独家原创-中国药物作用靶点研究进展（Ⅱ）
2021-03-25
信使RNA疫苗蛋白降解靶向嵌合体抗体AACR会议
中国药物作用靶点研究进展（Ⅱ）
江振洲 1，袁子航 1，孙丽新 1，吴启鹏 1，柴媛媛 1，李思佳 1，向婷 1，喻琼娜 1，朱英 1，张陆勇1,2*
（1. 中国药科大学新药筛选中心，江苏 南京 210009；2. 广东药科大学新药研发中心，广东 广州 510006）
（接 2020 年第 6 期）
4 抗肿瘤作用靶点
4.1 胃癌作用靶点
4.1.1 胃癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.1.1.3 CMG2 毛细血管形态发生基因 2（capillarymorphogenesis gene 2，CMG2）是在毛细血管形态发生过程中诱导的单一跨膜蛋白基因。在肿瘤中，CMG2 通过促进内皮增殖和形态发生参与血管生成过程。研究表明，CMG2 在胃癌组织中高表达，其表达水平与胃癌的浸润深度和淋巴结转移有关，与胃癌患者的生存率呈负相关；进一步的研究发现，CMG2 与胃癌干细胞（gastric cancer stem-like cells，GCSLCs）中的低密度脂蛋白受体相关蛋白 6（LDLreceptor related protein 6，LRP6）相互作用，以激活Wnt/β-catenin 途径增加胃癌干细胞，促进 GC 进展。CMG2 可能成为一个潜在有效的胃癌治疗靶点。
4.1.2 胃癌治疗相关的 miRNAs 靶点
miRNAs 能够在转录及后转录水平调控基因的表达，在肿瘤的发生发展中起重要作用。在治疗癌症的新方法中 miRNAs 具有相当大的潜力。研究发现，miR-217 在胃癌组织中表达较低，miR-217 表达的增加明显抑制了细胞的转移和侵袭，并且揭示了 miR-217 通过调控 E-cadherin 的表达，诱导了蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体 14 型（protein tyrosinephosphatase non-receptor type 14，PTPN14）的缺失，调控了 GC 细胞的上皮间充质转化的作用机制。蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体 1 型（protein tyrosinephosphatase non-receptor type 1，PTP1B）在胃癌组织中表达上调，PTP1B 的过度表达促进细胞迁移，阻止细胞凋亡。研究表明，miR-338-3p 通过直接靶向 PTP1B 的 3'- 非翻译区进而抑制 PTP1B，最终抑制 GC 细胞迁移，促进细胞凋亡。提示，miR217、miR-338-3p 可能成为未来胃癌的新治疗靶点。
4.1.3 胃癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
LncRNAs 是在基因组中大量转录的一段大于200 kb 的非编码 RNA，与多种疾病（包括癌症）息息相关，是继 miRNA 后又一肿瘤相关研究的热点。研究发现，在癌症基因组图谱（the cancergenome atlas，TCGA）、基因表达综合数据库（GeneExpression Omnibus，GEO）中癌症易感性候选基因15（cancer susceptibility 15，CASC15）高表达于胃癌组织中，与患者总体生存率呈正相关；通过过表达CASC15 能够促进胃癌细胞增殖。金属硫蛋白 1J假基因（metallothionein 1J pseudogene，MT1JP）是GC 中一种下调的 LncRNA，与恶性肿瘤的表型和GC 的生存有关。LncRNA MT1JP 作为竞争性内源性 RNA（ceRNA）与 miR-92a-3p 竞争性结合，调节 F框 WD 重复域蛋白 7（F-box and WD repeat domaincontaining 7，FBXW7）的表达，从而调控 GC 的进展。因此， CASC15、MT1JP 有望成为胃癌预测、预后及治疗的靶点。
4.2 肺癌作用靶点
肺癌的发病率与死亡率一直占据癌症首位，是对人类死亡威胁最大的肿瘤之一。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌。
4.2.1 肺癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.2.1.1 支架蛋白 WWC3 众所周知，支架蛋白WWCs（WW and C2 domain containing proteinfamily）通过 Hippo 信号通路调节细胞增殖。研究发现，在肺癌细胞及组织中 WWC3 表达均较低，且与肺癌的恶性进展相关。WWC3 通过与蓬乱蛋白Dsh 同源物 3（dishevelled segment polarity protein 3，Dvl3）的相互作用降低了 WWC3 与大肿瘤抑制因子1（large tumor suppressor kinase 1，LATS1）的相互作 用， 降 低 了 LATS1 磷酸化水平， 增 加 了 YAP的核输入，从而抑制了 Hippo 通路，因此过表达WWC3 能够抑制肺癌细胞的增殖及侵袭能力。WWC3 为临床治疗肺癌提供了一个潜在的靶点。
4.2.1.4 DCUN1D1 鳞状细胞癌相关癌基因（defectivein cullin neddylation 1 domain containing 1，DCUN1D1）的表达水平与 NSCLC 患者的临床分期和淋巴结转移相关。研究发现，DCUN1D1 C 末端的 cullin 结合区导致致癌性，而 UBA 结构域作为DCUN1D1 功能的负调控因子；此外，DCNU1D1激活了黏附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）致癌信号通路，上调 PD-L1。DCUN1D1 通过以上机制促进 NSCLC 细胞的侵袭和迁移。DCUN1D1 作为一种转移调节因子，为 NSCLC 转移的治疗提供了新的选择。
