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“ 点击蓝字 关注我们 黄鑫 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心副研究员、硕士生导师。2000 年、2004 年和 2013 年分别获中国药科大学药物分析学理学学士、硕士和博士学位，2004 年留校工作至今。2015—2016年到美国加州大学旧金山分校进行博士后访问学者研究。主持3项国家自然科学基金，参与了多项国家自然科学基金和国家重大新药创制项目研究，并主持和参与多项新药开发相关的校企课题研究。现已发表文章 60 余篇。主要从事药物体内分析和中药毒效相关性研究，利用现代分析技术，多学科结合，研究机体内源性物质和外源药物的体内行为变化与毒性、药效之间的关系，揭示有毒药物的毒效相关性。 维生素 D-维生素 D 受体轴在慢性肾病中的作用PPS  孙娟，崔雪扬，王鹤霏，江振洲，黄鑫 * （中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心，江苏 南京 210009） [摘要]：全球超过10% 的人口受到慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）的威胁。大量研究证据表明，低水平的维生素 D 与CKD 的进展和不良预后存在联系。随着研究的深入，维生素 D 及维生素 D 受体（vitamin D receptor, VDR）在 CKD 中的作用越来越受到关注。目前，提高 CKD 患者维生素 D 的水平或使用 VDR 激动剂成为 CKD 的治疗手段。对维生素 D 的合成与代谢，VDR 的分布、功能与调控，维生素 D 与 CKD 之间的联系以及维生素 D-VDR 轴对 CKD 的保护机制 4 个方面进行综述，以期为 CKD 的疾病预防和治疗提供一定的理论依据及研究思路。 慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）的特点是肾功能逐渐丧失，最终导致终末期肾病（endstagerenal disease，ESRD）。CKD 是全球公共卫生问题，我国超过 1 亿人受其影响，然而目前对于CKD 产生的原因及进展机制仍不完全清楚。 CKD 的发展过程中伴随着体内维生素 D 的缺乏和矿物质代谢紊乱。近 20 年来，维生素 D 及其受体（vitamin D receptor，VDR）的研究热度呈逐年上升的趋势，约 3% 的小鼠和人类基因组直接或间接受到维生素 D 和 VDR 的调控 [1]。低水平的维生素 D 与 CKD 的进展和死亡率相关，维生素 D 缺乏成为 CKD 的独立危险因素 [2]。  维生素 D 主要通过其活性形式 1，25(OH)2D 与 VDR 结合发挥作用。维生素 D 及 VDR 通过影响蛋白尿、炎症和氧化应激等方面对 CKD 患者发挥一定的治疗作用 [3-4]。维生素 D 类似物（如骨化三醇、帕立骨化醇和度骨化醇等）已成为临床中治疗肾病的药物之一 [5]。本文就维生素 D 的合成与代谢，VDR 的分布、功能与调控，维生素 D 与 CKD 之间的联系以及维生素 D-VDR 轴对 CKD 的保护机制 4 个方面展开综述，以期为 CKD 患者的疾病预防及治疗提供参考。 1 维生素 D 的合成与代谢 维生素 D 是类固醇类激素，有 2 种主要的形式：维生素 D2 和维生素 D3。机体可以通过摄入蘑菇、牛奶和鱼等获取外源性维生素 D，但机体中约 80%的维生素 D 来源于皮肤受到的光照作用。紫外线 B 可以使存在于表皮和真皮细胞质膜中的 7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol，7-DHC）迅速转化为前维生素 D3，后者进行非酶异构化转化为维生素 D3。长时间暴露于阳光下不会导致维生素 D3 中毒，原因在于前维生素 D3 和维生素 D3 会与生物惰性甾醇（速甾醇、7-DHC、超甾醇和 5，6-反式维生素 D3 等）发生可逆光异构化 [6]。  机体内大部分维生素 D 会与维生素 D 结合蛋白（vitamin D-binding protein，VDBP）紧密结合，其中 10% ~ 15% 与白蛋白结合，游离形式的循环维生素 D 不到 1%[7]。维生素 D 首先被 VDBP 运送到肝脏，在肝脏中经 25-羟化酶代谢为 25(OH)D。由于 25(OH)D 半衰期长，其在血液中的浓度成为反映体内维生素 D 含量的标准。Cyp2r1 敲除小鼠血浆中25(OH)D 的含量相较于野生型小鼠降低了 50%，表明 CYP2R1 是生成 25(OH)D 的主要 25-羟化酶 [8]。CYP2R1 是存在于微粒体中的代谢酶，主要分布于肝脏，其次它也在肾脏、睾丸和棕色脂肪等器官或组织中表达。CYP2R1 的表达具有性别差异性，研究发现雄性小鼠中睾丸是第 2 高表达器官，而雌性小鼠中肾脏是第 2 高表达器官 [9]。  在肝脏中完成第 1 步羟化后，VDBP 将 25(OH)D 运送至肾脏进行第 2 步羟化代谢。在近端肾小管细胞内 25(OH)D 经 1α -羟化酶代谢为具有生物活性的1，25(OH)2D。CYP27B1 是负责将 25(OH)D 转化为 1，25(OH)2D 唯一的 1α -羟化酶，主要存在于肾脏近端小管线粒体中 [10]。1，25(OH)2D 通过发生慢速的基因组反应（激活或抑制含有维生素 D 反应元件的靶基因）和快速的非基因组反应（启动膜相关信号转导）参与细胞内信号转导 [11]。  在肾脏中，25(OH)D 除了通过 CYP27B1 转化为 1，25(OH)2D 外， 还可以被 CYP24A1（线粒体内膜细胞色素 P450 酶）代谢。该酶不仅可以羟基化 25(OH)D，还可以羟基化 1，25(OH)2D，但其更偏向 1，25(OH)2D 的代谢 [10]。体内 1，25(OH)2D 的水平主要由 CYP27B1 和 CYP24A1 决定，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor，FGF23）、1，25(OH)2D、钙离子、磷酸盐和一些细胞因子是CYP27B1 和 CYP24A1 的关键调节因子 [12-13] （见图 1）。 2 VDR 的分布、功能与调控 VDR 作为配体激活的转录因子，属于核受体超家族的一员。它分布在肾脏、肠道、免疫细胞、生殖器官、内分泌腺和皮肤等部位 [14]。在肾脏中，VDR 主要在近端和远端肾小管上皮细胞、足细胞和集合管上皮细胞中表达，肾小球和黄斑区的系膜细胞中也有分布 [15]。