Pyridoxine-Dependent Epilepsy

引言产前地塞米松暴露(PDE)可导致成年后代对各种疾病的易感性增加，但其对肠道菌群组成的影响及其与疾病易感性的关系尚不清楚。2024年2月1日，武汉大学汪晖团队在Cell Reports Medicine (IF 14.3)在线发表题为“Epigenetic programming mediates abnormal gut microbiota and disease susceptibility in offspring with prenatal dexamethasone exposure”的研究论文，该研究发现6个月大的婴儿在产前地塞米松治疗(PDT)中肠道微生物群的性别差异变化持续到2.5岁的女婴胆汁酸代谢改变。PDE雌性后代大鼠肠道菌群定植和组成异常，对胆汁淤积性肝损伤的易感性增加。PDE子代肠道菌群定植异常可能与出生前后CDX2表达降低导致Muc2表达受到抑制有关。结合动物实验和细胞实验，进一步证实了地塞米松通过激活GR/HDAC11信号通路和调节CDX2表观遗传修饰来抑制Muc2的表达。该研究解释了宫内肠道菌群失调的PDT后代的肠道微生物群异常和疾病易感性。肠道菌群建立于寄主童年早期，在此期间共生菌的定植对寄主的发育和长期健康至关重要孕期健康的母体环境是子代肠道菌群发育的重要保证。然而，越来越多的流行病学调查表明，怀孕期间不良的母体环境因素会干扰后代的肠道微生物群，导致他们在成年后易患多种疾病。例如，母亲在怀孕期间使用各种抗生素治疗会增加后代患免疫和代谢疾病的风险，并伴有肠道微生物群紊乱。同时，动物研究证实，孕妇肥胖或妊娠期接触三氯蔗糖可通过调节肠道菌群导致子代对肝脏疾病的易感性。然而，怀孕期间的不利环境因素如何影响后代肠道菌群定植，从而导致肠道菌群组成和功能的改变，目前尚不清楚。产前皮质类固醇治疗是通过促进胎儿肺成熟来降低新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)发生率和围产期死亡风险的有效措施。目前世界卫生组织(世卫组织)的建议是注射地塞米松或倍他米松，例如，每12小时注射6毫克地塞米松，共4次剂量，或每24小时注射12毫克倍他米松，共2次剂量(单疗程)，以促进胎儿肺成熟。尽管产前皮质类固醇在保护新生儿呼吸系统方面有短期益处，但其对其他器官的影响尚不清楚。然而，单疗程的产前皮质类固醇治疗与不良的神经认知和/或心理结果、新生儿低血糖和胎儿发育抑制有关，而多疗程的产前皮质类固醇治疗也与低出生体重和心血管疾病风险增加有关。之前的非靶向代谢分析显示，产前地塞米松暴露(PDE)改变了出生前后的血胆汁酸水平，并导致成年后代大鼠的肝损伤肠道菌群在胆汁酸代谢中起重要作用。进入肠道后，肝脏合成的原胆汁酸通过肠道菌群的解偶联、脱氢和去羟基作用进一步代谢生成二级胆汁酸。然而，PDE是否会影响肠道菌群定植和组成?这些肠道菌群的改变是否与PDE成年后代的疾病易感性(例如，胆汁淤积性肝损伤)有关?这些问题都不清楚。模式图（Credit: Cell Reports Medicine）肠道菌群的定植需要足够的粘附位点和适宜的肠道微环境Mucin-2 (Muc2)是肠黏液层的主要成分，主要由杯状细胞分泌下调肠道Muc2表达可改变肠道微环境，从而影响肠道菌群的定植和组成。“宫内编程”是指在妊娠期由于不利环境因素导致的胎儿形态和功能发育的改变，这种改变可以在出生后持续存在，甚至持续一生。表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下基因表达的可遗传变化。研究发现糖皮质激素治疗引起的异常表观遗传修饰可导致多器官功能障碍。因此，研究人员推测PDE通过表观遗传修饰调控子代肠道粘蛋白合成，导致肠道菌群定植和组成异常。该研究揭示了产前地塞米松治疗(PDT)的人类后代和PDE的大鼠后代肠道微生物群组成的变化。然后，通过PDE证实了肠道Muc2表达的宫内编程，并破译了相关的表观遗传机制。最后，证实了PDE诱导的后代肠道微生物群改变使他们容易发生胆汁淤积性肝损伤。该研究确定了肠道菌群定植的影响因素，为探索与肠道菌群异常相关的胎源性疾病的潜在机制奠定了理论和实验基础。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.xcrm.2024.101409责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

02月02日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肠肺轴，饮食干预，PPI，口腔菌移位，抗菌肽，母婴，心血管，种族，方法学，动物菌群，Novonesis，诺和诺德，中誉宠物，博盛医疗，金匙医学。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell子刊：肠道菌群对呼吸道病毒感染的影响 Cell Host and Microbe——[30.3] ① 研究肠道菌群组成对呼吸道病毒感染的影响，并发现分节丝状菌（SFB）保护小鼠免受呼吸道病毒感染；② SFB保护小鼠免受流感病毒、呼吸道合胞病毒和新冠病毒感染，这种保护与干扰素和适应性免疫无关，但需要基底驻留的肺泡巨噬细胞（AMs）；③ SFB定植小鼠的AMs基因发生改变，可抵抗病毒诱导的AMs耗尽和炎症信号；④ SFB定植小鼠的AMs通过增强补体产生和吞噬作用直接抵抗病毒入侵；⑤ 将SFB转化的AMs转移至无SFB宿主中，可重现SFB介导的抗病毒保护作用；⑥ 本研究揭示肠道菌群与AMs功能和呼吸病毒感染严重程度之间的复杂相互作用，为未来开发相关干预手段提供了新的思路。 