更新于：2025-01-04
Rimonabant
利莫那班
更新于：2025-01-04
概要
基本信息
原研机构 |
在研机构- |
最高研发阶段撤市 |
最高研发阶段(中国)终止 |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构
分子式C22H21Cl3N4O |
InChIKeyJZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N |
CAS号168273-06-1 |
关联
60
项与 利莫那班 相关的临床试验Efectos de un Antagonista/Agonista Inverso Del Receptor CB1 (Rimonabant) Sobre la Capacidad Para la deambulación en Lesionados Medulares Incompletos
This is a placebo controlled study comparing Rimonabant 5 mg per day for 90 days with placebo for the same period. Objective is to improve walking abilities of spinal cord injury individuals (incomplete lesions) and demonstrate that it is a safe treatment in spinal cord injury population.
开始日期2022-11-01 |
Effects of Rimonabant on Walking Abilities in Incomplete Spinal Cord Injury: a Proof-of-concept Study
Randomized placebo-controlled safety and feasibility study with crossover design (3 arms). Placebo or Rimonabant 2.5mg or Rimonabant 5mg will be administered for 5 days. Exploratory efficacy will be tested using six-min walking test.
开始日期2021-05-12 |
The effect of Acomplia® (rimonabant) on esophageal sensitivity and gastric accommodation during food intake in healthy volunteers: a single-blind, placebo-controlled study - Effec Acomplia gastric sensitivity
开始日期2011-10-06 |
申办/合作机构- |
100 项与 利莫那班 相关的临床结果
登录后查看更多信息
100 项与 利莫那班 相关的转化医学
登录后查看更多信息
100 项与 利莫那班 相关的专利（医药）
登录后查看更多信息
2,051
项与 利莫那班 相关的文献（医药）2025-12-01·Current Diabetes Reports
Beyond the Scale: Exploring the Endocannabinoid System’s Impact on Obesity
Review
作者: Akurati, Sneha ; Hanlon, Erin C
PURPOSE OF REVIEW:
This review explores the role of the endocannabinoid system (ECS) in regulating energy balance, food intake, and metabolism, with a focus on how ECS dysregulation contributes to obesity. The goal is to provide insights into the mechanisms underlying obesity and its associated metabolic disorders.
RECENT FINDINGS:
Recent research indicates that the ECS significantly influences food intake, fat storage, insulin sensitivity, and inflammation, all of which are central to the development and progression of obesity. New research areas include the interaction between the ECS and gut microbiota, circadian rhythms of the ECS, and the impact of genetic and epigenetic factors on ECS function. Interest in the therapeutic potential of targeting the ECS has grown, with earlier treatments like CB1 receptor antagonists showing mixed results in efficacy and safety. Evidence from both animal and human studies highlight the impact of elevated levels of the endocannabinoids anandamide and 2-AG on food intake, insulin resistance, visceral fat accumulation, and metabolic disturbances associated with obesity. The review explores the interaction between the ECS and other physiological systems, including gut-brain communication, circadian rhythms, as well as leptin and ghrelin signaling. Additionally, genetic and epigenetic factors influencing ECS function are examined, emphasizing their contribution to obesity susceptibility. While therapeutic approaches targeting the ECS, particularly CB1 receptor antagonism, have shown potential in managing obesity, the review acknowledges the challenges posed by central nervous system side effects in earlier treatments like rimonabant. However, recent advancements in peripherally restricted CB1 antagonists offer renewed hope for safer and more effective obesity treatments. The review concludes by addressing future research directions and therapeutic strategies to combat this global health challenge.