VDR 的表达在少数肾脏疾病如多囊肾 [16] 中上调，但在大多数肾脏疾病如急性肾损伤 [17]、糖尿病肾病 [18] 和狼疮性肾炎 [19] 中下调。 VDR 是分子量约 50 000 的单链多肽，由 6 个功能域组成，其中 E 域负责与配体结合 [20]。VDR编码基因定位在 12 号染色体的长臂上，包含 11 个外显子，跨度约 75 000 bp[15]。VDR 通过调节靶基因的转录介导基因组反应，在维生素 D 的生物学效应（包括钙磷稳态、细胞生长与分化和免疫调节等）中起到核心作用。配体与 VDR 结合后，VDR和维甲酸 X 受体（retinoid-X receptor，RXR）发生异二聚化，复合物发生核转位与靶基因启动子区域的维生素 D 反应元件（vitamin D response element，VDRE）的不同 DNA 序列结合，导致靶基因被反式激活或抑制 [21]（见图 2）。除经典配体维生素 D 外，胆汁酸（主要是石胆酸及其代谢物）也被证明是 VDR 的内源性配体 [20]。VDR 的表达除了受到其配体的影响外，还受到环境因素（如年龄、阳光照射、饮食等）、遗传因素、细菌代谢产物（如丁酸盐）和疾病的影响 [15, 20, 22]。 3 维生素 D 与 CKD 之间的联系 蛋白尿或肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）每 1.73 m² 低于 60  mL · min-1 达 3 个月及以上时可被诊断为 CKD。根据 GFR 将 CKD 分为5 个阶段，ESRD 也被称为肾衰竭，是 CKD 最严重的结果，该阶段的患者只能通过透析或肾移植来维持生命。维生素 D 作为多功能激素，在体内的水平与 CKD 患者的疾病进程密切相关，维生素 D 或类似物已成为治疗 CKD 的潜在药物。 3.1 CKD 患者维生素 D 缺乏的判断标准 维生素 D 缺乏是全球性的健康问题，全球超过10 亿人口受其影响。目前对于维生素 D 缺乏的标准尚未达成一致定论，但大多数学者的判断标准为血液中 25(OH)D 的质量浓度低于 20 mg · L-1 为维生素 D 缺乏，20 ~ 29 mg · L-1 为维生素 D 不足，高于 30 mg · L-1 为维生素 D 正常 [23]。若以此作为判断标准，维生素 D 缺乏和不足在 CKD 患者中很普遍，维生素 D 缺乏的 CKD 患者高达 80%[24]，并且随着疾病进程的发展维生素 D 缺乏的风险加大。CKD 患者维生素 D 缺乏原因与营养摄入不足、户外活动减少、蛋白尿、维生素 D 合成和代谢异常、尿毒症等因素有关 [2]。有报道称，接受透析的 ESRD 患者体内 CYP24A1 mRNA表达上调，但患者血清中低含量的 24，25(OH)2D 与该发现相矛盾 [25]。Dai 等 [26] 给出的解释为：1）底物25(OH)D 缺乏；2）24，25(OH)2D 的清除率增加；3）CYP24A1 的基因表达上调不代表其活性的增加。不过，这些解释尚有待进一步的研究来证实。 3.2 CKD 患者维生素 D 的补充   根据“肾脏疾病预后质量倡议（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）”发布的指南，所有血清 25(OH)D 水平低于 30 mg · L-1 的 CKD 患者应补充维生素 D[23]。临床研究数据表明，补充维生素 D 使体内 25(OH)D 的质量浓度至少保持 30 mg · L-1 对 CKD 患者的健康有益，但不宜超过 50 mg · L-1 [27]。原因是过量的维生素 D 容易引发高钙血症，早期会产生恶心、厌食、腹泻等症状，后期则引发骨痛、嗜睡、头痛、心律不齐甚至肾结石等不良反应 [28]。临床上采取的方案是每天、每周或每月补充维生素D 或维生素 D 类似物（如帕立骨化醇）以提升 CKD患者体内 25(OH)D 的水平。 4 维生素 D 及 VDR 对 CKD 的保护机制 活性维生素 D 的使用与 CKD 进展减缓和生存率提高相关 [29-30]，它能够改善 CKD 患者的蛋白尿、肾脏炎症和肾脏纤维化，具体的作用机制总结如下（见表 1）。 4.1 抗炎 受损的免疫系统和持续的炎症是导致 CKD 发生和发展的重要因素 [47]。维生素 D 在调控先天性和适应性免疫系统中起到重要作用，被称为免疫系统的调节剂。VDR 存在于 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞、早幼粒细胞和树突状细胞等免疫细胞中 [14]，其中一些免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞）可表达 CYP27B1 以合成 1，25(OH)2D 进行下游信号转导，从而实现局部免疫反应 [48]。维生素 D 在临床应用中表现出良好的抗炎能力，体现在对银屑病、炎症性肠病、1 型糖尿病和类风湿性关节炎等炎症性疾病均有良好的治疗效果 [49]。 维生素 D 及其受体激动剂在 CKD 中同样具有潜在的抗炎能力，这部分归因于对核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路的调控。VDR 能够抑制核因子 κB 抑制蛋白（nuclear factor-κB inhibitory protein，IκBα）降解并阻止 p65/p50 核转位来抑制NF-κB 通路激活 [50-51]。CKD 患者使用帕立骨化醇治疗 12 周可以减少炎症因子的产生 [31]。Brito 等 [32] 将单核细胞暴露在尿毒症患者血清中，与健康个体的血清相比，尿毒症患者血清孵育的单核细胞中 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TRL4）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-10、抗菌肽和单核细胞趋化蛋白 -1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达升高，补充维生素 D 能够降低 TRL4、抗菌肽和 MCP-1 的表达。维生素 D还能调节巨噬细胞分化，它可以促使巨噬细胞从促炎的 M1 表型向抗炎的 M2 表型转化来改善肾小球损伤 [33]。 4.2 抑制肾素-血管紧张素系统 肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）主要由肾素、血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）、血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血管紧张素（angiotensin，Ang）及其相应的受体构成。