【原文信息】 Intestinal microbiota programming of alveolar macrophages influences severity of respiratory viral infection 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.chom.2024.01.002 Nature子刊：饮食干预对人体免疫系统的差异影响 Nature Medicine——[82.9] ① 纳入20名参与者进行2周严格的素食或生酮饮食干预，探讨膳食干预对免疫力和菌群的影响；② 生酮饮食显著影响适应性免疫系统，而素食饮食对先天免疫系统有显著影响；③ 两种饮食显著且不同程度地影响菌群和宿主相关氨基酸代谢，生酮饮食显著下调大多数微生物通路；④ 尽管参与者多样性较大，但数据集之间存在紧密联系，受氨基酸、脂类和免疫系统相关化合物的驱动；⑤ 本研究表明短期饮食干预已足以显著且不同程度地影响宿主免疫系统，对精准营养干预具有重要意义，为个性化饮食方案的制定提供科学依据。 【原文信息】 Differential peripheral immune signatures elicited by vegan versus ketogenic diets in humans 2024-01-30 , doi: 10.1038/s41591-023-02761-2 四川大学华西医院：质子泵抑制剂促进口腔菌群易位，改变肠道菌群 Gut——[24.5] ① 四川大学华西医院杨锦林和肖雪作为共同通讯在Gut上发表最新研究，发现质子泵抑制剂（PPIs）通过破坏胃酸屏障和促进口腔细菌向肠道的易位来改变肠道菌群，漱口水可能有助于减少PPIs使用者肠道菌群变化，降低肠道感染风险；② PPIs通过增加肠道中口腔来源链球菌的丰度来改变肠道菌群，而漱口水可以消除这种改变；③ 施用PPI后未发现肠道内的分类群在属水平上明显减少；④ 咽峡炎链球菌菌不能在低pH下存活，但可以通过PPIs转移到肠道。 【原文信息】 Proton pump inhibitors alter gut microbiota by promoting oral microbiota translocation: a prospective interventional study 2024-01-24 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330883 口腔细菌不太可能在健康人大肠中异位定植 Scientific data——[9.8] ① 16S rRNA基因测序是表征人体微生物群的最常用方法，但对大多数细菌的属以下分类置信度较低，这是由于同一属的不同物种在相同的16S rRNA基因区域的变异水平较低，这项研究使用shotgun宏基因组测序技术分析健康成年人口腔和结肠微生物群，发现口腔和结肠微生物之间的重叠很少；② 分析4个健康成年人队列的500个配对的粪便/口腔样本（4个口腔位点）的数据，发现两个生态位之间的重叠很少；③ 将口腔和粪便样本中的标记基因进行比较，具有物种级别重叠的样本中，只有7个个体的重叠是相同菌株定植；④ 这些发现表明在健康成年人中，口腔细菌在远端肠道中的异位定植是不太可能的。 【原文信息】 Multi-cohort shotgun metagenomic analysis of oral and gut microbiota overlap in healthy adults 2024-01-16 , doi: 10.1038/s41597-024-02916-x 抗菌肽新发现：治疗牙周炎相关脂肪肝病 NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 本研究发现，抗菌肽乳酸链球菌素（nisin）可以改善牙周炎相关的肠道菌群失调，并调节肝脏的糖脂代谢和炎症；② Nisin促进口腔、小肠和肝脏的有害菌群向健康菌群转变，减轻牙周炎；③ Nisin预防小肠中伴随绒毛结构完整性下降的有害炎症，减轻小肠和肝脏中细菌总量，消除肝脏脂质沉积和丙二醛积累；④ Nisin恢复感染牙周炎后的线粒体失调，改变氧化磷酸化和金属/铁结合相关的基因；⑤ 人体尸检标本表明，牙齿脱落与肝脏疾病严重程度之间有相关性。 【原文信息】 Nisin lantibiotic prevents NAFLD liver steatosis and mitochondrial oxidative stress following periodontal disease by abrogating oral, gut and liver dysbiosis 2024-01-17 , doi: 10.1038/s41522-024-00476-x 国内团队：Cell子刊揭示产前地塞米松暴露对后代肠道菌群和疾病易感性的影响机制 Cell Reports Medicine——[14.3] ① 武汉大学汪晖团队揭示了产前地塞米松暴露（PDE）对后代肠道菌群组成和疾病易感性的影响；② PDE导致后代肠道菌群定植和组成异常，并对胆汁淤积性肝损伤的易感性增加，尤其是雌性后代；③ 产前和产后CDX2表达减少导致Muc2表达抑制，从而介导雌性后代异常肠道菌群定植；④ 机制上，地塞米松通过激活GR/HDAC11信号通路和调节CDX2表观遗传修饰来抑制Muc2表达；⑤ 本研究揭示了PDE对后代肠道菌群和疾病易感性的影响机制，有助于深入理解产前用药对后代健康的潜在影响。 