血液肿瘤领域丰富的商业化经验。 2 BTK抑制剂的成果 BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要组成部分，而BCR信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起着关键作用。BTK的异常活化会导致BCR信号通路过度活跃，这与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，BTK成为B细胞肿瘤治疗的重要靶点。BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。最近十年来，BTK抑制剂一路高歌猛进，几乎称霸血液瘤领域，市场规模也已超百亿美元。越来越多的玩家参与进来，提供新的治疗选择，优化治疗策略。与此同时，市场竞争也变得越来越激烈。第一代不可逆抑制剂有伊布替尼，第二代不可逆抑制剂有泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼、替拉鲁替尼，第三代可逆抑制剂匹妥布替尼。由艾伯维与强生开发的首款BTK抑制剂伊布替尼2013年在美国获批上市，此后持续放量。其2021年全球销售额逼近百亿美元，之后有所下滑，2023年仍有超60亿美元（约合人民币436.76亿元）的销售收入。二代BTK抑制剂也在近年来持续放量。2024年上半年，百济神州的泽布替尼销售额达到11.26亿美元，诺诚建华的奥布替尼2024年上半年销售额为4.2亿元，同比增长30%。根据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元。此外，正在研究中的小野制药的Tirabrutinib是第二代高选择性共价BTK抑制剂，已在日本获批用于复发性和难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗，并正在中国等地进行更多适应症的研发。宜诺凯的奥布替尼于2021年6月被美国FDA指定为复发性和难治性MCL的突破性疗法，目前正在更多的适应症中进行研发。 Telios Pharma的TL-895（以前称为M7583）是另一款高效、高选择性的第二代BTK抑制剂，临床试验显示其在多种B细胞恶性肿瘤中疗效显著。浙江海正药业的DTRMWXHS-12则是另一款选择性共价BTK抑制剂，正在与mTOR抑制剂及免疫调节剂联用进行临床试验。 3 非共价BTK抑制剂的发展从作用机制看，趋势是从不可逆共价升级到可逆非共价。不可逆抑制剂的治疗作用较强，可提高药物利用效率，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，如果患者产生BTK耐药突变，疗效将大打折扣。而可逆抑制剂则副作用较小，已经成为BTK抑制剂开发和应用领域的前沿。除了联合疗法外，共价与非共价双重抑制剂正在开发中，取长补短，旨在最大限度地减少副作用并降低耐药性。LP-168就是这样一种双重抑制剂，能够根据突变是否存在进行共价和非共价结合。一项1期研究（NCT04993690）已经验证了LP-168的安全性和有效性。另一项1期研究（NCT04775745）发现，LP-168在患者中具有良好的耐受性，高达300mg的剂量都没有达到最大耐受剂量。从clinicaltrials网站查询结果来看，目前开放中的BTK抑制剂临床试验有80多个，其中匹妥布替尼有17项。其他第三代BTK抑制剂包括默克的奈米他替尼、Aptose Biosciences的Luxeptinib以及和黄医药的HMPL-760等。奈米他替尼通过氢键可逆抑制野生型和C481S突变型BTK，但选择性较低。Luxeptinib是一种多激酶抑制剂，能非共价抑制多种激酶，包括野生型和突变型BTK、FLT3等。HMPL-760是一种高效、选择性、可逆BTK抑制剂，临床前模型显示其抑制活性高于匹妥布替尼片。结语相较于第一代BTK抑制剂，第二代BTK抑制剂在安全性上有显著提高，而非共价可逆BTK抑制剂的加入，为未来的临床治疗提供了更多的选择。BTK抑制剂单药或联合治疗模式在MCL治疗中逐渐成为趋势，并且有望作为一线诱导和维持治疗，让更多的MCL患者获得更佳的缓解和更长的无进展生存和总体生存。未来，第三代BTK抑制剂也会布局到更多适应症中。参考来源： 1. Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association; Society of Hematology at Chinese Medical Association; Union for China Lymphoma Investigator at Chinese Society of Clinical Oncology. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022;43(7):529-536. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.001 2. 信达生物官网 3. 礼来官网 4. 行业深度报告 BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题, 平安证券 5. Cool, Allison, et al. "BTK inhibitors: past, present, and future." Trends in Pharmacological Sciences (2024). 6. Stanchina, Michele D., et al. "Navigating the changing landscape of BTK-targeted therapies for B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia." Nature Reviews Clinical Oncology (2024): 1-21. 关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。往期推荐 1 百亿大药，难逃“内卷”魔咒 2 破局！国内首款CD19 ADC药物获批上市 _ 3 最饥渴的大厂，全力扫货中国 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。投稿请添加小助手：bioclub666