RAS 能够影响 CKD 的进展，靶向 RAS 的药物如血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和 血 管 紧 张 素 受 体 阻 滞 剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）已被证明可以改善肾小球硬化、肾小管间质纤维化和蛋白尿 [52]。靶向 RAS 的药物与维生素 D 联用已被多项临床试验证明对 CKD 具有协同治疗效果 [3, 53]。  维生素 D 通过影响肾素、肾素受体、AGT、血管紧张素Ⅱ 1 型受体（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R）和 ACE 的表达来负调控 CKD 期间被激活的 RAS。VDR 的缺失会导致小鼠体内肾素表达上调，维生素 D 的活性形式 1，25(OH)2D 能够激活 VDR，且与 VDR 结合后，能够抑制肾素基因启动子区域环磷酸腺苷反应元件的活性，从而直接抑制肾素基因的表达 [34, 54]。帕立骨化醇能够抑制慢性肾功能衰竭模型（chronic renal failure，CRF）大鼠体内 AGT、AT1R 和肾素受体的表达，改善肾小球和肾小管间质损伤、蛋白尿以及肾功能恶化 [35]。对2 ~ 3期CKD比格犬补充维生素D，与对照组相比，维生素 D 能够使血清中 ACE 的活性显著降低 [36]。 4.3 抑制上皮-间质转化   肾纤维化是绝大多数 CKD 患者发展至 ESRD的病理特征 [55]，主要表现为间质纤维化。上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）被认为是肾纤维化的驱动因素。上皮细胞转分化为间充质细胞的过程称为 EMT，维生素 D 具有抑制EMT 的作用。转化生长因子 β（transforming growth factor β，TGF-β）可以诱导发生 EMT，帕立骨化醇可以显著抑制 CRF 大鼠体内升高的 TGF-β，有效地减轻了 CRF 诱导的肾间质纤维化 [37]。Chang 等 [38]发现 1，25(OH)2D3 能够通过抑制磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）/ β -连环蛋白通路，下调硫酸吲哚酚（典型的尿毒症毒素）引起的人肾小管上皮细胞中 EMT 相关蛋白的表达。  E-钙黏蛋白是粘附连接的主要成分，它可使细胞保持固定形态和结构以使细胞粘附在一起。当发生 EMT 时，E-钙黏蛋白会丢失。Tan 等 [39] 发现帕立骨化醇通过上调 VDR 恢复单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction，UUO）小鼠肾脏中 E 钙黏蛋白的表达，并抑制肌成纤维细胞的标志分子α平滑肌肌动蛋白（α-smoothmuscle actin，α-SMA）、转化生长因子β 受体 1（transforming growth factorβreceptor 1，TGF-βR1）及 TGF-β 的表达，表明维生素 D 靶向 EMT 对维持肾小管上皮的完整性至关重要。Snail 基因是启动 EMT 的主要基因，帕里骨化醇能够显著抑制 Snail 的表达，体现了维生素 D 在抑制 EMT 中的关键作用 [39]。  4.4 抑制肾小管上皮细胞凋亡 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）都存在肾小管上皮细胞凋亡的病理特征，肾小管上皮细胞凋亡是触发肾小管萎缩及肾损伤的潜在机制 [40-41]。p53上调凋亡调节因子（p53 upregulated modulator of apoptosis，PUMA）和微小RNA-155（microRNA-155，miR-155）是 VDR 抑制肾小管细胞凋亡的关键靶点，其中 PUMA 抑制 B 细胞淋巴瘤 2（B-cell lymphomato-2，BCL-2） 的 活 性，miR-155 则促进BCL-2 mRNA 降解并抑制 BCL-2 的蛋白翻译。而维生素 D-VDR 轴可通过抑制 NF-κB 引起的 PUMA 和miR-155 的上调来改善 AKI[40]。此外，维生素 D-VDR轴还能抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivatedprotein kinase，p38 MAPK）凋亡信号通路， 下 调 促 凋 亡 蛋 白 BCL-2 相 关 X 蛋白（BCL2-associatedX protein，BAX）和上调抗凋亡蛋白BCL-2 的表达，从而减少肾小管上皮细胞凋亡的数量 [41]。  维生素 D 还可以通过影响内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）来抑制肾小管上皮细胞凋亡 [42]。活化转录因子 4（activating transcription factor 4，ATF4）是 ERS 的关键蛋白， 它 可 以 激 活 下 游 C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP） 的表达。CHOP 通过负调控 BCL-2 的表达，导致 BAX 从细胞质转运至线粒体，引发细胞凋亡。Tang 等 [42] 发现 VDR 通过下调 ATF4 及 CHOP 的表达减轻 AKI 小鼠的肾小管上皮细胞凋亡。  4.5 促进肾细胞自噬 自噬为溶酶体依赖的过程，通过形成双层自噬体吞噬受损的蛋白质和细胞器，之后与溶酶体融合，降解和回收营养物质，以维持细胞稳态。足细胞是构成肾小球滤过屏障的重要组成部分，足细胞损伤会引发蛋白尿并最终导致肾功能下降。维生素 D-VDR 轴通过上调自噬相关蛋白 3（autophagyrelatedprotein 3，ATG3）的表达，减少自噬降解底物 p62 的积累来增强自噬，抑制 DN 小鼠足细胞狭缝隔膜向紧密连接的转变 [43]。此外，维生素 D 还能上调自噬体关键成分自噬相关蛋白16-1（autophagyrelatedprotein 16-1，ATG16L1）的表达来恢复足细胞受损的自噬通量，减轻足细胞损伤 [44]。Li 等 [45]发现 VDR 通过激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 2（calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase 2，CAMKK2）-AMP 活化蛋白激酶（AMPactivatedprotein kinase，AMPK）信号通路，显著改善 DN 小鼠肾小管上皮细胞的自噬缺陷。 