4.2.2 肺癌治疗相关的 miRNAs 靶点
4.2.3 肺癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
TGF-β 诱导的 LncRNA（TGF-beta induced LncRNA，TBILA）可促进 NSCLC 的进展，并在肿瘤组织中上调。上调的 TBILA 通过与 Smad 转录因子复合物结合促进人生发中心相关淋巴瘤（HGAL）的表达，从而增强 Ras 同源家族成员 A（Ras homolog familymember A，RHOA）的活化。此外，LncRNA TBIL通过与核 s100a7 结合诱导 s100a7-c-jun 活化域结合蛋白 1（JAB1）途径，增强 NSCLC 的促生存途径。这些发现为 NSCLC 中 TGF-β 信号通路的调控提供了新的视角，提示 TBILA 可以作为抗肿瘤治疗的靶点。
4.3 乳腺癌作用靶点
4.3.1 乳腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.3.1.1 纤维鞘相互作用蛋白 1 纤维鞘相互作用蛋白 1（fibrous sheath interacting protein 1，FSIP1）是一种精原相关睾丸抗原，在乳腺癌中大量表达，尤其是在过表达的人表皮生长因子受体-2（humanepithelial growth factor receptor-2，HER2）中。研究发现，FSIP1 与 HER2 直接结合，促进乳腺癌的增殖和侵袭。由于其在正常乳腺组织中低表达，FSIP1 可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。
4.3.1.2 泛素蛋白连接酶 E3 成分 N-识别蛋白 5 三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体、孕激素受体和原癌基因 HER-2 均为阴性的乳腺癌HER-2 均为阴性的乳腺癌，其标准治疗后早期复发和转移的风险很高，迫切需要新的治疗方法。泛素蛋白连接酶 E3 成分 N-识别蛋白 5（ubiquitin protein ligase E3 component N-recognin5，UBR5）是在发育和癌症中折叠蛋白应激的关键调节蛋白。UBR5 在 TNBC 组织中 mRNA 与蛋白水平均高表达。UBR5 的缺失可导致肿瘤内血管生成受损，这与细胞凋亡、坏死和生长停滞相关，并通过下调 E-cadherin 导致肿瘤转移。UBR5 的促肿瘤增殖作用是依赖于微环境中的免疫细胞。揭示，UBR5 作为肿瘤生长、转移和免疫反应的一种新的关键调节因子，有望成为治疗乳腺癌的有效靶点。
4.3.1.3 锌指蛋白 32 锌指蛋白 32（zinc fingerprotein 32，ZNF32）是一种新发现的转录因子，属于 Kruppel 相关锌指家族。ZNF32 包含 6 个连续的典型的 C2H2 锌指基序和 1 个退化的 C2H2 锌指基序，并且 ZNF32 可以结合 DNA 进行转录调控，参与细胞过程，如增殖、分化和发育。ZNF32 可通过上调 G 蛋白偶联的雌激素受体（G protein-coupledestrogen receptor，GPER）的表达诱导干细胞样亚群的扩增，增加耐药，其中 ERK 的激活也与此有关。ZNF32 可参与 GPER/ERK 信号传导，并赋予乳腺癌干细胞样特性。ZNF32 和 GPER 靶向治疗可能为乳腺癌治疗提供新的解决方案。
4.3.1.4 苹果酸酶 1 苹果酸酶 1（malic enzyme 1，ME1）是一种存在于细胞质的 NADP 依赖性酶，可催化苹果酸氧化脱羧为丙酮酸，并将 NADP + 还原为 NADPH。研究发现，ME1 在乳腺癌中由于 ME1拷贝数扩增而显著上调，ME1 高表达可增加葡萄糖摄取和乳酸生产，并减少氧消耗，导致有氧糖酵解，最终促进乳腺癌恶性进展。ME1 为治疗乳腺癌提供了潜在的预后标志物和治疗靶点。
4.3.2 乳腺癌治疗相关的 miRNAs 靶点
4.3.3 乳腺癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
LncRNA 小泛素样修饰因子 1 伪基因 3（SUMO1P3）已被证明在人类多种癌症中发挥作用。研究发现，在乳腺癌组织中 SUMO1P3 的表达水平高于相邻正常组织，抑制 SUMO1P3 能够抑制乳腺癌进展，并且证实 SUMO1P3 与抑癌基因 miR-320a结合，发挥其致癌作用，这表明 SUMO1P3 可能成为乳腺癌诊断和治疗的靶点。LncRNA PVT1与 KLF5 结合并通过 BRCA1 相关蛋白 1（BRCA1associated protein 1，BAP1）增加其稳定性，BAP1上调 β-连环蛋白信号，从而增强三阴性乳腺癌的发生；LncRNA PVT1 缺失抑制细胞增殖、集落形成和原位异种移植瘤生长。因此，LncRNA PVT1 可作为改善三阴性乳腺癌的新靶点。
4.4 肝癌作用靶点
4.4.1 肝癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.4.2 肝癌治疗相关的 miRNAs 靶点