【原文信息】 Epigenetic programming mediates abnormal gut microbiota and disease susceptibility in offspring with prenatal dexamethasone exposure 2024-01-31 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101398 张群业等：肠道菌群与妊娠并发症的研究现状与未来展望（综述） iMeta——[0] ① 山东大学张群业团队发表综述，探讨肠道菌群与妊娠并发症的研究进展；② 妊娠并发症严重影响母婴健康，迫切需要科学研究和治疗策略以减少其健康和社会经济影响；③ 肠道菌群失调是妊娠并发症的病因和促进因素；④ 肠道菌群衍生的代谢物参与多种与妊娠并发症发病机制密切相关的病理生理途径，包括肠道屏障通透性、炎症反应以及糖脂代谢；⑤ 基于肠道微生物的新兴治疗策略在妊娠并发症中显示出潜力，但缺乏随机对照试验（RCTs）的证据。 【原文信息】 Intestinal flora and pregnancy complications: Current insights and future prospects 2024-02-22 , doi: 10.1002/imt2.167 从种族角度看肠道微生物与心血管健康 Cardiovascular Research——[10.8] ① 这项研究发现某些肠道微生物与心血管疾病存在潜在因果关系，且具有种族特异性效应，其中以克里斯滕森菌科-甲烷短杆菌-瘤胃菌科（CMR）为中心的营养网络，在南亚裔苏里南人中经常缺乏，对心血管疾病风险具有保护作用，并与低甘油三酯水平相关；② 通过机器学习等技术分析肠道菌群组成与心血管疾病之间的因果关系，鉴定的与心血管疾病相关的微生物分类群通常是种族特异的，但在一些种族之间也发现一些一致性；③ 嗜粘蛋白-阿克曼氏菌和瘤胃菌科 UCG-002对非洲裔苏里南人和摩洛哥人的缺血性心脏病的保护作用；④ 血脂、心血管疾病风险和相关微生物克里斯滕森菌科-甲烷短杆菌-瘤胃菌科（CMR）的综合丰度之间存在强烈的负相关，在两个独立队列中也发现了CMR簇，并且与甘油三酯的关联得到了验证；⑤ 研究强调了肠道微生物在心血管健康中的重要作用，为未来个体化医学和精准健康提供了重要的科学依据。 【原文信息】 Networks of gut bacteria relate to cardiovascular disease in a multi-ethnic population: the HELIUS study 2024-01-30 , doi: 10.1093/cvr/cvae018 Nature子刊：如何定义菌株，如何评估菌株数量？ Nature Communications——[16.6] ① 这项研究对如何定义一个菌株以及如何评估构成自然细菌群体的菌株数量等概念进行探究；② 对来自两个太阳盐场的138株随机选择的红色盐细菌进行测序，并将这些基因组与相同样本的短读长-元基因组数据进行对比分析；③ 在这些分离株中基因组聚合平均核苷酸同源性（ANI）值的分布显示双峰分布，进一步分析发现物种内序列空间中存在自然“间隙”，因此利用这个ANI间隙来定义基因组型，而ANI值>99.99%以及共享基因内容>99.0%来定义菌株；④ 138个分离株占据Sal. ruber种群的80%，但估计在一个盐场池塘中总种群由5500到11000个基因组型组成，其中绝大多数在原位是非常稀少的；⑤ 在实验室培养基中最常恢复的分离株通常不是原位中最丰富的基因组型，这表明培养具有偏倚；⑥ 研究对菌株的定义以及对菌株数量评估的方法都对研究微生物多样性提供新的思路。 【原文信息】 Towards estimating the number of strains that make up a natural bacterial population 2024-01-16 , doi: 10.1038/s41467-023-44622-z 热温带千足虫肠道菌群：分类不同，功能相似 Microbiome——[15.5] ① 利用比较宏基因组学和宏转录组学研究热带千足虫（Ep）和温带千足虫（Gc）在相同饮食下的后肠菌群；② Ep菌载量高于Gc，且更多样化；③ 两个物种的菌群显著差异，Ep组装获得282个宏基因组组装基因组（MAGs）且以拟杆菌门为主，Gc获得33个MAGs且以变形菌门为主，其中包括90个新细菌类群（Ep81个，Gc9个）；④ 尽管它们的分类存在差异，但在碳水化合物降解、硫酸盐还原和氮循环等功能上相似；⑤ 某些功能如还原性乙酸发酵和固氮菌仅出现在Ep中；⑥ 两者均丰富表达真菌细胞壁降解酶；⑦ 本研究揭示了千足虫后肠菌群的基因组能力及生态生理学特征。 【原文信息】 Functional similarity, despite taxonomical divergence in the millipede gut microbiota, points to a common trophic strategy 2024-01-29 , doi: 10.1186/s40168-023-01731-7 诺维信和科汉森合并正式完成，Novonesis官宣成立 ① 1月29日，诺维信和科汉森宣布合并正式完成，即Novonesis公司正式成立；② Novonesis致力于成为全球领先的生物解决方案合作伙伴，共同推动更好的业务发展，更健康的生活方式和更可持续的地球环境；③ 合并后的公司拥有全球10,000多名员工，涵盖30多个不同行业领域的专业技能；④ 未来营收报告将分为“食品与健康生物解决方案”和“地球健康生物解决方案”2部分；⑤ 前者包括“食品和饮料”（诺维信的食品和饮料业务以及科汉森的食品菌种和酶业务）和“人类健康”（诺维信的人类健康业务和科汉森的人类健康业务）；⑥ 后者包括“农业、能源和技术工业”（诺维信的生物能源、农业和动物健康/营养、谷物和技术加工业务以及科汉森的动植物健康业务）和“家居护理”（诺维信的家居护理业务）。 