4.6 修复肠道屏障 肠道屏障是阻碍致病菌和毒素的先天性屏障，一旦受损会引发细菌易位诱发全身炎症反应。CKD 期间尿素浓度的增加会改变肠道屏障，从而加速 CKD 的进程 [56]。紧密连接是细胞与细胞间接触最顶端区域的上皮细胞间连接，是液体和溶质通过细胞间隙的主要屏障。它主要由膜蛋白和胞浆蛋白组成，其中闭合蛋白、咬合蛋白和连接黏附分子构成膜蛋白，闭合小环蛋白（zonula occluden，ZO）-1 构成胞浆蛋白。 维生素 D 能直接调控多种闭合蛋白的表达，其中 Claudin-2，Claudin-5 和 Claudin-15 是 VDR 的靶基因 [57-59]。紧密连接是肠道屏障的重要组成，维生素 D 可上调 ZO-1，Occludin 和 Claudin-1 的表达改善敌草快引起的肠道屏障损伤 [46]。 5 结语 维生素 D 除了调节钙磷水平，其免疫调节、抗炎、抗氧化和抗肿瘤等骨骼外的效应也备受关注。肾脏作为产生活性形式维生素 D 的主要器官，肾功能的恶化会导致维生素 D 代谢逐渐失调。由于维生素 D 对于维持肾功能正常至关重要，维生素 D 代谢的失调会进一步加剧肾功能的恶化，从而形成恶性循环，这可能是 CKD 进展及其并发症（如血管疾病、认知障碍和全身炎症）的驱动因素之一。  最新的研究发现激活 VDR 能够抑制铁死亡 [18] 和上调谷胱甘肽过氧化物酶 3（glutathione peroxidase 3，GPX3）[60] 的表达来改善肾功能。此外，VDR 激动剂在联合用药中具有良好的临床应用前景，李明艳等 [61] 发现西那卡塞联合骨化三醇治疗慢性肾病伴甲状旁腺功能亢进患者的效果显著。临床研究发现 CKD 患者在常规治疗基础上每天补充 0.5 g 的活性维生素 D 可改善血清白蛋白和血浆甲状旁腺素的水平 [62]。虽然维生素 D 及其激动剂在临床前及临床研究中显示出对 CKD 及相关疾病的潜在保护作用，但维生素 D 的使用剂量、用药周期以及与其他药物联用的安全性等问题需进一步地深入研究。 参考文献： [1]  Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. 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*仅供医学专业人士阅读参考肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（CRLM）也一直是结直肠癌治疗的重点和难点。距2004年FDA首次批准抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗用于治疗转移性结直肠癌，已经过去了20年。如今，以贝伐珠单抗为基础的化疗方案已经成为CRLM患者的首选方案。不过让人遗憾的是，在临床实践中，约有近一半的患者会出现耐药问题，甚至随着治疗时间的延长，很多最初有效果的患者，也会在后期出现耐药。因此，探索CRLM在贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中的耐药性机制，就变得非常重要。近期，南方医科大学南方医院廖旺军团队与香港科技大学王吉光团队联合发表了一项研究成果，就揭示了CRLM在贝伐珠单抗联合化疗治疗过程中的肿瘤基因和微环境演变，以及耐药性的变化。具体来说，利用多组学技术和治疗反应数据，研究人员发现，肿瘤微环境中的肝细胞和髓系细胞浸润是CRLM获得性耐药性的重要因素（分别导致了38.5%和23.1%的获得性耐药），而不是我们以往认为的肿瘤细胞基因突变。此外，研究还发现，SMAD4突变和20号染色体拷贝数增加与原发性耐药有关。机制上，SMAD4R361H/C突变主要通过激活STAT3信号通路介导了贝伐珠单抗和化疗药物5-氟尿嘧啶的耐药性。进一步通过药物筛选，研究人员发现，在贝伐珠单抗联合5-氟尿嘧啶的基础上，使用STAT3抑制剂GB201，可以显著恢复治疗效果。研究发表在Cell Reports Medicine上[1]。论文首页截图为了探究CRLM患者在治疗过程中的耐药性演变，研究人员选取了49名确诊为CRLM的患者，这些患者均接受了含有5-氟尿嘧啶的化疗（mFOLFOX6[奥沙利铂+5-氟尿嘧啶]和FOLFIRI[伊立替康+5-氟尿嘧啶]）联合贝伐珠单抗治疗方案。随访时间从1.5个月到超过50个月不等。研究使用常用的RECIST 1.1标准对治疗反应进行了评估，并将患者分为应答者（部分缓解或非持续稳定疾病，n=21）和非应答者（疾病进展或持续稳定疾病，n=27）。在分析治疗效果时，研究发现，随着治疗的进行，非应答者的比例逐渐增加，而在治疗的前10个月内，所有患者都变成了非应答者。患者入组和采集示意图为了深入探讨这一变化机制，研究人员收集了治疗前后不同时间点的肿瘤样本（n=115），并通过基因组学和转录组学分析治疗前后肿瘤基因组和转录组的变化情况。结果与预想不同，研究人员发现绝大部分患者治疗前后肿瘤基因组未发生显著变化，但在转录组水平上却存在显著差异。基因组学和转录组学分析进一步为了细化这些差异与耐药性之间的关系，以及能否根据以上这些数据，揭示CRLM患者出现原发性耐药和获得性耐药的分子机制，研究人员开发了一个名为SRFS（基于治疗反应的特征筛选）的检测方法，可以对治疗前后肿瘤DNA和RNA特征进行综合分析，并区分这些特征与原发性耐药和获得性耐药之间的关系。根据SRFS的结果，研究人员确定了107个与获得性耐药相关的特征。其中所有基因组特征（包括突变、拷贝数改变、突变负荷等等）均与获得性无显著相关性。但转录组特征却与获得性耐药有关，其中肿瘤微环境中的肝细胞和髓系细胞的浸润分别导致38.5%和23.1%的获得性耐药，是CRLM获得性耐药性的重要因素。与获得性耐药有关的因素进一步的空间组学分析显示，在肿瘤微环境中，肝细胞的浸润增加，肝细胞与肿瘤细胞之间的空间距离缩小，可能是导致患者出现获得性耐药的潜在机制。在原发性耐药方面，根据SRFS的结果，研究人员识别出了100个与原发性耐药显著相关的特征，其中体细胞SMAD4突变和20号染色体拷贝数增加与CRLM的原发性耐药密切相关。存在SMAD4突变的患者预后差接下来的体内外研究和功能试验显示，SMAD4突变，尤其是SMAD4R361H/C突变可通过STAT3信号通路，引发炎症因子CCL2表达显著上调，最终导致贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶耐药。