临床2期上市批准引进/卖出临床申请

2024-12-04

·医药魔方Info

2024年11月 | 15款创新药进入III期，7款来自中国药企

根据全球临床试验收录网站和中国临床试验登记平台，11月共15款创新药进入III期阶段，其中7款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏GLP-1R、ER、BTK等成熟靶点，也包括HER3、STEAP1和AP4M1这类还在探索成药性的靶点。本文筛选其中5款重点产品加以介绍。药物：SHR-A2009 靶点：HER3 适应症：非小细胞肺癌 SHR-A2009是恒瑞医药自主研发的一款HER3 ADC药物，由全人源HER3 IgG1单克隆抗体、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的linker和拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2组成，平均药物抗体偶联比（DAR）为4。今年9月，恒瑞医药在ESMO 2024大会上公布了SHR-A2009治疗接受过中位2（1-7）线治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究数据。结果显示，中位随访8.6个月时，接受9.0mg/kg SHR-A2009治疗的52例患者的客观缓解率（ORR）为46.9%（23/49），疾病控制率（DCR）达到93.9%，PFS为9.6个月。目前，全球尚无HER3 ADC药物获批上市，不过已有一款HER3 ADC在美国提交上市申请，即第一三共与默沙东合作开发的HER3-DXd（patritumab deruxtecan）。SHR-A2009是目前唯一一款开发进度仅次于HER3-DXd的HER3 ADC药物。此外，百利天恒开发了一款HER3/EGFR双抗ADC药物伦康依隆妥单抗，该产品目前处于III期阶段。药物：Amezalpat 靶点：PPARα 适应症：肝细胞癌过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）并非新兴靶点，距离第一款PPARα靶向药物（氯贝丁酯）上市已经过去57年。但在此前的研究中，PPARα基本是作为糖尿病或血脂异常领域药物研发的热门靶点，将其作为抗肿瘤药物靶点的研究较少。有研究表明，调节脂质代谢过程的PPAR基因在肿瘤细胞中的表达明显上调[1]，而敲除了PPAR基因的荷瘤小鼠的肿瘤确实被抑制生长[2]。Tempest Therapeutics的研发团队在临床前研究中进行了验证，发现Amezalpat（TPST-1120）作为PPARα拮抗剂可以抑制多种肿瘤的生长，其机制在于通过拮抗PPARα受体，调控脂质代谢过程，进而抑制肿瘤细胞和抑制性免疫细胞的生长[3]。 Amezalpat的作用机制[3] 在此之后，Tempest Therapeutics便启动了I/II期Morpheus-Liver研究进一步验证Amezalpat的成药性可能。截至2023年4月20日，该研究数据显示，相比于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的经确认客观缓解率（cORR）更高（30.0% vs 13.3%），无进展生存期（PFS）更长（7.00 vs 4.27个月，HR=0.7，数据尚未成熟），总生存期（OS）也更长（未达到 vs 15.1个月，HR=0.59，数据尚未成熟）。携带β-连环蛋白突变的患者获益更加明显，cORR达到43%，疾病控制率（DCR）达到100%。截至2024年2月14日，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的OS延长效果更加明确（21.0 vs 15.0个月，HR=0.65）。基于这些积极数据，Tempest Therapeutics在今年11月启动了Amezalpat联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌患者的关键III期研究。药物：Xaluritamig 靶点：CD3/STEAP1 适应症：去势抵抗前列腺癌 Xaluritamig（AMG 509）是安进基于Xencor的XmAb 2+1 T细胞衔接器技术平台开发的一款靶向前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）和CD3的人源化双抗，其抗体结构包含两个相同的人源化抗STEAP1 Fab结构域和一个抗CD3 scFv结构域，其中抗CD3 scFv结构域与一端的STEAP1 Fab结构域偶联，以及一个经过工程改造以去除效应功能且延长血清半衰期的Fc结构域。 Xaluritamig抗体结构简图（来源：Cancer Discovery） Xaluritamig作用机制（来源：安进ESMO 2023年会PPT） 2019年10月，百济神州与安进达成了全球肿瘤战略合作关系，获得安进的成熟肿瘤学产品Xgeva（地舒单抗）、Kyprolis（卡非佐米）和Blincyto（贝林妥欧单抗）在中国的开发和商业化权利。此外，百济神州还将与安进在全球范围内针对实体瘤以及血液瘤共同开发后者的20款在研肿瘤管线药物，其中就包括Xaluritamig（见：重磅！安进27亿美元收购百济神州20.5%股份！双方达成20余款肿瘤药物全球合作）。安进在今年的ESMO 2024年会上公布了Xaluritamig治疗经治去势抵抗前列腺癌的I期研究数据。