【原文信息】 诺维信和科汉森合并正式完成，Novonesis官宣成立 2024-01-31 , Foodaily 诺和诺德减重疗法CagriSema国内获批临床 ① 1月26日，国家药监局药品审批中心官网显示，诺和诺德CagriSema注射液获批临床，拟用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者；② CagriSema注射液是一款复方制剂，包含两种成分，分别是新一代GLP-1药物司美格鲁肽，以及长效胰淀素类似物卡格列肽；③ 诺和诺德围绕CagriSema在2型糖尿病和减重适应证上开展了多项3期临床试验，CagriSema相比于司美格鲁肽单药，其减重和降糖效果都有显著提升。 【原文信息】 预期减重至少25%！司美格鲁肽复合疗法CagriSema注射液获批国内临床 2024-01-30 , GLP减重宝典 宠物食品生产商「中誉宠物」完成数千万元A轮融资 ① 近日，河南中誉宠物宣布完成数千万元的A轮融资，投资方包括漯河市臻选食品产业基金、广发乾和、郑州高创兴港基金和擎石投资；② 融资主要用于中誉宠物漯河园区二期工程项目和湿粮研发中心的建设，进一步强化其鲜肉烘焙粮生产优势，并新建鲜肉膨化粮产线；③ 2023年全年，中誉宠物营收突破4亿元，国内营收首次超过国外；④ 中誉宠物菏泽湿粮产线预计2024年3月投产，年产能达2万吨。 【原文信息】 独家丨中誉宠物完成数千万元融资：加码鲜肉烘焙粮，新建鲜肉膨化粮产线 2024-01-25 , 宠物家 博盛医疗3D 4K荧光内窥镜系统获批上市 ① 近日，博盛医疗的X1主机及3D 4K荧光超高清电子胸腹腔镜获批，X1内窥镜平台正式获得进入临床的“通行证”；② X1主机采取国内首创的ALL-IN-ONE设计，一机实现多种功能，可用于胃肠外科、甲乳外科、心胸外科和骨科等多个科室；③ 博盛医疗将推动X1内窥镜平台在临床开展大规模试用，不断加强与AI技术的结合，持续推动内窥镜设备发展。 【原文信息】 博盛医疗X1平台全线获证，3D 4K荧光内窥镜系统将正式落地临床 2024-01-30 , 动脉网 金匙医学3款医疗器械获得药监局批准 ① 近期，金匙医学旗下3款医疗器械分别获得天津市药监局批准上市；② 高通量全自动样本制备系统GK21003获得医疗器械二类注册证，该系统用于临床人体来源样本的自动化核酸提取、核酸纯化和文库制备；③ 病原微生物测序数据分析软件Genseq-BSI可分析巨细胞病毒（CMV）、EB病毒和屎肠球菌等9种重要病原微生物信息；④ 全自动核酸纯化仪GensLab Titan内置HEPA系统和紫外消毒装置，可降低核酸气溶胶风险，交叉污染可控制在七十万分之一。 【原文信息】 杏泽资本伙伴企业金匙医学三款医疗器械连获得药监局批准 2024-01-30 , 杏泽资本 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，RZN，章台柳，刘永鑫-农科院-宏基因组，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0201 | 1月，最值得看的40篇肠道健康文献！ 0131 | 今日Cell：于君/沈祖尧团队发现新的促胃癌菌 0130 | 炎症性肠病如何进行营养治疗？胃肠病学顶刊发出最新专家建议 0129 | 国内团队24页综述详解瘤内菌群——肿瘤研究新前沿 0128 | 32分综述详解：饮食如何通过菌群代谢物影响免疫？ 0127 | 今日Cell双发聚焦肠道！揭示肠道免疫和肠肝轴新机制 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发过程。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 23892024年的钟声已经敲响，这一年对于一批创新性的小分子药物来说注定不凡，它们即将在新的一年收到FDA的上市大考成绩单。经历了研发和临床考验的小分子创新药们在渡过了开发的艰辛与波折后成功的迎来了NDA受理。不过行百里者半九十，2024年的上市喜悦不一定属于每一条NDA的管线，但成熟而完善的开发历程和临床数据也的确让我们对这些小分子创新药充满了期待，期望它们能够最终获批，为各适应症的患者群体带来新的希望。根据科睿唯安数据库对PDUFA日期的不完全统计，我们查询并汇总了一批已获得来自FDA的NDA受理并将PDUFA行动日期定在2024年的小分子药物，其中小分子创新药共12项。这些小分子药物既有单药也有组合药物，涵盖了心血管类疾病、皮肤疾病、肝脏疾病、罕见病、肿瘤、自免类疾病、精神类疾病、肺部疾病、感染类疾病共九个适应症大类。本期我们将梳理并详析这些2024年PDUFA临期的小分子创新药，共同期待获批上市的里程碑最终花落谁家。1心血管类疾病Aprocitentan适应症：顽固性高血压PDUFA行动日期：2024年3月19日Aprocitentan由Idorsia公司研发，是一款靶向双重内皮素受体ETA/ETB的口服拮抗剂，用于治疗顽固性高血压，也是首款将ETA/ETB抑制剂运用于高血压的药物。顽固性高血压占高血压患者的10%，尽管接受了至少3种以上不同种类的抗血压药物，血压仍然得不到控制。2017年12月，强生旗下杨森公司与Idorsia达成合作，以2.3亿美元的一次性里程碑金额引进aprocitentan管线。然而2023年9月6日，杨森又将该管线退回给Idorsia。内皮素-1（ET-1）是一种强效的血管收缩剂，内皮素信号通路可以控制血管的收缩，被证实与高血压病变相关，在顽固性高血压患者中，此通路经常被发现活化。Aprocitentan能有效抑制ET-1与ETA和ETB受体的结合，半衰期为44小时。