Tirabrutinib Hydrochloride

▲点击图片，了解详情 作者：嘤嘤嘤 12月16日，信达生物和礼来制药共同宣布，就礼来非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100毫克和50毫克片剂）在中国大陆的权益达成以下合作协议：信达生物将负责捷帕力的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责捷帕力的研发和上市后医学事务相关工作。 套细胞淋巴瘤（MCL）是一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，占所有NHL病例的约6%。MCL的命名来自其发病区域——套区，也就是淋巴结中的环形细胞，B细胞（一种淋巴细胞）产生于此并发挥特定的功能。从表现上来看，MCL可以是侵袭性的，也可以是快速增长的。虽然目前MCL没有治愈方法，但有一些治疗方案可能有助于控制MCL。然而，MCL的预后相对较差，有着巨大的临床未满足需求。 1 匹妥布替尼的优势 捷帕力®（匹妥布替尼片）是一种高选择性BTK抑制剂。由于其采用的是新型非共价结合机制，因此可以在既往接受过共价BTK抑制剂（已上市的包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、或奥布替尼）治疗的MCL患者中重新建立BTK抑制作用，并持续获益。大大满足了这部分患者的临床治疗需求。 匹妥布替尼于2023年1月获得美国FDA批准，成为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂。于2024年10月获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。 在中国2期临床试验JZNJ研究（开放标签、II期、单臂、多中心研究）中，研究者评估了匹妥布替尼单药治疗在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了87名中国B细胞恶性肿瘤患者，其中35名是曾接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者。来自这35名患者的研究结果显示，经独立评审委员会评估确定的总体缓解率（ORR）为62.9%（95% CI：44.9-78.5）。 在中国人群中，匹妥布替尼的耐受性良好，未出现新的安全性信号，仅3%的患者因治疗相关不良反应而停药。中国研究结果与全球BRUIN研究结果一致，表明匹妥布替尼在中国人群中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。礼来之所以选择与信达生物合作，考虑的是充分利用信达生物在血液肿瘤领域丰富的商业化经验。 2 BTK抑制剂的成果 BTK是B细胞受体（BCR）信号通路中的重要组成部分，而BCR信号通路在B细胞的增殖、分化、发育和存活中起着关键作用。BTK的异常活化会导致BCR信号通路过度活跃，这与B细胞恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，BTK成为B细胞肿瘤治疗的重要靶点。BTK抑制剂通过抑制BTK的自我磷酸化抑制其活性，从而阻断B细胞受体下游信号通路，诱导恶性B细胞凋亡。 最近十年来，BTK抑制剂一路高歌猛进，几乎称霸血液瘤领域，市场规模也已超百亿美元。越来越多的玩家参与进来，提供新的治疗选择，优化治疗策略。与此同时，市场竞争也变得越来越激烈。第一代不可逆抑制剂有伊布替尼，第二代不可逆抑制剂有泽布替尼、阿可替尼、奥布替尼、替拉鲁替尼，第三代可逆抑制剂匹妥布替尼。 由艾伯维与强生开发的首款BTK抑制剂伊布替尼2013年在美国获批上市，此后持续放量。其2021年全球销售额逼近百亿美元，之后有所下滑，2023年仍有超60亿美元（约合人民币436.76亿元）的销售收入。 二代BTK抑制剂也在近年来持续放量。2024年上半年，百济神州的泽布替尼销售额达到11.26亿美元，诺诚建华的奥布替尼2024年上半年销售额为4.2亿元，同比增长30%。根据弗若斯特沙利文数据，全球BTK抑制剂市场规模预计2025年达219亿美元，2030年达251亿美元。 此外，正在研究中的小野制药的Tirabrutinib是第二代高选择性共价BTK抑制剂，已在日本获批用于复发性和难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗，并正在中国等地进行更多适应症的研发。宜诺凯的奥布替尼于2021年6月被美国FDA指定为复发性和难治性MCL的突破性疗法，目前正在更多的适应症中进行研发。 Telios Pharma的TL-895（以前称为M7583）是另一款高效、高选择性的第二代BTK抑制剂，临床试验显示其在多种B细胞恶性肿瘤中疗效显著。浙江海正药业的DTRMWXHS-12则是另一款选择性共价BTK抑制剂，正在与mTOR抑制剂及免疫调节剂联用进行临床试验。 