2025-01-01·LIFE SCIENCES
The CB1 antagonist Rimonabant improves muscle regeneration and remodels the inflammatory and endocannabinoid profile upon injury in male mice
Article
作者: Thomis, Martine ; Dalle, Sebastiaan ; Van Parys, Evy ; Schouten, Moniek ; Koppo, Katrien ; Vanderbeke, Kaat ; Costamagna, Domiziana ; Ramaekers, Monique
Skeletal muscle regeneration upon injury requires timely activation of inflammatory, myogenic, fibrotic, apoptotic and anabolic systems. Optimization of these features might improve the recovery process. Whereas recent data indicate that the endocannabinoid system, and more particularly cannabinoid receptor 1 (CB1) antagonism, is involved in the regulation of inflammatory, myogenic, fibrotic, apoptotic and anabolic pathways, it was never studied whether CB1 antagonism can improve muscle regeneration. The present study investigated the effect of the CB1 antagonist Rimonabant (10 mg/kg/d) on functional (5 days post-cardiotoxin injury; 5DPI) and molecular muscle responses (3DPI and 7DPI) in mice. Rimonabant prevented cardiotoxin-induced muscle strength loss 5DPI, increased myofiber growth (7DPI) and improved the muscle molecular profile 3DPI and 7DPI. In general, inflammation (e.g. p-p65NF-κB, CD80) and apoptosis (e.g. cleaved caspase-3, cleaved PARP) were downregulated by Rimonabant, whereas it upregulated the expression of Pax7 but other myogenic factors remained unaffected by rimonabant. In addition, Rimonabant restored the injury-induced (inflammatory) lipid profile to a large extent, including oxygenated fatty acids, unsaturated fatty acids and endocannabinoids such as 2-arachidonoyl glycerol and palmitoylethanolamide. Altogether, these data show that the endocannabinoid system might be a novel therapeutic target to improve muscle regeneration, which is relevant for age- and disease-related muscle degeneration.
2025-01-01·PHARMACOLOGICAL RESEARCH
Modulation of the endocannabinoid system by (S)-ketamine in an animal model of depression
Article
作者: Gobira, Pedro H ; Real, Caroline C ; Arjmand, Shokouh ; Andrade, Carolina H ; Wegener, Gregers ; Müller, Heidi K ; Domingos, Luana B ; Mottin, Melina ; Joca, Sâmia R L ; Ferraro, Alessio Nicola ; Waszkiewicz, Anna L ; Chaves-Filho, Adriano M ; Silva, Nicole R ; Landau, Anne M
Ketamine (KET) is recognized as rapid-acting antidepressant, but its mechanisms of action remain elusive. Considering the role of endocannabinoids (eCB) in stress and depression, we investigated if S-KET antidepressant effects involve the regulation of the eCB system using an established rat model of depression based on selective breeding: the Flinders Sensitive Line (FSL) and their controls, the Flinders Resistant Line (FRL). S-KET (15 mg/kg) effects were assessed in rats exposed to the open field and forced swimming test (FST), followed by analysis of the eCB signaling in the rat prefrontal cortex (PFC), a brain region involved in depression neurobiology. Changes in eCB receptors and enzymes were assessed at mRNA and protein levels (qPCR and western blot), CB1 binding ([3H]SR141716A autoradiography) and endocannabinoid content (lipidomics). The results demonstrated that the depressive behavior in FSL was negatively correlated with 2-AG levels, which were restored upon acute S-KET treatment. Although S-KET decreased CB1 and FAAH gene expression in FSL, there were no significant changes at protein levels. [3H]SR141716A binding to CB1 receptors was increased by S-KET and in silico analysis suggested that it binds to CB1, CB2, GPR55 and FAAH. Overall, S-KET effects correlated with an increased endocannabinoid signaling in the PFC, but systemic treatment with rimonabant failed to block its behavioral effects. Altogether, our results indicate that S-KET facilitates eCB signaling in the PFC of FSL. The inability of rimonabant to block the antidepressant effect of S-KET highlights the complexity of its interaction with the ECS, warranting further investigation into the molecular pathways.