由于药物间相互作用的可能性较低，因此aprocitentan通常适合正在接受其他疾病治疗的患者。2022年11月7日，Idorsia在AHA 2022年会上公布了aprocitentan治疗顽固性高血压的III期临床试验PRECISION结果。结果显示，4周时，aprocitentan 12.5/25 mg组和安慰剂组的诊室收缩压变化分别为-15.3、-15.2和-11.5 mmHg。与安慰剂组相比，aprocitentan 12.5/25 mg组的诊室收缩压差异分别为-3.8和-3.7 mmHg；24h动态收缩压差异分别为-4.2和-5.9 mmHg。停药4周后，安慰剂组的诊室收缩压显著升高。2023年4月，FDA受理了aprocitentan的NDA，原定的PDUFA行动日期为2023年12月19日。后来Idorsia的财报中披露了最新的PDUFA行动日期设定为2024年3月19日。2皮肤疾病Berdazimer（SB206）适应症：传染性软疣PDUFA行动日期：2024年1月5日Berdazimer由专注于皮肤病药物开发的Novan公司研发，该公司目前隶属于Ligand Pharmaceuticals。Berdazimer是一类NO水凝胶药物，用于治疗传染性软疣、痤疮等皮肤病。传染性软疣（MC）是一种具有高度传染性的常见病毒性皮肤病，由痘病毒引起，主要感染儿童等免疫力低下人群。一氧化氮（NO）是具有生理调节功能的天然自由基，可影响NF-κB通路、免疫调节、炎症、血管张力调节等过程。上皮组织的免疫反应对NO的局部释放非常敏感。NO还可以通过对蛋白的亚硝基化作用抑制包括痘病毒在内的DNA病毒的复制。NO作为药物的难点就是供体不稳定，不容易实现稳定的储存和可控的局部释放。Berdazimer凝胶作为新型NO局部释放剂，可能成为治疗MC的首款药物。它由新型化学实体“berdazimer钠”和作为质子供体的水凝胶两部分组成，其中“berdazimer钠”是在聚硅氧烷骨架基础上共价结合N-二氮二酸盐，可实现NO的稳定存储与释放。Berdazimer针对MC的关键III期临床B-SIMPLE4结果显示，berdazimer组的病灶完全清除率为32.4%（对照组19.7%），因病灶清除停药患者比例14.4%（对照组8.9%）。此外，berdazimer组有43.5%的患者第12周的病变计数达到0或1（对照组24.6%），43%的患者第12周病灶数量较基线时减少≥90%（对照组23.9%）。安全性方面，43.0%的患者报告了至少1例TEAE。2023年3月7日，FDA受理了10.3% berdazimer凝胶（SB206）的NDA，用于治疗传染性软疣。PDUFA行动日期设定为2024年1月5日。3肝脏疾病一、 Elafibranor适应症：原发性胆汁性肝硬化PDUFA行动日期：2024年6月10日Elafibranor是由Genfit研发的一款同时激活PPARα/δ的双重激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）等肝脏疾病，有望成为近十年来治疗PBC的首款新型二线疗法。该药于2019年获得FDA授予的针对PBC的突破性疗法认定。2019年6月，拓臻生物以总价格2.28亿美元获得elafibranor针对NASH和PBC适应症的大中华区权益。2021年12月，Ipsen以总价值4.8亿欧元获得elafibranor的全球独家权益。PBC是由于胆管的慢性损伤，导致肝脏清除体内毒素能力下降，引发肝硬化和肝功能衰竭。目前大约有50%的PBC患者对已有疗法反应不良或者无法耐受疗法的毒副作用。PPARα和PPARδ是两种核受体，可以介导多种生理过程，包括脂肪代谢，葡萄糖代谢平衡，炎症等等。Elafibranor与其它PPAR受体激动剂的区别在于它不会激活PPARγ受体，不会引起与PPARγ相关的毒副作用，例如体重上升、浮肿、和液体潴留，减少患者的心血管疾病风险。2023年11月，elafibranor针对PBC的关键III期临床试验ELATIVE结果在AASLD年会上公布。结果显示患者在各关键终点的疾病进展生物标志物上均出现具有统计学意义的改善，主要复合终点达到显著治疗获益。80 mg elafibranor组51%患者达到生化应答，安慰剂组为4%，二者差异为47%。只有接受elafibranor治疗的患者（15%）在第52周达到ALP正常值，这是一个关键次要终点。Elafibranor组患者早在第4周就可观察到ALP水平下降，并持续至第52周，与安慰剂组相比，elafibranor组的ALP降低幅度达41%。安全性方面，elafibranor耐受性良好，安全性特征与既往试验一致。值得一提的是，elafibranor在NASH适应症上的III期临床失败，目前已终止该适应症的开发。2023年12月，FDA已经受理了elafibranor针对PBC的NDA，并授予优先审评资格，PDUFA行动日期设为2024年6月10日。二、 Resmetirom适应症：非酒精性脂肪性肝炎PDUFA行动日期：2024年3月14日Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研发的一款甲状腺激素受体THR-β高选择性激动剂，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。2023年4月，该药获得了FDA的突破性疗法认定。NASH全球发病率为3-5%，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代谢紊乱关系密切，其主要特征为肝细胞大泡性脂肪变性伴肝细胞损伤和炎症，严重者可发展为肝硬化。由于发病机制复杂，是目前少数没有FDA批准的标准疗法的常见病。