以往研究表明，乳腺癌转移抑制因子 1（breastmetastasis suppressor gene1，BRMS1）在抑制多种癌症转移中发挥作用。研究发现，miR-423 通过特异性结合 BRMS1 mRNA 的 3'-UTR 显著抑制 BRMS1蛋白的翻译。miR-423 的缺失显著增加 BRMS1 水平，抑制 HCC 细胞侵袭。miR-29a-3p 在 HCC 患者中表达下调，导致生存率降低。miR-29a-3p 可直接靶向胰岛素样生长因子 1 受体（insulin like growthfactor 1 receptor，IGF1R），下调其表达。miR-29a3p 是直接抑制参与肝癌微环境免疫调节的致癌基因IGF1R，提示，miR-423 和 miR-29a-3p 可能是肝癌治疗的潜在靶点。miR-766 通过靶向核受体亚家族 3 C 组成员 2（nuclear receptor subfamily 3 groupC member 2，NR3C2）影响 β-catenin 信号通路而影响肝癌的进展，抑制 miR-766 均能抑制体内外肝癌细胞的增殖和转移。miR-766 是 HCC 的一个可能的新的治疗靶点。
4.4.3 肝癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
研 究 发 现，LncRNA HCAL 在 HCC 组织中高度表达。LncRNA HCAL 沉默能明显抑制 HCC 细胞 在 体 内 和 体 外 的 生 长 和 转 移。HCAL 直接与miRNA 如 miR-15a、miR-196a 和 miR-196b 相互作用，并调节溶酶体蛋白跨膜 4β（lysosomal proteintransmembrane 4 beta，LAPTM4B） 表 达。LncRNAHCAL 可能成为 HCC 潜在的治疗靶点。LncRNAHOTAIR（HOX transcript antisense RNA）已被证实在几种癌症中显示致癌活性。HOTAIR 的敲除可降低 STAT3 活性和 ATP 结合盒 B 亚家族 1（ATPbinding cassette subfamily B member 1，ABCB1）表达，增加对顺铂的化学敏感性，提示 HOTAIR 可以作为逆转 HCC 多药耐药的新的潜在治疗靶点。
4.5 胰腺癌作用靶点
4.5.1 胰腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.5.1.1 YTH 结构域家族蛋白 2 YTH 结构域家族蛋白 2（YTH domain family 2，YTHDF2）优先与含有 m(6)A 的 mRNA 结合，调节结合 mRNA 的定位及稳定性。研究发现，YTHDF2 在胰腺癌组织中表达较正常组织在 mRNA 和蛋白水平上均上调，YTHDF2 通过抑制 YAP 激活 TGF-β/Smad 信号通路，促进上皮间质转化（EMT），提示 YTHDF2 可能是治疗胰腺癌的药理学靶标。
4.5.1.3 PIN1 PIN1（protein interacting with never inmitosis A1）是肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIases）的 parvulin 亚家族的一个成员，其在磷酸化后特异性地异构化蛋白质的 Ser/Thr 前肽键以高效调节其构象变化。PIN1 参与多种生理和病理过程（包括癌症）。PIN1 在 PDAC 中普遍上调，并能用于预测疾病的预后，尤其是对 Kras 突变的 PDAC。PIN1 的下调抑制 PDAC 细胞生长，促进细胞凋亡，部分原因是线粒体功能障碍。沉默 PIN1 可显著增加细胞内 ROS，损害线粒体功能。此外，PIN1 通过协同激活 c-Myc 和核因子类红细胞 2 相关因子 2（nuclearfactor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）来维持氧化还原平衡，以上调 PDAC 细胞中抗氧化应答元件驱动基因的表达。PIN1 是胰腺癌氧化还原平衡紊乱治疗策略中的决定性靶点。
4.5.2 胰腺癌治疗相关的 miRNAs 靶点
miR-7 可以调节各种胃肠道癌症的进展。研究发现，miR-7 可以通过上调 LKB1-AMPK-mTOR 信号通路，直接靶向自噬诱导阶段和囊泡延长阶段，抑制细胞内葡萄糖对糖酵解代谢的供应，以抑制胰腺癌的进展。miR-4656 在胰腺癌中表达下调，通过直接靶向 TrkA 基因，发挥对胰腺癌的抑制作用，miR-4656 可作为开发胰腺癌治疗药物的靶点。miR-17-5p 在胰腺癌中表达上调，并直接作用于RB 家族的肿瘤抑制因子视网膜母细胞瘤样蛋白 2（RBL2）。高水平 miR-17-5p 和低水平 RBL2 与预后不良相关。RBL2 与转录因子 E2F4 相互作用并与E2F 靶基因的启动子区结合。miR-17-5p 过度表达对 RBL2/E2F4 复合物的破坏使 E2F 的活性由基因抑制转为基因激活，从而诱导胃癌细胞增殖。miR-17-5p 和 RBL2，有望成为 PDAC 治疗的新靶点。与相邻正常组织和细胞系相比，miR-3656 在化疗耐药细胞和胰腺癌细胞中的表达显著下调。miR-3656通过直接靶向 RHOF 抑制 EMT，可作为一种新的肿瘤抑制因子和潜在的治疗性生物标志物。
4.5.3 胰腺癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
DNA 损伤应答非编码 RNA（non-coding RNAactivated by DNA damage，NORAD）可能是一个潜在的致癌基因，其在缺氧时表达水平显著上调。研究发现，NORAD 在胰腺癌组织中表达高，在缺氧条 件 下 表 达 升 高。NORAD 通过与 hsa-miR-125a3p 的竞争来调控小 GTP 结合蛋白 RhoA 的表达，促进 EMT。研究阐明了 LncRNAs 在缺氧诱导 EMT中的作用，并为胰腺癌提供一个潜在的新的诊断和治疗靶点。以往研究表明，HOXA 远端转录反 义 RNA（HOXA distal transcript antisense RNA，HOTTIP）在 PDAC 中表达最多，促进癌细胞增殖和 EMT。研究发现，同源框 A9（homeobox A9，HOXA9）通过与胰腺癌干细胞（PCSCs）中的 WD重复域 5（WD repeat domain 5）结合来增强 Wnt/β-catenin 通路，促进胰腺癌干细胞干性维持，是开发胰腺癌治疗药物的潜在靶点。