最后，通过对两种STAT3抑制剂STATTIC和GB201进行筛选和体内实验，研究人员发现GB201、贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶联用可以快速改善SMAD4R361H/C突变小鼠对贝伐珠单抗和5-氟尿嘧啶的耐药，且三药联合也显著减轻了小鼠肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖。研究摘要图总之，该研究揭示了CRLM在贝伐珠单抗联合化疗过程中耐药性发展的关键机制，并为克服SMAD4突变所致的CRLM相关化疗耐药，提供了新的治疗策略。参考文献：[1]Shi M,Yang Y,Huang N,et al.Genetic and microenvironmental evolution of colorectal liver metastases under chemotherapy.Cell Rep Med.2024;5(12):101838.doi:10.1016/j.xcrm.2024.101838本文作者丨张金旭

“ 点击蓝字 关注我们 王多伟 中国药科大学特聘副研究员，硕士生导师，药理学博士，曾于 2018 年赴美国医学院Albert Einstein College of Medical 从事博士后研究工作。目前已在国际重要学术期刊 PNAS、Gut、Cell Rep、Hepatology、Cancer Lett 等发表 SCI 论文 10 余篇。主持国家自然科学基金面上项目及青年项目各 1 项。主要研究方向为肝癌治疗靶标的发现和确证，抗体及新抗原疫苗等肝癌治疗产品的研发。 肝纤维化发生机制及相关治疗药物研究进展PPS  郭飞宇，王多伟 * （中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京 211198） [摘要] 肝损伤引起的肝细胞死亡会导致肌成纤维细胞激活，进而分泌大量细胞外基质，造成肝纤维化。肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤，但目前临床上公认有效的肝纤维化治疗药物较少。因此，深入了解肝纤维化的发生机制并寻找其新的治疗靶点十分重要。对肝纤维化发生机制以及临床治疗药物研究进展进行综述，以期为肝纤维化的预防和治疗提供参考。 1 引言 肝脏疾病每年导致全球近 200 万人死亡，对人类健康造成严重威胁 [1]。肝纤维化是病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）、胆汁淤积性肝病等晚期慢性肝病的共同病理特征 [2]。肝损伤引起肝细胞大量死亡后，细胞外基质蛋白和纤维结缔组织会在肝脏中过度沉积，造成纤维化 [3-4]。随后，肝纤维化产生的过量纤维进一步改变肝脏结构，形成瘢痕和再生结节，从而导致肝功能异常和肝脏血流阻力增加 [5]。目前，临床有效的肝纤维化治疗药物较少，且局限于控制病因的药物和中药。因此，深入了解肝纤维化发生发展机制，寻找新的肝纤维化治疗靶点，对于解决肝纤维化治疗难题至关重要。本文对肝纤维化发生机制及临床治疗药物研究进展进行综述，旨在为肝纤维化的预防和治疗提供参考。 2 肝纤维化的发生机制 肝纤维化发生机制涉及多种复杂因素，主要包括肝细胞损伤、炎症反应、肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）激活和细胞外基质沉积。其中肝损伤是肝纤维化发生的基础，当肝脏受到酒精、药物、病毒或代谢异常等刺激时，肝细胞遭受损伤，主要表现为细胞膜流动性降低和通透性增加以及线粒体受损。随后肝损伤引起白细胞介素（interleukin，IL）-1β 等炎症因子释放，诱导 HSC 活化。激活的HSC 转化为肌成纤维细胞，迁移至损伤部位，加速增殖并分泌细胞外基质，导致纤维化的形成 [5]。以下将从慢性肝炎病毒感染、酒精性肝损伤、代谢功能障碍相关肝损伤和胆汁淤积性肝损伤 4 个方面介绍肝纤维化的发生机制。 2.1 慢性肝炎病毒感染 慢性肝炎病毒感染是影响全球数亿人的重要健康问题，其中慢性乙型肝炎患者数量超过 2.57 亿，慢性丙型肝炎患者数量超过 1.5 亿 [6]。慢性肝炎病毒感染可以进一步发展为肝纤维化，其机制主要涉及炎症反应和 HSC 的激活。  肝炎病毒感染可损伤肝细胞并直接引起炎症反应。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染肝细胞后，病毒的 X 蛋白通过髓样分化初级应答蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）途径促进 IL-6 的分泌，加剧肝脏炎症 [7]。而丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的核心蛋白和 NS3 蛋白通过 Toll 样受体 2（Toll like receptor 2，TLR2），激活 IL-1 受体相关激酶（IL-1 receptor-associated kinase，IRAK）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1），引起炎症反应 [8]。同时，肝细胞被 HCV 感染后还可以分泌 C-C 基序趋化因子配体（C-C motif chemokine ligand，CCL）2 和 CCL21 等趋化因子，招募淋巴细胞，加剧肝脏炎症 [9]。慢性肝炎病毒除了通过感染并损伤肝细胞来引起炎症反应，还可以通过 HSC 加剧肝脏炎症，研究表明，在乙型肝炎肝纤维化晚期患者中，HSC通过前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）/前列腺素 E 受体 2（prostaglandin E receptor 2，EP2）途径以及 PEG2/EP4 途径增加肝组织中辅助性 T 细胞17（T helper cell 17，Th17）的数量 [10]，而 Th17 通过分泌IL-6、IL-17和IL-23等炎症因子，引发炎症[11]。此外，HSC 与 HCV 感染的肝细胞共培养时，HSC可通过分泌 IL-1α 上调肝细胞中 CCAAT/增强子结合蛋白 β（CCAAT/enhancer binding protein β，C/EBP β）的表达，促进肝细胞分泌 IL-6 等炎症因子，加剧肝脏炎症 [12]。以上研究表明，HBV 和 HCV 不仅可以直接损伤肝细胞、造成炎症，还可以通过HSC 间接作用于肝细胞，进而加剧肝脏炎症，最终促进肝纤维化进程 [13-15]。 HSC 的活化是肝纤维化形成的关键因素，激活的 HSC 转化为肌成纤维细胞 [16]，分泌细胞外基质，导致肝纤维化的形成。