3 非共价BTK抑制剂的发展 从作用机制看，趋势是从不可逆共价升级到可逆非共价。不可逆抑制剂的治疗作用较强，可提高药物利用效率，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，如果患者产生BTK耐药突变，疗效将大打折扣。而可逆抑制剂则副作用较小，已经成为BTK抑制剂开发和应用领域的前沿。 除了联合疗法外，共价与非共价双重抑制剂正在开发中，取长补短，旨在最大限度地减少副作用并降低耐药性。LP-168就是这样一种双重抑制剂，能够根据突变是否存在进行共价和非共价结合。一项1期研究（NCT04993690）已经验证了LP-168的安全性和有效性。另一项1期研究（NCT04775745）发现，LP-168在患者中具有良好的耐受性，高达300mg的剂量都没有达到最大耐受剂量。 从clinicaltrials网站查询结果来看，目前开放中的BTK抑制剂临床试验有80多个，其中匹妥布替尼有17项。其他第三代BTK抑制剂包括默克的奈米他替尼、Aptose Biosciences的Luxeptinib以及和黄医药的HMPL-760等。奈米他替尼通过氢键可逆抑制野生型和C481S突变型BTK，但选择性较低。Luxeptinib是一种多激酶抑制剂，能非共价抑制多种激酶，包括野生型和突变型BTK、FLT3等。HMPL-760是一种高效、选择性、可逆BTK抑制剂，临床前模型显示其抑制活性高于匹妥布替尼片。 结语 相较于第一代BTK抑制剂，第二代BTK抑制剂在安全性上有显著提高，而非共价可逆BTK抑制剂的加入，为未来的临床治疗提供了更多的选择。BTK抑制剂单药或联合治疗模式在MCL治疗中逐渐成为趋势，并且有望作为一线诱导和维持治疗，让更多的MCL患者获得更佳的缓解和更长的无进展生存和总体生存。未来，第三代BTK抑制剂也会布局到更多适应症中。 参考来源： 1. Hematology Oncology Committee of China Anti-Cancer Association; Society of Hematology at Chinese Medical Association; Union for China Lymphoma Investigator at Chinese Society of Clinical Oncology. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022;43(7):529-536. doi:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.07.001 2. 信达生物官网 3. 礼来官网 4. 行业深度报告 BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题, 平安证券 5. Cool, Allison, et al. "BTK inhibitors: past, present, and future." Trends in Pharmacological Sciences (2024). 6. Stanchina, Michele D., et al. "Navigating the changing landscape of BTK-targeted therapies for B cell lymphomas and chronic lymphocytic leukaemia." Nature Reviews Clinical Oncology (2024): 1-21. 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 百亿大药，难逃“内卷”魔咒 2 破局！国内首款CD19 ADC药物获批上市 _ 3 最饥渴的大厂，全力扫货中国 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

根据全球临床试验收录网站和中国临床试验登记平台，11月共15款创新药进入III期阶段，其中7款来自中国药企。这些在研药物覆盖靶点不乏GLP-1R、ER、BTK等成熟靶点，也包括HER3、STEAP1和AP4M1这类还在探索成药性的靶点。本文筛选其中5款重点产品加以介绍。 药物：SHR-A2009 靶点：HER3 适应症：非小细胞肺癌 SHR-A2009是恒瑞医药自主研发的一款HER3 ADC药物，由全人源HER3 IgG1单克隆抗体、可酶切的含马来酰亚胺四肽（GGFG）的linker和拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2组成，平均药物抗体偶联比（DAR）为4。 今年9月，恒瑞医药在ESMO 2024大会上公布了SHR-A2009治疗接受过中位2（1-7）线治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的I期研究数据。