4.6 肾细胞癌作用靶点
4.6.1 肾细胞癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.6.2 肾细胞癌治疗相关的 miRNAs 靶点
miR-142-5p 在 RCC 组织和细胞系中表达升高。过表达 miR-142-5p 可显著促进 RCC 786-O 细胞的增殖和集落形成，并可预防 G1 期阻滞；miR-142-5p 通过靶向 B 细胞转位基因 3（B-cell translocationgene 3，BTG3）促进 RCC 细胞的增殖和迁移，因此，miR-142-5p 可能成为 RCC 治疗的靶点。miR-486-5p 在肾癌细胞中的表达，可抑制细胞增殖，增加细胞凋亡。进一步研究表明，TAK1（TGF-βactivated kinase 1）是肾癌细胞miR-486-5p的靶基因。肿瘤相关巨噬细胞来源的 CC 趋化因子配体 2（C-Cmotif chemokine ligand 2，CCL2）下调 miR-486-5p的表达，miR-486-5p 抑制 CCL2 诱导的 RCC 细胞增殖和凋亡抵抗。
4.6.3 肾细胞癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
研究发现，长链非编码 RNA 浆细胞瘤变异易位 1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）在 ccRCC 组织中表达上调。PVT1 表达升高与肿瘤TNM（Tumor-Node-Metastasis）高分期、组织学分级、生存率低相关。PVT1 敲除促进细胞凋亡，抑制肾癌细胞增殖。PVT1 通过促进 mRNA 的稳定性而增加了肾癌细胞中骨髓细胞白血病序列 1（myeloidcell leukemia 1，MCL1） 的 mRNA 水 平。PVT1 可能是治疗 ccRCC 的有效靶点。肺癌相关转录本1（lung cancer associated transcript 1，LUCAT1） 通过调节 cyclin D1、CDK4 和磷酸化视网膜母细胞瘤相关蛋白 1 蛋白的表达诱导细胞周期 G1 阻滞。LncRNA LUCAT1 基因敲除抑制 RCC 细胞增殖和集落形成，诱导 G1 期细胞周期阻滞，抑制细胞迁移和侵袭。LncRNA LUCAT1是RCC的潜在治疗靶点。
4.7 膀胱癌作用靶点
4.7.1 膀胱癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.7.2 膀胱癌治疗相关的 miRNAs 靶点
miR-203 可显著降低细胞活力、侵袭、迁移和EMT，并促进细胞凋亡。同时，miR-203 可能通过负向靶向 Twist1 在膀胱癌中发挥抑瘤 microRNA 的作用。miR-608 在人膀胱癌组织中下调并参与调控胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）岛的甲基化。膀胱癌细胞中 miR-608 通过 AKT/FOXO3a 信号诱导 G1期阻滞。此外，miR-608 可直接抑制脂阀结构蛋白 1（flotillin 1，FLOT1）的表达。miR-608 是膀胱癌潜在的肿瘤抑制因子与治疗靶点。miR-22-3p 在膀胱癌细胞株中的表达可诱导细胞耐药。miR-22-3p 可能通过靶向神经上皮细胞转化基因 1（neuroepithelialcell transforming 1，NET1）促进部分化疗耐受。因此，miR-22-3p 和 NET1 可作为治疗膀胱癌患者化疗耐药的靶点。
4.7.3 膀胱癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
研究发现， UCA1 参与 ADP- 核糖基化因子样 2（ADP-ribosylation factor-like 2，ARL2）诱导的线粒体活性，在线粒体功能发挥中起重要作用，并 且 UCA1 通 过 UCA1/miR-195/ARL2 轴在体外和体内增强了线粒体功能和细胞活力来促进膀胱肿瘤生长。UCA1 可作为膀胱癌治疗的有效靶点。LINC00641 是一种新型的 LncRNA，研究表明 LINC00641 在膀胱癌组织中的表达显著下调，并与膀胱癌患者预后不良相关。LINC00641 被证实与靶向 KLF10 的 miR-197-3p 相互作用，通过上调KLF10 水 平，LINC00641 抑制了 PTEN/PI3K/AKT通路，从而预防膀胱癌的进展。
4.8 前列腺癌作用靶点
4.8.1 前列腺癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.8.2 前列腺癌治疗相关的 miRNAs 靶点
研究发现，miR-27b和miR-34a在多西紫杉醇（即多西他赛）耐药性前列腺癌细胞中显著下调。功能获得实验表明，过表达 miR-27b 或 miR-34a 可增强多西紫杉醇敏感性，抑制多西紫杉醇耐药性前列腺癌细胞的 EMT。此 外，miR-27b 和 miR-34a 被 证明可以直接靶向锌指 E 盒结合同源框 1（zinc fingerE-box binding homeobox 1，ZEB1），抑制 ZEB1 的表达。ZEB1 的下调抑制了多西他赛耐药性前列腺癌细胞的 EMT，增强了前列腺癌细胞对多西紫杉醇的敏感性。对 miR-27b 和 miR-34a 的调控，可以解除多西紫杉醇的耐药性，为晚期前列腺癌中的潜在治疗靶点研究提供了新的思路。