43
项与 利莫那班 相关的新闻（医药）2024-11-28
点击“蓝字”关注我们
编者按：肥胖医学协会将肥胖定义为一种严重的、慢性的、进行性的、复发性的、可治疗的多因素神经行为疾病，其中体内脂肪增加促进脂肪组织功能障碍和异常脂肪组织的压迫，导致不良的代谢、生物学和社会心理健康等后果。肥胖患者面临着发病率和死亡率增加的问题，同时在执行日常任务（如爬楼梯）时也受到限制。肥胖与220多种并发症有关，例如2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和慢性肾脏病（CKD），这些并发症也限制了患者的能力，亟需药物治疗[1]。过去多年，减重治疗药物研发历经诸多波折，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的减重适应证获批为肥胖治疗提供了新变革！本刊邀请解放军总医院第一医学中心臧丽教授对减重药物的研发历史进行回顾，一起来看看！
臧丽 教授
解放军总医院第一医学中心内分泌科
副主任医师 副教授 硕士生导师
中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢科分会青年委员会副主任委员
北京医学会糖尿病学分会委员兼工作秘书
解放军医学会内分泌学分会青年委员会秘书长
国际糖尿病杂志青年编委
《Diabetes Care 中文版》青年编委
《Endocrine Reviews 中文版》青年编委
肥胖症的药物治疗有着悠久而曲折的历史，早在19世纪末，西方就已出现用药物治疗肥胖的方法，如甲状腺激素类药物等。在随后100多年，线粒体解偶联剂、肾上腺素能药物等逐渐进入市场。但可惜好景不长，许多有前景的药物因各种问题而被陆续撤回（图1）[2-4]。
图1. 目前FDA批准的减重药物预览
究其根本，安全性是导致减重药物撤市的重要原因。其中，大多数药物（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、彩虹药丸）与心血管不良影响相关，而部分药物（如利莫那班）可能导致自杀风险增加，部分药物（如甲基苯丙胺）会导致药物依赖和滥用的可能性增加。此外，由于成瘾潜力或出现快速耐受，某些药物仅建议短期使用（芬特明、安非拉酮、盐酸卡汀）[2-4]。
上市减重药物选择有限，研发面临多重挑战
由于技术和社会原因，寻求抗肥胖药物一直极具挑战性。目前，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于抗肥胖的药物有脂肪酶抑制剂的奥利司他、去甲肾上腺素（NE）激动剂/γ-氨基丁酸（GABA）激动剂和谷氨酸拮抗剂的芬特明/托吡酯组合、阿片受体拮抗剂/多巴胺（DA）和NE再摄取抑制剂的纳曲酮/安非他酮组合、GLP-1RA的利拉鲁肽和司美格鲁肽以及GIP/GLP-1双靶点激动剂的替尔泊肽（图2）[2-4]，而我国批准的药物仅有奥利司他、贝那鲁肽0.2 mg、司美格鲁肽2.4 mg、利拉鲁肽3.0 mg这4种药物[2-4]。
图2. FDA批准的治疗肥胖症的药物及其作用部位
其中，奥利司他作为脂肪酶抑制剂可通过抑制胃肠道和胰腺脂肪酶，从而阻断甘油三酯的水解并减少肠内皮对脂肪酸的吸收。研究发现，其通常会导致与食物一起消耗的大约1/3的脂肪酸不被吸收[2]。XENDOS研究发现，奥利司他组体重减轻为5.8 kg，服用奥利司他后不良反应主要为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱和皮疹等，长期应用可能导致脂溶性维生素如维生素D、维生素E、维生素K等缺乏[5]。
GLP-1RA占据主导地位，引领减重新变革
实现体重正常化以及适当的耐受能力和安全性的长期药物治疗仍然是一个难以克服的挑战。然而，最近针对包括GLP-1RA在内的先进治疗候选药物的临床试验使大家相信，突破性的、基于药物的肥胖管理有可能实现。2014年，FDA批准利拉鲁肽3 mg用于治疗成人肥胖，成为首个用于体重管理的GLP-1RA[2-4]。今年，FDA批准司美格鲁肽2.4 mg用于初始体重指数（BMI）≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等患者，成为首个用于体重管理的GLP-1RA周制剂。
究其原因，GLP-1RA一方面可延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加能量耗损；另一方面，GLP-1RA可直接刺激阿黑皮素原（POMC）/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射，从而抑制食欲，减少摄食量[2-4]。
STEP系列研究证实了司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射与安慰剂相比的疗效和安全性。其结果显示，司美格鲁肽2.4 mg组治疗68周后，显著降低体重达15%~17%（图3）[6-11]。
图3. 司美格鲁肽2.4 mg显著降低体重
司美格鲁肽2.4 mg的安全性也经过了验证，不良事件发生率与安慰剂组相仿，导致停药的不良事件发生率低，通常为轻中度、一过性的胃肠道反应，如恶心、腹泻、呕吐和便秘等，并随治疗时间延长而逐渐减轻或消失[6-11]。纳入STEP 1、2、3和5研究的事后分析发现，68周时，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg治疗不仅不会增加出现抑郁或自杀意念/行为症状的风险，而且可能与抑郁症状的小幅减少相关。
结语
药物研发过程漫长而艰辛，许多药物因各种原因退市，不能成为临床用药。尽管如此，临床肥胖患者需求和巨大市场仍是持续进行抗肥胖药物研发的强大动力。随着GLP-1RA减重适应证的批准上市，肥胖治疗出现了新变革。相信未来随着新兴生物医学工程技术的发展以及个性化多分子药物的开发，肥胖治疗会更安全、更持久、更有效，不仅能更好地减轻体重，还能改善心脏代谢健康，为肥胖症的精准医疗开辟新径。
注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料所提及的司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证均为适用于长期体重管理治疗的GLP-1RA周制剂。其具体适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥30 kg/m2（肥胖），或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。
参考文献
（上下滑动可查看）
1.Craig HC, et al. Obes Pillars. 2024 Aug 8; 12: 100123.
2.Pilitsi E, et al. Metabolism. 2019; 92: 170-192.
3.Müller TD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2022; 21(3): 201-223.
4.Onakpoya IJ, et al. BMC Med. 2016; 14(1): 191.
5.Ludvik B, et al.Diabetes Care. 2004; 27(2): 436-440.
6.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002.