结果显示，中位随访8.6个月时，接受9.0mg/kg SHR-A2009治疗的52例患者的客观缓解率（ORR）为46.9%（23/49），疾病控制率（DCR）达到93.9%，PFS为9.6个月。 目前，全球尚无HER3 ADC药物获批上市，不过已有一款HER3 ADC在美国提交上市申请，即第一三共与默沙东合作开发的HER3-DXd（patritumab deruxtecan）。SHR-A2009是目前唯一一款开发进度仅次于HER3-DXd的HER3 ADC药物。此外，百利天恒开发了一款HER3/EGFR双抗ADC药物伦康依隆妥单抗，该产品目前处于III期阶段。 药物：Amezalpat 靶点：PPARα 适应症：肝细胞癌 过氧化物酶体增殖物活化受体α（PPARα）并非新兴靶点，距离第一款PPARα靶向药物（氯贝丁酯）上市已经过去57年。但在此前的研究中，PPARα基本是作为糖尿病或血脂异常领域药物研发的热门靶点，将其作为抗肿瘤药物靶点的研究较少。 有研究表明，调节脂质代谢过程的PPAR基因在肿瘤细胞中的表达明显上调[1]，而敲除了PPAR基因的荷瘤小鼠的肿瘤确实被抑制生长[2]。Tempest Therapeutics的研发团队在临床前研究中进行了验证，发现Amezalpat（TPST-1120）作为PPARα拮抗剂可以抑制多种肿瘤的生长，其机制在于通过拮抗PPARα受体，调控脂质代谢过程，进而抑制肿瘤细胞和抑制性免疫细胞的生长[3]。 Amezalpat的作用机制[3] 在此之后，Tempest Therapeutics便启动了I/II期Morpheus-Liver研究进一步验证Amezalpat的成药性可能。截至2023年4月20日，该研究数据显示，相比于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的经确认客观缓解率（cORR）更高（30.0% vs 13.3%），无进展生存期（PFS）更长（7.00 vs 4.27个月，HR=0.7，数据尚未成熟），总生存期（OS）也更长（未达到 vs 15.1个月，HR=0.59，数据尚未成熟）。携带β-连环蛋白突变的患者获益更加明显，cORR达到43%，疾病控制率（DCR）达到100%。截至2024年2月14日，Amezalpat+阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组患者的OS延长效果更加明确（21.0 vs 15.0个月，HR=0.65）。 基于这些积极数据，Tempest Therapeutics在今年11月启动了Amezalpat联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗一线治疗肝细胞癌患者的关键III期研究。 药物：Xaluritamig 靶点：CD3/STEAP1 适应症：去势抵抗前列腺癌 Xaluritamig（AMG 509）是安进基于Xencor的XmAb 2+1 T细胞衔接器技术平台开发的一款靶向前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）和CD3的人源化双抗，其抗体结构包含两个相同的人源化抗STEAP1 Fab结构域和一个抗CD3 scFv结构域，其中抗CD3 scFv结构域与一端的STEAP1 Fab结构域偶联，以及一个经过工程改造以去除效应功能且延长血清半衰期的Fc结构域。 Xaluritamig抗体结构简图（来源：Cancer Discovery） Xaluritamig作用机制 （来源：安进ESMO 2023年会PPT） 2019年10月，百济神州与安进达成了全球肿瘤战略合作关系，获得安进的成熟肿瘤学产品Xgeva（地舒单抗）、Kyprolis（卡非佐米）和Blincyto（贝林妥欧单抗）在中国的开发和商业化权利。此外，百济神州还将与安进在全球范围内针对实体瘤以及血液瘤共同开发后者的20款在研肿瘤管线药物，其中就包括Xaluritamig（见：重磅！安进27亿美元收购百济神州20.5%股份！双方达成20余款肿瘤药物全球合作）。 安进在今年的ESMO 2024年会上公布了Xaluritamig治疗经治去势抵抗前列腺癌的I期研究数据。结果显示，0.75mg（每周1次）、1.5mg（每周1次）、1.5mg（每2周1次）组患者的确认完全缓解率分别为0、0和5.3%（1/19），确认部分缓解率分别为8.0%（2/25）、15%（3/20）和21.1%（4/19）。 药物：VCT220 靶点：GLP-1R 适应症：肥胖 VCT220是闻泰医药自主研发的GLP-1R激动剂。与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，VCT220片具有降糖和减重效果平稳、方便服用、不受进食影响等优点。闻泰医药拟开发VCT220用于治疗2型糖尿病、肥胖或超重、非酒精性脂肪肝炎等疾病。目前，VCT220片尚未有临床数据披露。 据医药魔方Nextpharma数据库统计，国内已有14款国产小分子GLP-1R激动剂进入临床阶段开发，其中6款处于II期阶段，2款（HRS-7535和VCT220）处于III期阶段。 