结果显示，0.75mg（每周1次）、1.5mg（每周1次）、1.5mg（每2周1次）组患者的确认完全缓解率分别为0、0和5.3%（1/19），确认部分缓解率分别为8.0%（2/25）、15%（3/20）和21.1%（4/19）。药物：VCT220 靶点：GLP-1R 适应症：肥胖 VCT220是闻泰医药自主研发的GLP-1R激动剂。与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，VCT220片具有降糖和减重效果平稳、方便服用、不受进食影响等优点。闻泰医药拟开发VCT220用于治疗2型糖尿病、肥胖或超重、非酒精性脂肪肝炎等疾病。目前，VCT220片尚未有临床数据披露。据医药魔方Nextpharma数据库统计，国内已有14款国产小分子GLP-1R激动剂进入临床阶段开发，其中6款处于II期阶段，2款（HRS-7535和VCT220）处于III期阶段。注：表格中登记的VCT220的全球最高研发阶段开始日期为2024-10-08是获批伦理日期。 HRS-7535已有临床数据披露。I期研究结果显示，在单次剂量递增（SAD）部分和多次剂量递增（MAD）部分，HRS-7535的半衰期分别为5.28-9.08h和6.48-8.42h。在MAD部分，受试者接受29天120mg HRS-7535治疗后，体重较基线平均减轻4.38kg（-6.63%），安慰剂组这一数字为0.8kg（-1.18%）。药物：Tirabrutinib 靶点：BTK 适应症：天疱疮 Tirabrutinib（ONO-4059）是Ono Pharmaceutical（小野制药）开发的一款BTK抑制剂，已于2020年凭借两项早期研究的数据在日本获批用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。在BTK抑制剂显露出对自免疾病的治疗潜力后，Ono Pharmaceutical也发现Tirabrutinib对难治性天疱疮有不错的治疗效果。在II期研究中，天疱疮患者接受Tirabrutinib（80mg，每日1次）治疗24周后，完全缓解率为18.8%（3/16），治疗第52周这一数字提高至50%（8/16）[4]。天疱疮仍然是一种未被攻克的罕见自免疾病，其首选治疗药物为糖皮质激素，严重者需接受糖皮质激素联用利妥昔单抗治疗。II期研究显示，接受利妥昔单抗单药治疗的难治性天疱疮患者，完全缓解率为55%（11/20）[5]。III期研究显示，接受利妥昔单抗联合泼尼松治疗的初诊天疱疮患者，完全缓解率为89%（41/46）[6]。到目前为止，在天疱疮上显示出治疗潜力的药物并不多，艾加莫德α PH20 SC（Argenx/再鼎医药）[7]和Rilzabrutinib（赛诺菲）[8]均已在III期研究中败阵。 - 上下滑动查看参考资料 - [1] Genetic alterations in fatty acid transport and metabolism genes are associated with metastatic progression and poor prognosis of human cancers. Sci Rep. 2016. 6:18669. [2] β-catenin-activated hepatocellular carcinomas are addicted to fatty acids. Gut. 2018. 0:1-3. [3] Antagonism of Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha (PPARα) by TPST-1120 Suppresses Tumor Growth and Stimulates Anti-Tumor Immunity. 2018. SITC 2018. [4] A multicenter, open-label, uncontrolled, single-arm phase 2 study of tirabrutinib, an oral Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in pemphigus. Journal of Dermatological Science. 2021. 103(3):135-142. [5] Rituximab therapy for intractable pemphigus: A multicenter, open-label, single-arm, prospective study of 20 Japanese patients. Journal of Dermatology. 2023. 50(2):175-182. [6] First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017. 389(10083):2031-2040. [7] argenx Reports Topline Results from ADDRESS Study of Efgartigimod SC in Pemphigus. globenewswire. [8] Efficacy and Safety of Rilzabrutinib in Pemphigus: PEGASUS Phase 3 Randomized Study. Journal of Investigative Dermatology. 2024. 144(8):1762-1771. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