7.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984.
8.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413.
9.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425.
10.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091.
11.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206.
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
版权声明
版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
2024-11-06
SAN ANTONIO —
As the GLP-1 class has taken over in recent years, a once-fringe conference has come into the spotlight for the biopharma industry.
ObesityWeek, which started in 2013, attracted more than 3,200 attendees over the past four days in San Antonio, according to conference organizers.
Viking
,
Zealand
,
AstraZeneca
and others presented clinical data and researchers showcased posters on animal models of next-generation medicines and delivered real-world analyses of obesity and its many comorbidities.
The conference has grown from a basic science confab to one with big pharma booths and crowds of investors and analysts who huddle around data presentations, including a
clogged aisle surrounding Viking’s posters
on Sunday evening.
“Folks here have known that this is a chronic and serious disease for decades and been trying to get that message out,” Nadia Ahmad, an associate VP who runs Eli Lilly’s Phase 3 obesity trials, said in an interview with
Endpoints News
on the sidelines of the conference. “So, if anything, you see here a sense of affirmation and hope because this is the group that has struggled so hard for decades to get the message out.”
Below are some on-the-ground takeaways from the conference.
‘Foodies’ email:
Before the conference started, organizers reached out to attendees with the subject line: “Attention Foodies! Where to Eat in San Antonio.” Within steps of the conference venue is the San Antonio Riverwalk, which is home to a lovely path lined with restaurant after restaurant and bar after bar.
It’s personal:
Structure Therapeutics CEO Raymond Stevens said his sister was on Wegovy for about a year but was just denied continued insurance coverage last week because her weight had come down. “Now they’ll no longer cover it, which is just maddening because it changed her life,” Stevens said. His biotech is working on small molecules to address the accessibility challenges and manufacturing hurdles of the GLP-1 class and other mechanisms, as well, including amylin.
Branding differences:
Novo Nordisk opted for large Wegovy signage in the exhibit hall and throughout the convention center, whereas Eli Lilly drew attention to its booth with a massive red banner displaying the company’s name. AstraZeneca also had a large square-shaped sign, with the phrase “What science can do” floating above its booth. The UK pharma also had an interactive display.
Genetic obesity:
Some researchers presented genetic forms of obesity. Congruence Therapeutics
outlined
its work in MC4R-deficient genetic obesity, which can impact children as little as a few years old, said chief scientific officer Sharath Hegde. The Canadian biotech’s oral small molecule will likely move into the clinic late next year, he said.