THR-β在肝脏中高度表达，且THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THR-β有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。2023年11月11日，resmetirom针对NASH的III期临床MAESTRO-NASH最新数据公布。结果显示，>70%的接受100 mg resmetirom治疗的患者达成≥30%的MRI-PDFF缓解。≥30% MRI-PDFF的降低与NASH缓解（96%的患者）和纤维化改善（88%的患者）密切相关。在该试验组中，MRI-PDFF的总体中位降低率为52%。2023年9月，FDA受理了resmetirom的NDA并授予的优先审评资格，如届时获批将成为FDA批准的首款NASH药物，PDUFA行动日期定为2024年3月14日。4罕见病一、 Givinostat适应症：肌营养不良症PDUFA行动日期：2024年3月21日Givinostat是由Italfarmaco Group研发的一款组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂，用于治疗包括杜氏肌营养不良症（DMD）和贝克尔肌营养不良症 (BMD)在内的肌营养不良症（MD）。FDA和EMA已经授予givinostat孤儿药资格和快速通道资格认定。2020年10月， FDA又授予givinostat治疗DMD的儿科罕见病资格认定（RPDD）。MD是由于肌营养不良的基因突变，导致营养不良蛋白（dystrophin）丧失，导致一系列反应和渐进性肌肉退化，肌肉的再生能力降低，细胞耗尽和结缔组织更换。HDAC是通过改变DNA三维折叠阻止蛋白翻译的酶。在DMD患者的肌肉组织中，HDAC活性异常升高，可能促使肌肉再生受损，并妨碍肌肉超细纤维适应收缩的能力。Givinostat作为HDAC抑制剂通过抑制其活性，缓解肌肉组织的损害，保护肌肉超细纤维的功能。2022年8月，givinostat用于DMD的III期临床试验EPIDYS结果公布。结果表明，主要终点即givinostat组中从基线到爬4级楼梯的平均变化下降较慢（与安慰剂的差异为1.78秒）。次要终点如用givinostat治疗延迟了大约30%的脂肪浸润（安慰剂：-2.9%）。其它各种次要终点分析显示与功能性主要终点一致。安全性方面，多数AE为轻度至中度(95%)，三位(2.5%)接受Givinostat治疗的男孩因AE退出试验。2023年6月29日，FDA受理了givinostat的NDA，原定PDUFA行动日期为2023年12月21日。随后Italfarmaco宣布延长FDA对该药的NDA审查，新的PDUFA行动日期设为2024年3月21日。二、 Mavorixafor适应症：WHIM综合征PDUFA行动日期：2024年4月30日Mavorixafor是由X4 Pharmaceuticals研发的一款CXCR4拮抗剂，用于治疗WHIM综合征，有望成为首款治疗WHIM综合征的药物。该疾病是一种具有疣、低丙种球蛋白血症、感染和骨髓粒细胞缺乏四联症的罕见、遗传的、原发性免疫缺陷疾病，病因为CXCR4受体基因突变。2019年12月，FDA授予mavorixafor治疗WHIM综合征成人患者的突破性疗法资格认定。FDA还授予了该药快速通道资格、罕见儿科疾病认定与孤儿药资格。2019年7月16日，和誉医药引进了该药物在肿瘤等适应症的大中华地区权益。CXCR4是一种帮助调节体内免疫细胞运动的受体，该受体受其配体CXCL12的刺激，已被证明在白细胞进入血液的成熟和动员中起关键作用。Mavorixafor通过拮抗CXCR4治疗CXCR4/CXCL12途径的过度信号传导导致的骨髓白细胞动员减少所引发的WHIM综合征。2022年11月29日，mavorixafor针对WHIM综合征的关键III期临床试验4WHIM公布结果。结果显示，当测量患者的ANC在24小时内保持在每微升500个细胞阈值以上的时间长度时，治疗组的平均TAT ANC为15.04小时，而安慰剂组为2.75小时。当测量患者的ANC在24小时内保持在每微升1000个细胞阈值以上的时间长度时，治疗组的平均TAT ANC为15.8小时，而安慰剂组为4.55小时。Mavorixafor实现了优于安慰剂的临床和统计优势。2023年11月1日，FDA已正式受理mavorixafor的NDA，PDUFA行动日期设定为2024年4月30日。5肿瘤Tovorafenib适应症：儿科低级别胶质瘤PDUFA行动日期：2024年4月30日Tovorafenib是由Day One Biopharmaceuticals研发的一款口服脑穿透性高选择性II型泛RAF激酶抑制剂，用于治疗儿科低级别胶质瘤（pLGG）。该疾病是儿童中常见的脑肿瘤，占所有中枢神经系统肿瘤的30-50%。BRAF融合是儿童低级别胶质瘤中常见的致癌基因组改变。该药目前已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格。RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的关键一环，调节细胞的生长、分化和存活，其三个亚型中BRAF突变频率最高，占所有RAF突变的90%以上。目前批准的BRAF抑制剂仅对携带BRAF V600突变的肿瘤有效，且在脑肿瘤中表现有限的活性，不能用于携带BRAF融合的患者。Tovorafenib作为一款II型RAF抑制剂，可抑制RAF的单体（I类突变）和二聚体形式，并且不会引起I型RAF抑制剂导致的MAPK通路异常激活。该药对BRAF V600突变和BRAF融合均有效且具有脑渗透性。2023年11月，tovorafenib针对pLGG的II期临床FIREFLY-1结果在《Nature Medicine》发表。