4.8.3 前列腺癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
4.9 结肠癌作用靶点
4.9.1 结肠癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.9.1.3 Dematin 肌动蛋白结合蛋白 研究发现，Dematin 肌动蛋白结合蛋白（dematin actin bindingprotein，DMTN） 在 结 肠 癌 中 表 达 下 调。DMTN的下调促进了结肠癌细胞的侵袭和转移；此外，DMTN 的高甲基化和缺失，减少了其与 Rho/Rac 鸟嘌呤核苷酸交换因子 2（Rho/Rac guanine nucleotideexchange factor 2，ARHGEF2）蛋白的结合，激活了 Rac1 信号通路，调节肌动蛋白的骨架重排，促进了结肠癌细胞的侵袭转移。因此，DMTN 可为结肠癌患者提供一个新的治疗靶点，可能用于癌症精准治疗。
4.9.1.4 菱形结构蛋白 1 菱形结构蛋白 1（rhomboiddomain containing 1，RHBDD1）是菱形蛋白家族中的一个成员。该蛋白家族的生理功能为膜内蛋白酶，主要由活性蛋白酶和缺乏催化残基的非活性成员组成。RHBDD1 的表达与结肠癌的淋巴转移和远端转移有关。研究发现，在结肠癌肿瘤组织中，RHBDD1 表达与淋巴转移和远端转移呈正相关。RHBDD1 表达可促进结肠癌细胞的转移。RHBDD1在 RNA 和蛋白质水平上调控 Wnt/β-连环蛋白靶基因 ZEB1，这是一种 EMT 的有效激活剂。提示，RHBDD1 可通过 Wnt 信号通路和 ZEB1 促进结肠癌转移，因此 RHBDD1 可能成为转移性结肠癌新的治疗靶点或临床生物标志物。
4.9.2 结肠癌治疗相关的 miRNAs 靶点
4.9.3 结肠癌治疗相关的 LncRNAs 靶点结直肠肿瘤差异表达基因（colorectal neoplasiadifferentially expressed，CRNDE）位于人类 16 号染色体上，在包括结肠癌在内的多种癌症中过表达。研究发现， CRNDE 可以通过与 EZH2 的关键成分结合，在表观遗传学上抑制双重特异性磷酸酶5（dualspecificity phosphatase 5，DUSP5）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 1A（cyclin dependent kinaseinhibitor 1A，CDKN1A）的表达，从而促进结肠癌进展。LncRNA CRNDE 能促进结肠癌的进展，是结肠癌的潜在治疗靶点。钾电压门控通道亚家族 3 基因（potassium voltage-gated channel subfamilyA member 3，KCNA3）在大肠癌组织中表达较低，其低表达与患者 TNM 分级高、淋巴结转移和远处转移发生率高、总生存期缩短密切相关。KCNA3表达增强抑制大肠癌 sw620 细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，抑制大肠癌细胞的体内生长。KCNA3 的上调降低了 YAP1 蛋白的表达并加速其降解。因此，KCNA3/YAP1 可能成为大肠癌的一个新的预后标志物和治疗靶点。
4.10 食管癌作用靶点
4.10.1 食管癌治疗相关的蛋白与基因靶点
4.10.1.4 Ras 鸟苷释放蛋白 3 Ras 鸟苷释放蛋白 3（RAS guanyl releasing protein 3，RasGRP3）在 ESCC的恶性增殖和侵袭性中起作用。研究发 现，RasGRP3 在 ESCC 细胞中高度表达。抑制食管细胞系内源性 RasGRP3 的表达可以减少 Ras GTP 的形成和 AKT 的磷酸化。抑制 RasGRP3 也抑制了细胞的侵袭和迁移，降低了细胞增殖。这些细胞中RasGRP3 表达的抑制可抑制下游的 RasGRP3 反应，抑制细胞的生长和迁移。这表明，RasGRP3 可能是PI3K/AKT 信号通路中的 Ras 激活因子，可能成为ESCC 治疗的新靶点。
4.10.2 食管癌治疗相关的 miRNAs 靶点
4.10.3 食管癌治疗相关的 LncRNAs 靶点
研究发现，长链非编码 RNA Lnc-ATB 在 ESCC组织和细胞系中表达高于正常细胞。Lnc-ATB 敲除可在体内外抑制细胞的增殖和迁移。失调的 miR200b/Kindlin-2 信号介导了 Lnc-ATB 在 ESCC 中的致癌活性。提示，Lnc-ATB 可能作为 ESCC 患者的潜在治疗靶点。LncRNA H19 被认为是一种矛盾因子，在肿瘤发生过程中既是癌基因又是抑癌因子。H19在ESCC样品和细胞系中均较正常细胞高表达。H19 的上调与 ESCC 临床分期及淋巴结转移密切相关。H19 的敲除不仅抑制了肿瘤在体外和体内的增殖，而且抑制了肿瘤的迁移和侵袭能力。H19 是治疗 ESCC 患者的潜在治疗靶点。NSUN2 methylated LncRNA（NMR）是一个新发现的非编码长链 RNA，其在 ESCC 中显著上调，是 ESCC 肿瘤转移和产生耐药性的关键调控因子。NMR 的上调与肿瘤转移相关，且与 ESCC 患者的生存期较差相关。NMR 在功能上可以促进肿瘤细胞的迁移和侵袭，抑制顺铂诱导的细胞凋亡，增加ESCC 细胞的耐药性。NMR 可直接与染色质调节因子 BPTF 结合，通过 ERK1/2 途径将 BPTF 招募到染色质中，促进 MMP3 和 MMP10 的表达。综上所述，NMR 是一种致癌基因，可能成为 ESCC 新的生物标志物和治疗靶点。
4.11 胶质母细胞瘤作用靶点
胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是星形细胞瘤中恶性程度最高的肿瘤。
4.11.1 胶质母细胞瘤治疗相关的蛋白与基因靶点