HBV 和 HCV 感染通过激活HSC 促进肝纤维化进程。HBV 的 X 蛋白通过 c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号通路，促进肝细胞分泌结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等促纤维化因子，激活 HSC[17]，同时 HBV 感染的肝细胞还会通过分泌含有 miRNA-222 的外泌体激活 HSC[18]。感染 HCV 的肝细胞通过分泌转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF），诱导 HSC 活化，同时通过抑制自然杀伤细胞分泌 γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）， 抑制HSC 的凋亡 [19]，从而促进肝纤维化进程。慢性肝炎病毒感染引起肝纤维化的过程复杂，其机制涉及多条信号通路的激活，相关信号通路及其激活机制与作用如表 1 所示。 2.2 酒精性肝损伤   全球每年约有 300 万人因有害使用酒精死亡，占总死亡人数的 5.3%。酒精可通过其代谢物乙醛、氧化应激反应、线粒体功能障碍、脂肪积聚和肠道微生物紊乱造成肝损伤，导致肝脏炎症并进一步发展为肝纤维化 [25]。  乙醇在肝脏中代谢产生乙醛，乙醛与肝细胞的蛋白质、核酸和脂质形成加合物，进而引起内质网应激反应与未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），造成肝细胞损伤 [26]。此外，长期饮酒会诱导细胞色素 P450 2E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）表达增加，其产生 ROS，从而引起氧化应激反应，造成肝细胞损伤 [9]。乙醇摄入还会导致线粒体功能障碍，主要表现为线粒体去极化和线粒体自噬 [27]，线粒体功能障碍造成的能量代谢异常可促进 ROS 产生，引起氧化应激并损伤肝细胞。乙醇还可以通过激活固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）1 或SREBP2，促进脂肪酸和胆固醇的合成，导致肝细胞积聚脂滴、小叶中心气球样病变和Mallory小体形成，引起肝损伤 [9]。有研究表明，乙醇及其代谢产物会导致微生物合成饱和长链脂肪酸减少，介导肠道微生物群紊乱，造成肝损伤 [28]。研究发现，粪肠球菌在酒精性肝炎患者粪便中显著增加，其分泌的溶细胞素会造成肝细胞损伤，且溶细胞素阳性的粪肠球菌数量与肝病的严重程度及患者死亡率呈显著正相关 [29]，以上研究表明肠道微生物失调在酒精性肝损伤中也扮演了重要角色。  肝细胞损伤后会释放损伤相关的分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP），并通过 TLR4 造成肝脏炎症 [30]。另外，长期饮酒会引起肠道通透性增加和细菌过度繁殖，促进脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）从肠道入血 [31]。LPS 作为一种内毒素，在肝脏中激活巨噬细胞的 TLR4，并通过 MyD88 依赖途径和 MyD88 非依赖途径，引起炎症反应 [32]。其中 MyD88 依赖途径通过激活巨噬细胞的 NF-κB 信号通路，诱导巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子，导致炎症反应 [33]。在 MyD88 非依赖途径中，能诱导产生 β 干扰素的含 TIR 结构域的衔 接 蛋 白（TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）和 TRIF 相关接头分子（TRIFrelatedadaptor molecule，TRAM） 形成复合物，导致 κB 抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）的募集，诱导干扰素调节因子 3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的磷酸化，从而诱导巨噬细胞分泌 IFN-β 等炎症因子 [34]，导致炎症反应。而 TNF-α 等炎症因子可以招募中性粒细胞和骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophage，BMDM），并促使其释放 ROS 和炎症因子，进一步加剧肝脏炎症。另外，这些炎症因子还会激活肌成纤维细胞，促进其分泌细胞外基质和 TGF-β 等促纤维化因子，促进肝纤维化进程 [35-36]（见图 1）。 2.3 代谢功能障碍相关肝损伤  代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是常见的慢性肝脏疾病，全球患病率约为25%[37]，其主要病理特征为脂肪积累。肝细胞的脂肪积累可进一步导致肝细胞线粒体功能障碍、内质网应激和氧化应激，引起肝细胞损伤 [38]。MASLD中脂肪积累由脂肪酸转运蛋白（fatty acid transport protein，FATP）表达增加、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ）激活和蛋氨酸胆碱缺乏（methioninecholine-deficient，MCD）饮食引起。FATP主要负责促进脂肪酸的吸收，其在 MASLD 发展过程中表达增加。研究发现，敲除 FATP 可显著减轻高脂小鼠肝脏中脂肪积累，提示 FATP 在 MASLD 中发挥重要作用 [39]。PPARγ 是关键的脂肪生成调节因子，在MASLD 中被脂肪酸、二十烷酸和氧化磷脂激活 [40]，促进脂肪生成并导致脂肪积累。蛋氨酸和胆碱对磷脂和极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成十分重要，使用 MCD 饲料喂养动物，可以限制动物摄入蛋氨酸和胆碱，导致其肝细胞无法有效合成磷脂和分泌 VLDL，从而引起脂肪积累和肝脏损伤 [41]，表明蛋氨酸和胆碱是维持正常肝脏功能和脂肪代谢的重要营养素，MCD 通过抑制磷脂合成和 VLDL 分泌，引起脂肪积累。 MASH 由 MASLD 进展而来，全球患病率约为 3% ~ 5% [42]。与 MASLD 单纯的脂肪积累不同，MASH 的病理特征还包括炎症和纤维化，这与其过程中的炎症反应和 HSC 激活密切相关。 