抗体药物偶联物临床3期临床2期临床1期上市批准

2024-11-21

·求实药社

全球第二！中国原创叫板艾伯维！

目前，全球只有一款Bcl-2抑制剂——维奈克拉获批上市，由艾伯维和罗氏联合开发。艾伯维财报显示，2023年维奈克拉收入达22.8亿美元（约合人民币165亿元），同比增长13.9%。如此诱人的黄金大单品，国产首款也即将迎来突破。近日，亚盛医药发布公告，其自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂APG-2575的新药上市申请(NDA)已获CDE受理，并被推荐纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性(r/r)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。这是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，有望成为全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。 165亿大药，国产首款正加速撞线。 >01< BTK抑制剂的“最强后盾” 目前全球有6款BTK抑制剂获批上市，包括第一代共价抑制剂伊布替尼，第二代共价抑制剂阿可替尼、泽布替尼、tirabrutinib和奥布替尼以及第三代非共价抑制剂pirtobrutinib，它们在血液瘤如慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等取得巨大成功，尤其是伊布替尼，其由于上市时间早销售额遥遥领先，2021年市场销售额曾达到97.8亿美元。然而由于长时间连续给药，BTK抑制剂容易引起BTK蛋白突变从而导致其耐药性和不可接受的毒性。 B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）是一种在血液肿瘤中高表达的关键细胞凋亡调节蛋白，Bcl-2抑制剂可以特异性结合BCL-2，阻断其抑制细胞凋亡的功能，从而触发肿瘤细胞的程序性死亡（凋亡），达到治疗目的。维奈克拉是全球首款且唯一获批的Bcl-2抑制剂，多项临床研究显示维奈克拉与伊布替尼联合用药的优异疗效。在2期探索维奈克拉与伊布替尼一线治疗CLL的疗效的CAPTIVATE试验中，维奈克拉与伊布替尼组达到其完全缓解（CR）率的主要终点，在缺失17p患者的CR率为56%，显著高于预先设定的37%最低率。在所有接受治疗的人群中，CR率为55%，24个月PFS和OS率分别为95%和98%。在针对一线治疗CLL/SLL固定疗程维奈克拉与伊布替尼的随机对照临床GLOW研究中，维奈克拉与伊布替尼组的PFS显著长于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组（风险比，0.216）。 2022年8月4日，欧盟委员会基于上述临床结果批准扩大维奈克拉与伊布替尼联合一线治疗CLL成人患者。维奈克拉与伊布替尼的强强联合，不仅进一步提高维奈克拉的销售额，维奈克拉2022年销售额同比增长10.4%至20.1亿美元，2023年销售额同比增长13.9%至22.88亿美元，而且也缓解了伊布替尼由于专利到期以及其他几代BTK抑制剂的竞争而导致的销售额急剧下降，加强了艾伯维在肿瘤领域的竞争。维奈克拉是由艾伯维研发的首款获FDA批准上市的Bcl-2抑制剂，于2016年4月11日在美国上市，随后2020年12月，维奈克拉在国内获批上市。目前，维奈克拉已获批多个适应症，包括单药或联合Rituxan治疗存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法的CLL患者，联合一种低甲基化剂或低剂量阿糖胞苷（LD-AC）一线治疗新确诊的年龄在75岁及以上的老年急性髓性白血病（AML）患者以及联合奥比妥珠单抗治疗先前没有接受过治疗的CLL成人患者等。除此之外，维奈克拉在临床上开展多项实验，包括以确定cirmtuzumab巩固治疗维奈克拉可测量疾病患者的疗效的2期研究（NCT04501939），维奈克拉联合奥妥珠单抗和伊布替尼治疗复发、难治性或既往未治疗的CLL患者的1b/2期研究（NCT02427451），评估口服维奈克拉片剂治疗19岁以上AML参与者不良事件和疾病活动变化的研究（NCT04826523）以及维奈克拉、奥妥珠单抗联合伊布替尼在复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中的试验（OAsIs，NCT02558816）等。 >02< Bcl-2抑制剂在研进展如何？除了已上市的维奈克拉外，全球有多款在研的Bcl-2抑制剂，包括APG-2575、Sonrotoclax、ICP-248、TQB3909和S65487等（下表1）。