结果显示，总体ORR为67%，其中CR为17%，PR为49%，CBR为93%，mDOR为16.6个月，mTTR为3.0个月。对于BRAF融合患者，ORR为69%。对于BRAF V600E突变患者，ORR为50%。对于MAPK抑制剂经治患者，ORR为71%。对于MAPK抑制剂未经治患者，ORR为61%。安全性方面，63%患者出现3级以上TRAEs，45%患者报告了严重TEAEs。2023年10月30日，FDA受理了tovorafenib的NDA并授予优先审查资格，PDUFA行动日期定为2024年4月30日。6自免类疾病氘代芦可替尼（deuruxolitinib，CTP-543）适应症：斑秃PDUFA行动日期：2024年7月Deuruxolitinib是由Concert Pharmaceuticals（该公司已于2023年被印度太阳制药以5.76亿美元收购）研发的一款口服JAK1/JAK2抑制剂，用于治疗斑秃。斑秃是一种自身免疫性疾病，通常由免疫系统攻击毛囊导致头皮和身体上的毛发部分或完全脱落，全球约有1.47亿患者，美国约有150万患者，我国约有400万患者。2020年7月8日，FDA授予该药物突破性疗法资格。JAK-STAT通路在介导CD8+ NKG2D+ T细胞反应中起着关键作用，该T细胞被激活后会释放IFN-γ、IL-15等因子，并攻击毛囊细胞，从而导致脱发。Deuruxolitinib是由ruxolitinib（芦可替尼）演变改造而来。Ruxolitinib是选择性JAK1/2抑制剂，已经获批用于治疗骨髓纤维化、真性红细胞增多症等血液疾病。Concert公司通过氘代化学技术修饰了ruxolitinib，经氘化学修饰后，该药物人体PK发生改变，从而被开发用于治疗斑秃。Deuruxolitinib针对斑秃的两项关键III期临床THRIVE-AA1和THRIVE-AA2结果已经披露。THRIVE-AA1结果显示，8mg和12mg的Deuruxolitinib剂量组SALT评分≤20分的患者比例分别为29.6%和41.5%，而安慰剂组这一比例仅为0.8%。THRIVE-AA2结果显示，8mg和12mg的Deuruxolitinib剂量组SALT评分≤20分的患者比例分别为33.0%和38.3%，而安慰剂组这一比例仅为0.8%。2023年10月6日，Deuruxolitinib用于治疗中重度斑秃的NDA获FDA受理。PDUFA行动日期定为2024年7月。7精神类疾病一、  Roluperidone适应症：精神分裂症PDUFA行动日期：2024年2月26日Roluperidone是由Mitsubishi Tanabe研发的一款σ2受体和5-HT2A受体双拮抗剂，用于治疗精神分裂症。该疾病是最严重的精神疾病之一，主要表现为思维、感知、情绪、语言、认知和行为等多方面存在异常，影响全球2000万人。2007年8月，Minerva Neurosciences获得了roluperidone在除中国、日本、印度和韩国等亚洲国家以外地区的独家开发和商业化权益。Roluperidone可以阻断5-HT受体的特定亚型5-HT2A受体，降低精神分裂症引起的幻觉、妄想、躁动、思维和运动障碍以及与抗精神病治疗相关的副作用。此外，阻断5-HT2A受体还能促进精神分裂症患者经常中断的慢波睡眠。Roluperidone还可以阻断σ2受体，该受体参与运动控制、精神症状控制以及学习和记忆。临床前研究结果也提示了roluperidone对脑源性神经营养因子（BDNF）潜在的影响，而BDNF与神经发生、神经可塑性、神经保护、突触调节、学习和记忆有关。Roluperidone针对精神分裂症的IIb期临床MIN-101C03研究的结果显示，在第12周，roluperidone组患者的NSFS评分改善显著优于安慰剂组。另一项关键III期临床MIN-101C07研究的结果显示，第40周时，在改良意向性治疗（mITT）人群中，roluperidone（64mg）组患者的NSFS评分改善（p≤0.044）和个人和社会表现（PSP）总分改善（p≤0.017）均显著优于安慰剂组。2022年8月22日, Minerva向FDA提交了roluperidone的NDA。然而，2022年10月，FDA拒绝批准该药物上市，导致该公司股价暴跌69%。不过，FDA表示，Minerva可以进行type A会议讨论CRL的内容。遗憾的是，在经过2022年11月30日举行的type A会议之后，FDA仍然坚持拒绝批准roluperidone。2023年5月8日，FDA再次受理roluperidone的NDA，Minerva因此股价大涨34%，PDUFA行动日期定为2024年2月26日。二、 KarXT（呫诺美林+曲司氯铵）适应症：精神分裂症PDUFA行动日期：2024年9月26日KarXT是由Karuna Therapeutics研发的一款口服创新复方制剂，即毒蕈碱型受体（M受体）激活剂Xanomeline联合M受体拮抗剂Trospium，用于治疗精神分裂症，可能成为数十年来首个治疗精神分裂症的新机制药物。2021年11月，再鼎医药从Karuna获得了KarXT在大中华区独家权益。2023年12月22日，BMS以140亿美元收购Karuna并获得了KarXT管线。在胆碱能途径中，乙酰胆碱与毒蕈碱受体的受体相互作用，毒蕈碱受体有M1-M5五种，存在于大脑以及各种外周组织中。其中M1和M4受体的活性间接影响参与介导严重精神疾病症状的大脑区域的多巴胺神经传递，例如阿尔茨海默病中的精神病，以及精神分裂症的阳性、阴性和认知症状等。