A CB1 comeback?
:
Corbus
Pharmaceuticals and
Skye
Bioscience presented preclinical data on their CB1 programs two months after
Novo toplined
its Phase 2 data. The field is relatively scarce, Corbus CEO Yuval Cohen said, as “this was a class that was deemed untouchable, in effect, following rimonabant’s downfall in 2007.” The obesity drug was pulled in Europe after concerns of mental health side effects. Corbus’ asset will enter the clinic early next year and is less brain-penetrant than rimonabant and Novo’s monlunabant, Cohen said.
Main lecture hall named after a historical mayor:
The
2,319-seat
Lila Cockrell Theatre — where researchers presented long-term data on Lilly’s Zepbound and Novo Nordisk’s Wegovy, among other keynote talks at the conference — is named after the first female mayor of San Antonio. At the time, in the mid-70s, Cockrell was one of the only female mayors of a major city.
So many clinical trials:
With a long list of obesity medicines now in the clinic, could it become harder to find ideal or “sophisticated and skilled” clinical trial sites? “Is it close to saturation? I don’t think so,” said Philip Just Larsen, CEO of preclinical startup SixPeaks Bio. “But at least in oncology, we’ve seen that access to the right trial sites, the right patients in certain academic centers, did turn out to comprise a real bottleneck. I don’t see it the same way for weight management trials and obesity drugs, but it could be that you would have to resort to trial sites that are not top of the league.”
Each patient is different:
Many conference speakers and attendees noted obesity is a heterogeneous disease and that patients will respond differently to drugs. “Just as there are 200 medications for diabetes or hypertension, I think that’s where we’re going in terms of obesity treatment, and we will get there, but what we really need to do is the research to understand the different types of obesity,” said Ania Jastreboff, director of the Yale Obesity Research Center, during a presentation on Zepbound SURMOUNT-1 results.
Have a TikToker moment:
A TikTok-style ring light gave an optimal glow for attendees to take selfies in front of an Obesity Society backdrop.
Partnering:
Biotechs must stand out if they want to find a pharma partner at this stage in the obesity drug R&D revolution. It’s “not an area you go half-hearted,” said Regor CEO Xiayang Qiu. The biotech has raised about $130 million to date, he said and just sold a cancer drug candidate to Roche. Regor will start a Phase 2b in the coming months for its once-daily, oral small molecule GLP-1 agonist RGT-075, he said. The company hasn’t presented Phase 2a data yet.
Some MASH talk:
The fatty liver disease
has become a bigger focus
in recent quarters with Madrigal Pharmaceuticals’ landmark FDA approval and Novo’s Wegovy readout last week. Eccogene, the company that sold an oral GLP-1
to AstraZeneca
last year, plans to enter Phase 2 in MASH around the middle of 2025, CEO Jingye Zhou told Endpoints.
‘Bark park’:
Of course, there had to be dogs. The friendly animals could be seen on the main exhibit floor. Attendees even had the chance to adopt them.