注：表格中登记的VCT220的全球最高研发阶段开始日期为2024-10-08是获批伦理日期。 HRS-7535已有临床数据披露。I期研究结果显示，在单次剂量递增（SAD）部分和多次剂量递增（MAD）部分，HRS-7535的半衰期分别为5.28-9.08h和6.48-8.42h。在MAD部分，受试者接受29天120mg HRS-7535治疗后，体重较基线平均减轻4.38kg（-6.63%），安慰剂组这一数字为0.8kg（-1.18%）。 药物：Tirabrutinib 靶点：BTK 适应症：天疱疮 Tirabrutinib（ONO-4059）是Ono Pharmaceutical（小野制药）开发的一款BTK抑制剂，已于2020年凭借两项早期研究的数据在日本获批用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。在BTK抑制剂显露出对自免疾病的治疗潜力后，Ono Pharmaceutical也发现Tirabrutinib对难治性天疱疮有不错的治疗效果。在II期研究中，天疱疮患者接受Tirabrutinib（80mg，每日1次）治疗24周后，完全缓解率为18.8%（3/16），治疗第52周这一数字提高至50%（8/16）[4]。 天疱疮仍然是一种未被攻克的罕见自免疾病，其首选治疗药物为糖皮质激素，严重者需接受糖皮质激素联用利妥昔单抗治疗。II期研究显示，接受利妥昔单抗单药治疗的难治性天疱疮患者，完全缓解率为55%（11/20）[5]。III期研究显示，接受利妥昔单抗联合泼尼松治疗的初诊天疱疮患者，完全缓解率为89%（41/46）[6]。 到目前为止，在天疱疮上显示出治疗潜力的药物并不多，艾加莫德α PH20 SC（Argenx/再鼎医药）[7]和Rilzabrutinib（赛诺菲）[8]均已在III期研究中败阵。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1] Genetic alterations in fatty acid transport and metabolism genes are associated with metastatic progression and poor prognosis of human cancers. Sci Rep. 2016. 6:18669. [2] β-catenin-activated hepatocellular carcinomas are addicted to fatty acids. Gut. 2018. 0:1-3. [3] Antagonism of Peroxisome Proliferator Activated Receptor Alpha (PPARα) by TPST-1120 Suppresses Tumor Growth and Stimulates Anti-Tumor Immunity. 2018. SITC 2018. [4] A multicenter, open-label, uncontrolled, single-arm phase 2 study of tirabrutinib, an oral Bruton's tyrosine kinase inhibitor, in pemphigus. Journal of Dermatological Science. 2021. 103(3):135-142. [5] Rituximab therapy for intractable pemphigus: A multicenter, open-label, single-arm, prospective study of 20 Japanese patients. Journal of Dermatology. 2023. 50(2):175-182. [6] First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet. 2017. 389(10083):2031-2040. [7] argenx Reports Topline Results from ADDRESS Study of Efgartigimod SC in Pemphigus. globenewswire. [8] Efficacy and Safety of Rilzabrutinib in Pemphigus: PEGASUS Phase 3 Randomized Study. Journal of Investigative Dermatology. 2024. 144(8):1762-1771. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 精彩预告 线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