4.11.1.3 三重基序蛋白59 三重基序蛋白59（tripartitemotif-containing protein 59，TRIM59） 是 TRIM蛋白超家族的成员之一。研究发现，TRIM59 为EGFR 信号的一个新的下游效应因子，EGFR 信号通过 SOX9 导致 TRIM59 上调，增强 TRIM59 与核STAT3 的相互作用，阻止 T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶以核形式导致的 STAT3 去磷酸化，从而维持转录激活，促进肿瘤发生。沉默 TRIM59 可抑制 GBM 细胞的增殖、迁移和原位移植脑瘤的形成。对 GBM患者样本的评估显示，EGFR 活化、TRIM59 表达、STAT3 磷酸化与预后不良之间存在关联。综上所述，TRIM59 是一种新的致癌 EGFR/STAT3 信号的调节因子，是 GBM 患者 EGFR 激活的潜在治疗靶点。
4.11.2 胶质母细胞瘤治疗相关的 miRNAs 靶点
越来越多的研究表明，miR485 参与多种类型的人类癌症的发生和进展。研究发现，miR485 在GBM 组织标本和细胞系中均下调。miR485 可抑制GBM 细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭；体外细胞凋亡增加；减少体内肿瘤的生长，其直接作用于PAK4 并调控 AKT 和 ERK 信号通路。miR-1179在胶质瘤组织和细胞系中显著下调。miR-1179 通过靶向 E2F 转录因子 5（E2F5）抑制 GBM 细胞的增殖和细胞周期进程，提示 miR-1179 可作为 GBM 治疗中的潜在靶点。miR-101-3p 可通过直接靶向TRIM44 的 3'UTR 抑制 TRIM44 诱导的 EMT 而调节GBM 细胞的增殖和迁移，为 GBM 治疗提供了潜在的靶点。
4.11.3 胶质母细胞瘤治疗相关的 LncRNAs 靶点
5 代谢性疾病作用靶点
5.1 肥胖与血脂异常作用靶点
5.1.1 肥胖与血脂异常治疗相关的蛋白与基因靶点
5.1.1.1 外周大麻素 1 型受体 大麻素 1 型受体（cannabinoid type 1 receptor，CB1R）在机体中广泛表达，对外周 CB1R 作用进行研究发现，选择性CB1R 拮抗剂利莫那班（rimonabant）能改善高脂饮食下小鼠比目鱼肌中电压依赖性钙通道 Cav1.1 和高电压激活钙离子通道（high voltage-activated Ca2+channels，HVACCs）的表达下调，激活 Ca2+ 信号，从而影响骨骼肌细胞糖摄取过程，改善肥胖及其相关代谢紊乱。提示，外周 CB1R 可能是肥胖的潜在治疗靶点。
5.1.1.4 活化转录调节因子 4 活化转录调节因子 4（activating transcription factor 4，ATF4）可以直接与自噬相关蛋白 5（autophagy related 5，ATG5）启动子区域结合抑制其表达，下调 ATG5 依赖的自噬泡形成，从而减少自噬介导的下丘脑 α- 黑素细胞刺激 素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）的生成，使中枢性摄食增加，减少机体能量消耗水平。研究发现，特异性敲除小鼠 α 黑皮素原（proopiomelanocortin-alpha，POMC）神经元中 ATF4 可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖。因此，ATF4/ATG5可能成为肥胖的潜在治疗靶点。
5.1.1.6 TRIP-Br2 棕 色 脂 肪 组 织（brown adiposetissue，BAT）参与人体基础和诱导性的能量消耗，进行适应性产热活动，通常认为肥胖与 BAT 功能 障 碍 有 关。TRIP-Br2（也称为 SERTA domaincontaining protein 2，SERTAD2）属于细胞周期转录调控因子，但同时在机体的脂肪储存和能量代谢中发挥作用，研究发现，在肥胖雄性 C57BL/6J 小鼠中，肥胖诱导的炎症通过内质网应激途径在基因和蛋白水平上调 BAT 中 TRIP-Br2 含量，而 TRIP-Br2 的升高会明显抑制BAT的产热活动，导致BAT功能障碍，加重肥胖病程。因此，抑制 TRIP-Br2 可能减缓肥胖患病后的病程进展。
5.1.1.8 中链脂肪酸 高胆固醇血症是导致动脉粥样硬化的危险因素之一。研究发现，中链脂肪酸（MCFA）能够上调肠道中 ATP 结合盒转运体ABCG5、ABCG8 和肝 X 受体 LXR 的表达，促进胆固醇粪便排泄，从而降低血浆中的胆固醇水平。因此，MCFA 可能是高胆固醇血症的潜在药物开发靶点。
5.1.1.9 SOCS3 全基因组 DNA 甲基化研究已确定，CpG 位点的 DNA 甲基化与肥胖有关。然而，2018年一项研究使用综合分析方法，对来自许多相关CpG 的药物开发候选基因进行优先排序，从先前的全基因组 DNA 甲基化研究中收集关联数据，并使用样本量加权策略进行组合，利用重叠在脂肪组织中的基因表达数据和相关基因的富集途径，以筛选出相关的 CpG。结果显示，细胞因子信号传导抑制因子 3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）是唯一参与所有富集途径的基因，在内脏脂肪组织以及皮下脂肪组织中均差异表达，这些综合分析结果说明 SOCS3 可以作为肥胖及其并发症药物开发的新靶标。
5.1.1.10 β3-肾上腺素能受体 β3-肾上腺素能受体（β3-adrenoceptor，ADRB3）的激活在人类脂肪组织褐变过程中至关重要，在对成年受试者内脏脂肪的基因与蛋白检测中发现，正常体质量组成年人脂肪细胞中 ADRB3 的基因与蛋白表达水平明显高于超重组，这一结果说明 ADRB3 途径对脂肪细胞褐变的改善可能为肥胖症提供潜在的治疗靶标。