表1 部分在研的Bcl-2抑制剂数据来源：公开资料整理 APG-2575是由亚盛医药研发的全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂。与艾伯维策略类似，亚盛也在开发联合疗法，其APG-2575与阿斯利康的第二代BTK共价抑制剂阿可替尼联合治疗临床3期实验于2023年10月13日获得NMPA药物审评中心（CDE）临床试验许可，用于初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者一线治疗。 APG-2575的多项临床研究数据亮相国际会议，如2022ASH和2023 AACR会上公布了APG-2575联合阿可替尼在复发/难治（R/R）CLL/SLL患者中的客观反应率（ORR）达98%、在初治CLL/SLL患者中的ORR达100%，且保持了与单药治疗相当的良好安全性；在今年ASCO年会上，APG-2575联合阿扎胞苷治疗初治或复发/难治（R/R）急性髓系白血病（AML）患者的一项2期临床研究数据显示，在老年（≥75岁）或一般状况不佳（unfit）的初治AML患者中（n=39），ORR为64.1%，复合完全缓解率（CRc=CR+CRi）为51.3%。 Sonrotoclax是百济神州开发的一款强效、高选择性Bcl-2抑制剂，是继泽布替尼之后又一款重磅血液瘤药物。泽布替尼曾在临床上头对头打败了艾伯维的伊布替尼，是百济神州的一款重磅药物，泽布替尼2024年前三季度全球销售额超18亿美元，今年突破20亿美元已无悬念。 Sonrotoclax和泽布替尼联合治疗初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（TN-CLL/SLL）患者的一项临床1/2期试验显示具有良好的耐受性并达到深度反应。共有56例患者进行了反应评估。ORR为100%。在所有剂量中，CR率随着时间的推移而增加，总体CR中位时间为10.1个月。两个队列均未报告进展。去年10月，百济神州启动了一项开放标签、随机对照3期研究（NCT06073821），旨在评估Sonrotoclax联用泽布替尼对比维奈克拉联用奥妥珠单抗治疗CLL的疗效与安全性。今年ASCO会议上，Mazyar等人介绍了一项旨在比较Sonrotoclax联用泽布替尼对比维奈克拉联用奥妥珠单抗在TN CLL患者中的疗效3期试验设计方案。该研究方案如下：大约640名患者将按1：1的比例随机接受3个周期的泽布替尼单一疗法（每日总剂量320 mg，口服），然后接受sonrotoclax+泽布替尼12个周期，或标准维奈克拉+奥妥珠单抗治疗12个周期。主要终点是独立审查委员会（IRC）根据2018年iwCLL指南评估的PFS。 ICP-248是由诺诚健华研发的一款新型口服高选择性Bcl-2抑制剂，旨在单药或联合治疗各种恶性血液肿瘤。去年ASH会议上，ICP-248治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者的初步临床1/2期研究结果展示了良好的安全性和有效性。研究显示：ICP-248具有良好的生物利用度及PK分布，药物暴露与给药剂量呈现清晰的线性关系。未观察到剂量限制性毒性（DLT），无药物相关的不良事件直接导致的剂量中断及剂量减低。研究未观察到肿瘤溶解综合征（TLS），包括实验室TLS。今年1月份，ICP-248获FDA批准开展临床研究。 TQB3909是由正大天晴研发的一款BCL-2抑制剂，在今年ESMO会议上，研究人员以口头报告的形式首次公布了TQB3909的1期临床研究结果。研究结果显示：TQB3909治疗R/R CLL/SLL患者ORR为88.9%，完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）为44.4%；对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。 TQB3909在临床上开展多项相关的研究，近期又获批两项新的临床试验默示许可，拟联合化疗用于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗。 >03< 结语 Bcl-2抑制剂的赛道逐渐火热起来，加入布局的企业越来越多，目前仍无国产Bcl-2抑制剂获批上市。近期，亚盛医药的APG-2575的上市申请获CDE受理，用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者，有望成为全球第二款、国产第一款获批上市的Bcl-2抑制剂。免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。联系我们 SIT 2025 展位火热预定中！扫码立即咨询电话：13816031174 （同微信）赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。点击此处“阅读全文”咨询更多精彩