KarXT在中枢神经系统中充当双重M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，与现有的治疗方法不同，KarXT不会直接阻断多巴胺受体，并且能在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用，代表了治疗精神分裂症的潜在新方法。KarXT目前已经完成了EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3等三项临床研究。II期临床EMERGENT-1结果显示，5周治疗后KarTX治疗组PANSS总分降低了17.4分，而安慰剂组只下降了5.9分，两组差异显著。此外，该研究也达到了其它的一些次要临床终点。III期试验EMERGENT-2结果显示，到第5周时KarXT组PANSS总分与基线相比平均下降了21.2分，而安慰剂组下降了11.6分，KarXT组比安慰剂组降低了9.6分，该试验的所有次要终点也均达到，KarXT组优于安慰剂组。III期试验EMERGENT-3结果显示，在第5周时KarXT组PANSS总分与基线相比下降了20.6分，而安慰剂组下降了12.2分，KarXT组比安慰剂组降低了8.4分，具有统计学和临床意义。与之前的试验一致，KarXT显示出从第2周到试验结束的症状早期和持续的统计学显著减轻。2023年11月29日，FDA受理了KarXT的NDA，PDUFA行动日期定为2024年9月26日。8肺部疾病恩塞芬汀（ensifentrine，RPL554）适应症：慢性阻塞性肺疾病PDUFA行动日期：2024年6月26日Ensifentrine是由Verona Pharma研发的一款潜在FIC型吸入式磷酸二酯酶PDE3/4双靶点抑制剂，用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，有望成为十多年来治疗COPD的首款新机制疗法。COPD是一种进行性疾病，可引起肺部气流阻塞，导致呼吸困难。全球大约3.84亿人受COPD影响，是全球第三大死亡原因。2021年6月，优锐医药以2.19亿美元总价格从Verona Pharma引进该产品在大中华区域的开发和商业化权益。PDE3调节气道平滑肌中的cAMP，PDE4调节cAMP浓度并参与炎症细胞活化。因此，抑制PDE3导致气道平滑肌松弛，而抑制PDE4具有抗炎作用。同时，CFTR因子也受到PDE3和PDE4的调节，CFTR被刺激可改善肺内电解质平衡和黏液变薄，从而促进黏液纤毛清除，改善肺功能，并可能减少肺部感染。在多项临床前研究中，与单独抑制PDE中的任一项相比，双重抑制PDE3和PDE4对气道平滑肌收缩和炎症介质释放显示出增强或协同作用。Ensifentrine通过选择性抑制PDE3和PDE4，可以影响支气管扩张，炎症和黏液纤毛清除。Ensifentrine针对COPD的两项关键临床III期试验ENHANCE–1与ENHANCE–2结果已经披露。ENHANCE–1结果显示，ensifentrine受试后第12周，0-12小时FEV1 AUC由基线提升87ml，在所有试验亚组中均显示出有临床统计意义的持续的肺功能改善。24周内中至重度COPD病情恶化率降低36%，中至重度COPD首次恶化风险降低38%。ENHANCE–2结果显示，ensifentrine受试后第12周，0-12小时FEV1 AUC由基线提升94ml，在所有试验亚组中均显示出有临床统计意义的持续的肺功能改善。24周内中至重度COPD病情恶化率降低42%，中至重度COPD首次恶化风险降低42%。2023年9月11日，FDA受理了ensifentrine的NDA，PDUFA行动日期定为2024年6月26日。9感染类疾病头孢吡肟+他尼硼巴坦适应症：复杂性尿路感染PDUFA行动日期：2024年2月22日头孢吡肟+他尼硼巴坦是由Venatorx Pharmaceuticals研发的一款创新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）抗生素组合药物，用于治疗包括复杂性尿路感染在内的耐药细菌感染。2018年9月25日，云顶新耀从Venatorx获得了该药物在大中华区、韩国和部分东南亚国家进行开发和商业化该药物的权益。头孢吡肟是第四代头孢菌素，是一种广泛使用的β-内酰胺(BL)抗生素。他尼硼巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂(BLI)，与头孢吡肟联合使用，可能成为由耐药革兰氏阴性菌引起的严重细菌感染患者的潜在治疗选择，最显著的是超广谱β-内酰胺酶(ESBL)表达肠杆菌属、碳青霉烯耐药肠杆菌属(CRE)和多药耐药(MDR)铜绿假单胞菌(MDR-PA ),包括碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌(CRPA)。头孢吡肟+他尼硼巴坦针对成人复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）对比美罗培南的III期临床试验结果已经披露。结果显示头孢吡肟+他尼硼巴坦治疗组的微生物学和临床综合成功率为70.6%（对照组为58.0%）。在确认非劣效后进行的预先设定的优效性检验显示，在治愈期时头孢吡肟+他尼硼巴坦在复合终点上具有统计学优越性。头孢吡肟-他尼硼巴坦在后期随访（第28-35天）访视中的复合微生物学和临床反应显示出持续的疗效。安全性方面，TEAE发生率为35.5%（对照组为29.0%），严重TEAE发生率为2.0%（对照组为1.8%）。2023年8月16日，FDA受理了头孢吡肟+他尼硼巴坦的NDA并授予优先审评资格，PDUFA行动日期定为2024年2月22日。资料来源：科睿唯安、医药魔方、各公司官网、各公司展示材料ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389