5.2 非酒精性脂肪肝作用靶点
5.2.1 miR-181b
5.2.2 miR-194
miR-194 在肝细胞、肝星状细胞和库弗氏细胞中高度表达。研究发现，高脂饮食可导致 miR-194上 调，miR-194 结合于法尼醇 X 受 体（farnesoidX receptor，FXR）3'-UTR，抑制 FXR 表 达， 从而导致肝脏脂肪变性。因此，miR-194 可能是NAFLD 的潜在治疗靶点。
5.2.3 HOTAIR
HOTAIR（homeoboxtranscript antisense RNA）属于长链非编码 RNA，研究发现，在 HepG2 细胞中，游离脂肪酸通过 NK-κB 途径上调 HOTAIR 表达，从而在转录和翻译水平抑制 PTEN；敲除 HOTAIR可缓解细胞脂质蓄积。因此，HOTAIR 可能是NAFLD 的潜在治疗靶点。
5.2.4 Dicer1
Dicer1 属于 RNase Ⅲ核酸内切酶，是肝脏中miRNA 成熟过程的关键酶。研究发现，小鼠在甲硫氨酸胆碱缺乏饮食下饲喂 3 周后肝脏游离胆固醇含量显著增加，Dicer1 和 miR29 含量减少；miR29与胆固醇合成途径的关键酶 —— 羟甲基戊二酰辅酶A 还 原 酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme Areductase，HMGCR）3'-UTR 结合抑制其表达，从而下调肝脏中胆固醇合成；Dicer1/miR29/HMGCR可能参与介导肝脏中过量的游离胆固醇蓄积，在NAFLD 的发生发展过程中起到重要作用。因此，Dicer1 可能是 NAFLD 的潜在治疗靶点。
5.2.5 PKCδ
5.2.6 USP18
USP18（ubiquitin-specific protease 18）属于脱泛素酶家族成员，研究发现，USP18 通过结合并脱泛素化 TAK1（TGFβ-activated kinase 1），抑制TAK1 及其下游的 c-JNK 和 NF-κB 信号途径，达到改善肝脏脂肪变性的效果。因此，USP18 可能是 NAFLD 治疗的潜在靶点。
5.2.7 HNF-1b
HNF1b 属于肝富集转录因子同源结构域超家族，HNF1b 可直接与二肽基肽酶 -4 和 NADPH 氧化酶 1 的启动子区域结合，降低细胞氧化压力和脂肪变性水平。研究发现，HNF1b-/-C57BL/6J 小鼠肝脏脂肪变性程度加重并产生胰岛素抵抗，而过表达HNF1b 则可导致相反结果。提示，HNF1b 可能是 NAFLD 的潜在治疗靶点。
5.2.8 Plin5
Plin5（perilipin5） 属 于 脂 围 蛋 白（perilipin）家族成员，主要分布在脂滴表面和胞浆中，参与调节肝脏脂质蓄积和脂肪分解作用。研究发现，在高脂饮食条件下，阿托伐他汀显著降低肝脏三酰甘油含量，激活激酶 A（protein kinase A，PKA）提高Plin5 磷酸化水平，从而导致脂滴脂解作用以及线粒体脂肪酸氧化增强。因此，PLIN5 可能成为NAFLD 的潜在治疗靶点。
5.2.9 消皮素 D
5.2.10 Tmbim1
5.2.11 炎症小体
5.2.12 趋化因子 16
研 究 发 现， 趋 化 因 子 16[chemokine（C-X-Cmotif）ligand 16，CXCL16] 在 NAFLD 患者的肝脏以及血清中含量显著升高，且在肝脏的活检标本中发现，CSCL16 聚集在脂肪细胞周围；此外，在体外研究中发现 CXCL16 处理过的肝实质细胞 - 肝星状细胞共培养体系中肝实质细胞会发生严重的脂肪变性，且呼吸速率受到抑制。提示，CXCL16 可能是 NAFLD 的潜在治疗靶点。
5.2.13 腺钙蛋白 2
5.2.14 Nur77
5.2.15 磷脂酰肌醇 3-激酶受体 3
5.3 糖尿病作用靶点
5.3.1 miR-106b
5.3.2 miR-338
胰岛分泌功能影响机体血糖水平。研究发现，miR-338 直接结合于胰 - 十二指肠同源盒 1（pancreaticand duodenal homeobox 1，Pdx1）3'-UTR并抑制其表达，从而导致 ATP 的生成减少，胰岛分泌功能障碍。因此，miR-338 可能成为糖尿病的潜在治疗靶点。
5.3.3 circWDR77
5.3.4 KLF14
KLF14（Krüppel-like factor 14）属于 Cys2/His2锌指 DNA 结合蛋白，参与机体糖代谢过程。研究发现，KLF14 直接上调活化受体协同刺激因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator1α，PGC1α）表达，从而激活糖异生的关键酶（磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶和葡萄糖-6-磷酸酶），增强肝脏糖异生作用。因此，KLF14 参与调控糖异生，并可能成为糖尿病的潜在治疗靶点。
6 感染性疾病作用靶点
6.1 病毒感染作用靶点
6.2 真菌感染作用靶点
白 色 念 珠 菌（Candida albicans）是一种常见的致病真菌，可造成全身性真菌病、黏膜感染及化脓性角化症。研究发现，感染白色念珠菌的人角膜上皮细胞中 ROS 含 量 显 著 上 升，p38-AMPK 信号激活，在转录和翻译水平上血红素加氧 酶 1（heme oxygenase 1，HMOX1）和环氧合酶 2（cyclooxygenase2，COX2） 表 达 升 高， 抗 氧化酶 SOD1、谷胱甘肽过氧化物酶 1（glutathioneperoxidase 1，GPx1）下调；使用 p38 抑制剂可降低细胞内 ROS 水平，因此 p38-AMPK 信号参与真菌性角化病的发生并可能成为潜在的治疗靶点。
6.3 结核病作用靶点
6.4 寄生虫感染作用靶点