优先审批财报上市批准申请上市专利到期

100 项与替拉鲁替尼相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11070	替拉鲁替尼	L01XE	DB15227

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
巨球蛋白血症	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-08-21
原发性中枢神经系统淋巴瘤	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2020-03-25

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
天疱疮	临床3期	日本	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2022-08-15
难治性中枢神经系统淋巴瘤	临床2期	美国	Ono Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-12-29
慢性荨麻疹	临床2期	-	Gilead Sciences, Inc.	2021-07-01
干燥综合征	临床2期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
干燥综合征	临床2期	波兰	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
干燥综合征	临床2期	西班牙	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
干燥综合征	临床2期	英国	Gilead Sciences, Inc.	2017-05-01
慢性淋巴细胞白血病	临床2期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2016-12-13
B细胞淋巴瘤	临床1期	美国	Gilead Sciences, Inc.	2015-06-16
B细胞淋巴瘤	临床1期	法国	Gilead Sciences, Inc.	2015-06-16

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	难治性中枢神经系统淋巴瘤	-	Tirabrutinib	廠鬱糧膚顧糧窪鏇遞壓(窪夢積蓋鹹齋窪鏇衊壓) = 1 patient without antiviral agent prophylaxis 簾餘夢艱壓繭鏇築築窪 (醖憲簾鏇蓋鹹艱齋壓廠 ) 更多	-	2024-12-09
ASH2024	N/A	难治性中枢神经系统淋巴瘤	-	Tirabrutinib	廠鬱製廠淵鬱窪鹹繭製(憲簾齋選廠壓夢積構襯) = TRAEs of any grade were observed in 92 (57.1%) patients 壓餘壓鏇鹽遞觸憲糧網 (願壓觸齋鏇鏇蓋襯壓醖 ) 更多	-	2024-12-08
CTNI-12 (SNO2024)	N/A	难治性中枢神经系统淋巴瘤	-	Tirabrutinib (Recurrent PCNSL patients)	餘觸網願齋艱鹹壓鑰遞(廠齋糧鏇選襯夢淵遞觸) = 網繭鬱衊築簾艱鑰憲簾鹽窪淵製構鹹觸齋網範 (憲鏇獵網膚獵網憲餘襯 ) 更多	积极	2024-11-11
				Tirabrutinib (Refractory PCNSL patients)	餘觸網願齋艱鹹壓鑰遞(廠齋糧鏇選襯夢淵遞觸) = 鹽夢鏇膚製鏇衊製積觸鹽窪淵製構鹹觸齋網範 (憲鏇獵網膚獵網憲餘襯 ) 更多
ONO-4059-02 (ASH2023)	临床1/2期	难治性中枢神经系统淋巴瘤	44	Tirabrutinib 320 mg	鹽獵繭鹽壓窪夢糧積餘(壓網鑰鹽餘積壓網廠願) = 鹹淵糧積壓襯膚積積範夢糧顧蓋選壓鹽選艱鏇 (齋構築獵鹽築蓋簾襯鏇 ) 更多	-	2023-12-11
				Tirabrutinib 480 mg	鹽獵繭鹽壓窪夢糧積餘(壓網鑰鹽餘積壓網廠願) = 糧遞膚願鹹遞窪齋觸鹹夢糧顧蓋選壓鹽選艱鏇 (齋構築獵鹽築蓋簾襯鏇 ) 更多