研究表明，MASH 通过内质网应激增加Caspase-2 表达，后者通过激活 SREBP，引起肝细胞中胆固醇与甘油三酯的过量积累，从而增加脂毒性，加剧肝脏炎症 [43]。研究表明，白细胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36） 在 MASH患者肝细胞质膜上表达增加。CD36 是一种脂肪酸转移酶，其棕榈酰化可以调节自身分布与功能，抑制 CD36 棕榈酰化不仅可以改善脂肪酸代谢紊乱，还能减轻炎症反应，为 MASH 提供了新的治疗策略 [44]。临床上，MASH 患者常出现肠道通透性增加，这导致 LPS 可以通过门静脉进入肝脏，LPS 的入侵进一步激活 Kupffer 细胞，促使其产生 IL-1β、TNF-β、IL-6 等促炎因子，并招募单核细胞，最终加剧肝脏炎症 [45]。 MASH 中的炎症状态诱导免疫细胞释放PDGF、TGF-β、TNF-α、IL-1 等细胞因子，并通过诱导 HSC 的活化与增殖促进肝纤维化进程。研究显示，用脂肪酸处理的 HepG2 细胞，在缺氧诱导因子 -1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的稳定剂氯化钴的化学诱导下发生缺氧后，可以分泌细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV），激活 LX-2细胞，这表明 MASH 中局部的缺氧环境可能通过促进肝细胞分泌 EV 激活 HSC，从而促进肝纤维化进程 [46]。同时，研究发现 MASH 患者中骨形态发生蛋白 8B（bone morphogenetic protein 8B，BMP8B）表达增 加，BMP8B 属于 TGF-β 超家族，其可通过SMAD2/3 和 SMAD1/5/9 途径激活 HSC，造成肝纤维化。鉴于健康肝脏中 BMP8B 表达较低，抑制 BMP8B 可能成为 MASH 的潜在治疗方法 [47]。此外，高脂高糖饮食引起的肠道菌群失调通过促进病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）释放，激活 TLR 信号通路，诱导HSC 活化，促进肝纤维化进程 [48]。 2.4 胆汁淤积性肝损伤 胆汁淤积性肝病是由胆汁淤积、胆管进行性破坏和持续肝内炎症引起的一类慢性肝病，可进一步发展为肝纤维化和胆汁性肝硬化 [49]。此类疾病包括原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），其主要病理特征为胆汁分泌异常和胆管阻塞 [50]。在不同地区，PBC 的患病率为 1.91/100 000 ~ 40.2/100 000，而 PSC 的患病率为 0 ~ 31.7/100 000[51]。胆汁淤积性肝损伤引起肝纤维化的机制主要涉及胆汁酸淤积和胆管反应。  胆汁酸淤积是肝纤维化发展过程中的关键起始因素，由胆管阻塞或胆汁分泌异常引起，可以诱导线粒体产生氧化应激，从而引起线粒体受损和细胞死亡。胆汁酸转运蛋白在维持胆汁酸稳态方面起重要作用，可以避免肝脏中的胆汁酸淤积 [9]，但在胆汁淤积性肝损伤中，维生素 D 受体（vitamin D receptor，VDR）可通过抑制胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）的表达，引起胆汁酸淤积，加剧肝脏炎症 [52]。  胆汁酸淤积还会引起胆管反应，并促进肌成纤维细胞的活化和增殖 [53]，胆管反应以胆管细胞增殖、基质变化和炎症细胞浸润为主要病理特征。胆汁淤积引起的炎症反应会促进骨髓来源的IBA1+CD16lowCD163low 巨噬细胞浸润至肝脏非实质区，激活胆管反应 [54]。胆管反应可以促进胆管上皮细胞分泌 TGF-β、CTGF、血小板衍生生长因子B 亚基（platelet-derived growth factor-BB，PDGFBB）和内皮素-1（endothelin-1，ET-1），形成复杂的细胞因子网络，诱导 HSC 转化为肌成纤维细胞，并促进肌成纤维细胞增殖 [55]。此外，研究表明，胆汁来源的 NF-κB 诱导激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK）在胆管反应中起调节作用，通过 IL1β、IL-4、IL-6、诱导型一氧化氮合酶（induciblenitric oxide synthase，iNOS）、TNF-α、CCL2 和TGF-β 等细胞因子激活巨噬细胞与 HSC，发挥促炎促纤维化作用 [56]。 3 肝纤维化治疗药物相关研究 当前，肝纤维化的治疗药物主要通过对致病因素（如病毒、乙醇、代谢功能障碍）的根除，以及对肝纤维化病灶的治疗和对疾病发展过程的遏制与逆转，保护肝脏结构与功能。以下根据肝纤维化药物的作用靶点，从抗病毒、抗酒精性肝损伤、代谢调节及抗纤维化 4 个方面对已经批准上市和处于临床研究阶段的肝纤维化治疗药物进行总结。肝纤维化因其病因复杂以及治疗难度大，目前临床上有效的治疗药物较少，仅有一种药物 [ 瑞司美替罗（resmetirom）] 上市，而 selonsertib、emricasan、irbesartan、cenicriviroc 等临床候选药物已被陆续宣告其临床研究的失败 [49]，因此，肝纤维化治疗药物的研发仍是重点及难点。 3.1 抗病毒药物 对于由病毒性肝炎引起的肝纤维化，抗病毒治疗是首选方法。有效的抗病毒治疗可以减少病毒复制，从而减轻肝脏的炎症和纤维化。目前，抗 HBV药物聚乙二醇干扰素 α-2a[57] 和抗 HCV 药物利巴韦林 [58] 已获批上市。此外，Cai 等 [59] 报道了抗肝纤维化新药羟尼酮（hydronidone）用于治疗乙型肝炎肝纤维化患者的Ⅱ期临床研究结果。该研究采用随机、双盲、对照试验方案，将恩替卡韦（entecavir）作为基础治疗药物，3 种不同剂量的羟尼酮作为联合治疗药物。结果显示，使用中剂量（270 mg · d-1）的羟尼酮进行联合治疗取得了 56.1% 的肝纤维化逆转率，因此，羟尼酮针对乙型肝炎纤维化的治疗极具前景。目前该药的临床研究已推进至Ⅲ期。 3.2 抗酒精性肝损伤药物 过量饮酒是肝病发生的主要原因之一 [60]，酗酒会导致一系列肝损伤，其被统称为酒精相关肝病。近年来，酒精性肝损伤发展至肝纤维化的发病率呈上升趋势。 目前，已有治疗酒精性肝病的药物上市，包括美他多辛（metadoxine）、还原型谷胱甘肽钠（reduced glutathione sodium）和硫普罗宁（tiopronin）。研究表明，美他多辛可以通过激活乙醛脱氢酶，促进乙醇和乙醛的代谢，从而减少乙醇和乙醛毒性作用时间，治疗酒精性肝损伤 [61]。