间充质干细胞在哺乳动物宿主防御系统中发挥重要作用。研究发现，IFN-γ 刺激的人类间充质干细胞对刚地弓形虫的生长抑制作用显著增强，全基因组 RNA 测序（RNA-seq）分析显示 IFN-γ 的刺激增加了人类间充质干细胞中人类鸟苷酸结合蛋白（hGBP）p65 家族的表达，尤其是 hGBP1，且敲除hGBP1导致对刚地弓形虫的抑制作用消失。因此，hGBP1 可能是刚地弓形虫感染潜在的治疗靶点。
7 神经退行性疾病作用靶点
神经退行性疾病是一种大脑和脊髓的神经元逐渐退化（死亡）的慢性疾病，其中以阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）为代表。
7.1 阿尔茨海默病的作用靶点
AD 是一种中枢神经系统变性疾病。现研究发现，乙酰胆碱水平低，淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，微观相关蛋白（Tau）聚集和氧化应激等均会造成AD。
7.1.1 miR-124
7.1.2 磷酸二酯酶
7.1.3 肠道微生物群
肠道微生物群能够影响中枢神经系统疾病。研究发现，肠道益生菌可以调节老化时大脑的可塑性和认知能力，通过食用乳酸菌也可改善与衰老相关的认知功能减退。因此，微生物群可以作为治疗AD 的一个潜在靶点。
7.1.4 ABCA2
ATP 结合盒（ATP-binding cassette protein，ABC）转运蛋白是最大的超级蛋白家族之一，有 7 个亚族。ABCA2 是 ABCA 的 亚 型，在 AD 患者大脑中 ABCA2 的含量丰富，在顶叶、枕叶及小脑区域内含量较低。在对 ABCA2 的表观遗传学研究中发现，AD 中 ABCA2 mRNA 的表达显著上调，ROC（receiver operating characteristic）分析表明在所有数据库中 ABCA2 均与 AD 相关，单变量和多变量分析也证实了这一点，ABCA2 的过表达会增加 APP的水平，从而促进 AD 的形成。因此，ABCA2可用作 AD 诊断的生物标志物，并且是 AD 的治疗靶点。
7.1.5 内体-自噬-溶酶体
7.1.6 LncRNA-ATB
研究表明，AD 患者脑脊液和血清中 LncRNAATB 表达增加；此外，体外研究发现 LncATB-ATB的抑制可能通过调节 miRNA-200 来保护肾上腺嗜铬细胞瘤（PC12）细胞免受 Aβ25-35 诱导的神经毒性，这些结果说明 LncRNA-ATB/miRNA 可能是治疗 AD的新靶点。
7.2 帕金森病作用靶点
PD 是由于中脑黑质中的多巴胺能神经元变性死亡，导致纹状体中多巴胺减少而引起的疾病。其他因素也会导致 PD 的发生，如氧化应激、环境毒素以及线粒体功能障碍等。PD 多发生在 60 岁左右的老年人，青年发生 PD 较为少见。
7.2.1 瞬时受体电位香草素亚家族成员 1
瞬时受体电位香草素亚家族成员 1（transientreceptor potential vanilloid 1，TRPV1）是非选择性阳离子通道和 TRP 亚家族的离子通道，其不仅在感觉神经元中高度表达，也存在于各脑区；TRPV1 可显著减少氧化应激和脑梗死，并减少运动和认知功能的缺陷。研究发现，使用辣椒素通过激活 TRPV1抑制氧化应激，减少多巴胺能神经元的缺失，改善 6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的大鼠PD行为。提示，TRPV1 可能是 PD 的新型治疗靶点。
7.2.2 乙酰化组蛋白
7.2.3 LncRNA-p21
研究发现，在 1-甲基-4-苯基 -1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的小鼠 PD 模型及 N-甲基-4-苯基吡啶 诱导的 SH-SY5Y 细胞系 PD 模型中，LncRNA-p21 的表达水平显著增加，在体外模型中大量的 LncRNA-p21 能够抑制细胞活力并促进细胞凋亡，这一现象可能是由于 LncRNA-p21 的上调使得 miRNA-1277-5p 表达改变，并增加 α-突触核蛋白的表达，从而抑制了细胞的活力并促进细胞凋亡，提示 LncRNA-p21 可能是 PD 治疗的新靶标。
7.2.4 orexin-A
Orexin 能够参与人体的许多生物学作用。研究发现，orexin-A 能够减弱 MPTP 诱导的小鼠 PD 模型黑质中多巴胺能神经元的丢失和酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）表达的降低，使纹状体多巴胺能神经元纤维正常化，并防止纹状体中多巴胺及其代谢产物的消耗，这些结果表明 orexin-A对 MPTP 小鼠具有神经保护作用，提示 orexin-A 可能是 PD 的潜在治疗靶点。
8 精神障碍性疾病作用靶点
8.1 精神分裂症作用靶点
8.2 抑郁症作用靶点
8.3 亨廷顿舞蹈病作用靶点
9 结语
随着生命科学技术的发展，国内外学者对于疾病的发生机制及作用靶点的研究不断推进。在肿瘤、心血管疾病、神经性疾病、自身免疫性疾病等影响人类健康的重大疾病的发生与发展过程中，常包含 mRNA、受体、酶、细胞因子、离子通道等多个作用靶点。近年来，随着研究不断深入，发现了许多新的靶点也与疾病有密切的关联，尤其包括许多 miRNA、LncRNA 以及肠道菌群等，为新药研发提供了更多新的思路与方向。然而，目前许多研究尚处于初步阶段，到最终开发出疗效确切的靶点药物，尚需大量的更加深入的研究以及大量人力物力的投入，仅仅靠国家扶持远远不够，还需要市场的介入以便促进更多的新药靶点被筛选出，造福社会。目前，我国医疗研究事业方兴未艾，各类疾病靶向药物的研发工作进展如火如荼，相信在不久的将来，新型靶点药物的开发将会为这些重大疾病的防治做出重大贡献。
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