JPRN-JapicCTI-173646 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	难治性中枢神经系统淋巴瘤 \| 复发性中枢神经系统淋巴瘤	44	tirabrutinib (320 mg QD)	鬱鏇鹹窪鹽鬱壓衊醖淵(鏇壓廠膚壓鏇憲糧鹹衊) = 憲艱選鬱範衊糧艱衊築鑰簾鏇製憲網鹹鏇鹹餘 (鬱糧艱觸廠糧構獵糧鏇, 36.1 ~ 80.9) 更多	积极	2023-05-31
				tirabrutinib (480 mg QD)	鬱鏇鹹窪鹽鬱壓衊醖淵(鏇壓廠膚壓鏇憲糧鹹衊) = 壓憲壓網窪鹽膚醖觸窪鑰簾鏇製憲網鹹鏇鹹餘 (鬱糧艱觸廠糧構獵糧鏇, 59.0 ~ 100.0) 更多
DDRE-44 (SNO2021)	临床1/2期	复发性中枢神经系统淋巴瘤 Bruton’s tyrosine kinase (BTK)	-	Tirabrutinib	範顧簾簾夢艱廠餘築艱(窪鹹鏇顧繭網廠鬱鏇遞) = 壓繭廠醖鏇鹹醖衊築艱願糧顧衊鑰網選鬱觸鏇 (醖膚淵蓋憲夢鏇齋餘醖 ) 更多	积极	2021-11-12
NCT02626026 (CTgov)	临床1期	类风湿关节炎	42	Tirabrutinib (Cohort 1, Part A: Tirabrutinib 20 mg QD)	淵鹹蓋顧繭獵製鑰餘範(膚簾壓齋壓壓壓糧網簾) = 淵齋廠遞艱艱鏇製獵鹹製糧遞餘糧醖鏇積獵餘 (鹽顧餘構鬱淵壓繭選鹽, 鹹廠鑰積構築齋夢範製 ~ 衊襯顧鏇範繭選淵鬱齋) 更多	-	2020-09-09
				Placebo (Cohort 1, Part A: Placebo)	淵鹹蓋顧繭獵製鑰餘範(膚簾壓齋壓壓壓糧網簾) = 鏇壓願積壓顧窪鹽艱鹽製糧遞餘糧醖鏇積獵餘 (鹽顧餘構鬱淵壓繭選鹽, 製衊鬱膚淵襯製憲鑰糧 ~ 範鹽網鑰願選選淵鬱獵) 更多
NCT02968563 (CTgov)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病	35	Idelalisib+Tirabrutinib (Tirabrutinib + Idelalisib)	鏇窪夢獵壓廠餘選遞遞(壓壓憲網糧淵憲鹹餘醖) = 廠窪淵壓鑰蓋憲壓齋襯範齋衊膚醖餘願鹹衊襯 (廠簾齋糧廠範選繭鬱積, 廠蓋願夢築繭獵淵鑰繭 ~ 夢齋獵夢鹹衊網鑰繭鏇) 更多	-	2020-07-01
				Idelalisib+Tirabrutinib+Obinutuzumab (Tirabrutinib + Idelalisib + Obinutuzumab)	鏇窪夢獵壓廠餘選遞遞(壓壓憲網糧淵憲鹹餘醖) = 憲鬱鏇膚憲顧繭壓憲鹹範齋衊膚醖餘願鹹衊襯 (廠簾齋糧廠範選繭鬱積, 構遞願觸蓋積願築鑰齋 ~ 觸遞觸夢壓憲衊簾網夢) 更多
NCT02457598 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	慢性淋巴细胞白血病	53	Tirabrutinib monotherapy	憲蓋遞構壓製選憲夢願(遞淵簾淵繭遞顧醖簾築) = 衊鹽築壓簾蓋鑰壓醖鹽積繭觸獵積齋鏇糧窪積 (顧膚廠構願鏇膚網鹹網 ) 更多	-	2020-06-15
				Tirabrutinib + Idelalisib	憲蓋遞構壓製選憲夢願(遞淵簾淵繭遞顧醖簾築) = 壓餘遞鬱顧遞顧壓艱襯積繭觸獵積齋鏇糧窪積 (顧膚廠構願鏇膚網鹹網 ) 更多
NCT02983617 (CTgov)	临床2期	慢性淋巴细胞白血病	36	Tirabrutinib+Entospletinib (Tirabrutinib + Entospletinib)	艱顧齋鹽艱夢鏇艱願築(觸憲窪積網積鬱積夢鑰) = 醖鑰夢壓遞鏇壓鏇範築範餘襯選鹹窪夢蓋醖鬱 (艱繭鏇願構艱鹹鑰簾網, 糧醖糧醖膚顧遞餘憲夢 ~ 築構鑰衊鏇齋鹽鬱網鬱) 更多	-	2020-02-28
				Obinutuzumab+Tirabrutinib+Entospletinib (Tirabrutinib + Entospletinib + Obinutuzumab)	艱顧齋鹽艱夢鏇艱願築(觸憲窪積網積鬱積夢鑰) = 選廠衊壓繭範廠憲構積範餘襯選鹹窪夢蓋醖鬱 (艱繭鏇願構艱鹹鑰簾網, 觸網觸夢繭衊窪齋襯窪 ~ 廠衊願膚憲鏇鹽齋鹽糧) 更多