其也可以发挥抗氧化作用，进而预防由乙醇和乙醛引起的谷胱甘肽耗竭，维持胞内的氧化还原平衡，并降低 TNF-α 水平，从而治疗酒精性肝损伤 [62]。硫普罗宁可通过促进乙醇代谢，抑制甘油三酯在肝脏中的积聚，维持肝细胞谷胱甘肽浓度以及抑制过氧化物的产生，从而治疗酒精性肝损伤 [63]。  坎地沙坦（candesartan）作为一种抗肾素药物，可以阻断血管紧张素Ⅱ 1 型受体（angiotensin II type 1 receptor，AT1-R）。有研究选取了 85 例经肝活检确诊的酒精性肝损伤相关的中度肝纤维化患者并随机分组，进行坎地沙坦和熊去氧胆酸联合治疗或单独给予熊去氧胆酸治疗。采用 Laennec 组织病理学分级系统进行评估，坎地沙坦组在肝纤维化的组织学改善方面显著优于对照组（33.3% vs 11.6%，P = 0.020）；此 外，采 用 NAS 评分系统进行分析，结果显示坎地沙坦组的纤维化评分从治疗前的（3.4±1.4）降至（3.1±1.5）（P = 0.005），而 对照组无显著变化 [64]。上述结果表明坎地沙坦对酒精性肝纤维化患者具有治疗作用。  瑞沙托维（resatorvid）作为 TLR4 的抑制剂，可以与 TLR4 胞内区域结合，从而抑制 LPS 引起的炎症反应与肝细胞损伤，并减少 TNF-α 和 IL-6 等炎症因子产生，进而减少肝细胞死亡 [65]。此外，瑞沙托维还可以抑制成纤维细胞的分化与胶原合成 [66]，提示该药对肝纤维化有潜在的治疗效果。已有研究表明，瑞沙托维可抑制小鼠的肝纤维化进程 [67]。目前，该候选药物正处于治疗酒精性肝病的Ⅱ期临床研究阶段。  3.3 代谢调节剂 MASLD 和 MASH 是由代谢性疾病引起的进行性慢性肝脏疾病，可导致肝脏炎症和纤维化，最终演变为肝硬化和肝细胞癌。甲状腺激素在调节肝脏脂代谢中起关键作用，β 型甲状腺激素抵抗（resistance to thyroid hormone β，RTHβ）综合征患者由于 THR 基因突变，导致肝脏对甲状腺激素的敏感性降低。研究表明 RTHβ 患者循环中的游离脂肪酸浓度升高，肝脏中出现脂肪变性，该研究结果提示甲状腺激素对肝脏脂质代谢具有重要作用，并为针对甲状腺激素受体-β（thyroid hormone receptor-β，THR-β） 的选择性激动剂的开发提供了依据 [68]。研究表明，甲状腺功能减退症可能是 MASH 发病的驱动因素 [69]。生理条件下，甲状腺释放的四碘甲状腺原氨酸（T4）被碘甲状腺原氨酸脱碘酶 1（deiodinase，DIO1）脱碘为肝脏中代谢活跃的游离三碘甲状腺原氨酸（T3）。游离 T3 可以和 THR-β 结合，并促进其与类视黄醇 X 受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体，从而改变肉碱棕榈酰转移酶1（carnitine palmitoyltransferase 1，CPT1）的转录。而 CPT1 可通过调节线粒体脂肪酸氧化以及抑制固醇调节元件结合转录因子 1（sterol regulatory element binding transcription factor 1，Srebf1）活性，减少脂肪生成。而在 MASH 和晚期纤维化患者中，肝内甲状腺激素信号传导受损，这会抑制 DIO1 将游离 T4 转化为游离 T3，并促进 DIO3 将游离 T4 转化为无活性反向T3（rT3），从而导致脂毒性物质的进一步积累 [69-70]。瑞司美替罗是一种靶向肝脏、小分子口服的 THR-β选择性激动剂，其摄取过程由肝脏特异性的有机阴离子转运多肽1B1（organic anion transporting polypeptide 1B1，OATP1B1）介导，可以模拟甲状腺激素对 THR-β 的激动作用，降低肝脏脂质含量，缓解肝脏炎症和纤维化 [69-70]。 3.4 抗纤维化药物 抗纤维化药物针对肝纤维化的病灶及发展过程进行遏制与逆转，从而保护肝脏结构与功能，该类药物包括奥贝胆酸（obeticholic acid）和氟非尼酮（fluorofenidone）。  氟非尼酮是一种小分子吡啶类药物，具有广谱抗纤维化和抗炎作用。其可作用于活化的 HSC，靶向 TGF-β1 介导的细胞信号通路，减轻肝纤维化。同时，氟非尼酮对肝纤维化大鼠有显著的治疗作用，能明显减轻其肝损伤及纤维化程度，减轻肝小叶的结构破坏及汇管区纤维组织的异常增生 [71]。 Intercept Pharmaceuticals 公司已提交将奥贝胆酸用于治疗肝纤维化的上市申请。奥贝胆酸是鹅去氧胆酸（chenodiol，CDCA）的类似物，具有胆汁酸样特性，因此可以通过肠肝循环在肝脏和胃中激活法尼醇X 受体（farnesoid X receptor，FXR），从而治疗肝脂肪变性、炎症和纤维化并提高胰岛素敏感性 [72]。  此外，利福昔明-α 是一种不可吸收的抗生素，目前已成为酒精性肝纤维化的一种潜在治疗药物 [73]。其主要通过减少酒精性肝损伤中肠道菌群的促纤维化作用，抑制 LPS 对 TLR4 的激活，进而减少 HSC和内皮细胞产生纤连蛋白 [74]，由此治疗酒精性肝损伤相关的肝纤维化。目前已开展该药治疗酒精性肝损伤相关的肝纤维化的Ⅱ期临床试验 [75]。 3.5 小结 随着对肝纤维化发生发展机制认识的不断加深，针对该疾病领域的药物研发也呈现出蓬勃发展的态势。表 2 总结了当前处于Ⅱ、Ⅲ期临床阶段及已上市的常见肝纤维化治疗药物的相关信息，包括其药物类型、作用机制、适应证和研发阶段（见表2）。 4 结语与展望 肝纤维化是慢性肝病进程中的关键步骤，其导致肝脏结构和功能异常，严重影响患者的生存率和生活质量。肝损伤是肝纤维化发展的基础，本文从慢性肝炎病毒感染、酒精性肝损伤、代谢功能障碍相关肝损伤和胆汁淤积性肝损伤 4 个角度系统地介绍了肝纤维化的发生机制。在肝纤维化治疗方面，目前临床有效药物较少，大部分处于研究阶段。本文根据肝纤维化药物的作用靶点，从抗病毒药物、抗酒精性肝损伤药物、代谢调节剂及抗纤维化药物4 个方面总结了目前已上市以及处于临床研究阶段的肝纤维化治疗药物。  肝纤维化常出现在外界因素刺激引起的肝细胞损伤之后，因此预防和治疗肝纤维化的首要策略是祛除引起肝脏慢性损伤的病因，例如治疗慢性肝炎病毒感染、酒精性肝损伤和非酒精性肝损伤。HSC的活化和增殖是肝纤维化过程中的重要环节，因此可以通过靶向 HSC 活化，研发抗纤维化药物。另外，已有大量实验及临床研究表明，肝纤维化具有可逆性，因此该疾病的治疗或可通过调节肝纤维化的逆转来实现。 参考文献： [1]  Asrani S K, Devarbhavi H, Eaton J, et al. 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