临床2期临床3期
2024-10-28
·药智网
继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。
10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。
10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。
为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？
患病率高涨
MASH是临床需求愈发迫切
其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。
资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。
作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。
在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。
临床药物缺乏
MASH传统治疗局限性大
在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。
因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。
而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。
但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。
故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。
四大方向
推动MASH机制逐渐清晰
就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：
代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。
消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。
抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。
抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。
而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。
数据来源：公开数据整理（点击查看大图）
据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。
临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。
表1.MASH临床III期管线
药品名称
靶点
适应症最高阶段
原研单位
利莫纳班 rimonabant
CB1
临床Ⅲ期
赛诺菲
依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate
SLC5A2
临床Ⅲ期
BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司
沙格列扎镁 aroglitazar magnesium
INS
临床Ⅲ期
Zydus Lifesciences Ltd
司美格鲁肽 semaglutide
GLP-1R
临床Ⅲ期
丹麦诺和诺德公司
腺苷蛋氨酸 ademetionine
Transferase
临床Ⅲ期
雅培制药
芦比前列酮 lubiprostone
CFTR;ClC-2;PGE1
临床Ⅲ期
Sucampo Pharma LLC
佩玛贝特 pemafibrate
PPAR-alpha
临床Ⅲ期
Kowa Co Ltd
塞拉德帕 seladelpar
PPAR-delta
临床Ⅲ期
CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药
aramchol
SCD1
临床Ⅲ期
Galmed Pharmaceuticals Ltd
survodutide
GLP-1R;GCGR
临床Ⅲ期
Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰
FXR314
NR1H4
临床Ⅲ期
Organovo Holdings inc
拉尼兰诺 lanifibranor
PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma
临床Ⅲ期
Inventiva
可妥度肽 cotadutide
GLP-1;GCGR
临床Ⅲ期
阿斯利康
瑟隆舍替selonsertib
MAP3K5
临床Ⅲ期
美国吉利德科学公司
塞尼韦洛 cenicriviroc
CCR2;CCR5
临床Ⅲ期
Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社
ENB-106
/
临床Ⅲ期
上海轶诺药业有限公司
依鲁西夫明 efruxifermin
FGF21
临床Ⅲ期
安进公司
norucholic acid
/
临床Ⅲ期
德国霍克大药厂
数据来源：药智数据
三大靶点
引领MASH新药加速落地
就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。
数据来源：药智数据
从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。
从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。
数据来源：药智数据
GLP-1
由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。
表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法
药品名称
靶点
原研单位
适应症最高阶段
司美格鲁肽 semaglutide
GLP-1R
丹麦诺和诺德公司
临床Ⅲ期
survodutide
GLP-1R;GCGR
Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰
临床Ⅲ期
可妥度肽 cotadutide
GLP-1;GCGR
阿斯利康
临床Ⅲ期
替尔泊肽 tirzepatide
GIPR;GLP-1R
礼来制药
临床Ⅱ期
RAY-1225
GLP-1;GIP
广东众生睿创生物科技有限公司
临床Ⅱ期
HEC-88473
FGF21;GLP-1R
东莞市东阳光生物药研发有限公司
临床Ⅱ期
派维度肽 pemvidutide
GLP-1R;GCGR
Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc
临床Ⅱ期
尤曲格鲁肽 utreglutide
GLP-1R
印度太阳药业有限公司
临床Ⅱ期
巴度肽 bamadutide
GLP-1R;GCGR
赛诺菲
临床Ⅱ期
依福培肽 efocipegtrutide
GIPR;GLP-1R;GCGR
韩美药品株式会社
临床Ⅱ期
数据来源：药智数据
截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。
其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。
但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。
对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。
Fxr（NR1H4）
作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。
截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。
表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法
药品名称
靶点
原研单位
适应症最高阶段
奥贝胆酸 obeticholic acid
NR1H4
Intercept Pharmaceuticals Inc
注册申请
FXR314
NR1H4
Organovo Holdings inc
临床Ⅲ期
昔洛法克索 cilofexor
NR1H4
Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司
临床Ⅱ期
尼度法克索 nidufexor
NR1H4
诺华制药
临床Ⅱ期
HEC96719
NR1H4
广东东阳光药业股份有限公司
临床Ⅱ期
卓匹非索 tropifexor
NR1H4
诺华制药
临床Ⅱ期
CS-0159
NR1H4
Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司
临床Ⅱ期
EDP-305
NR1H4
Enanta Pharmaceuticals Inc
临床Ⅱ期
TERN-101
NR1H4
上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药
临床Ⅱ期
MET-642
NR1H4
Metacrine Inc
临床Ⅱ期
MET-409
NR1H4
Metacrine Inc
临床Ⅱ期
HPG1860
NR1H4
雅创医药技术（上海）有限公司
临床Ⅱ期
EYP-001
NR1H4
Poxel SA
临床Ⅱ期
数据来源：药智数据
而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。
因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。
THR-β
THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。
此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：
调控脂肪合成
调控脂肪酸氧化作用
调控胆固醇代谢
调控线粒体功能
通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用
2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。
表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法
药品名称
靶点
原研单位
适应症最高阶段
瑞司美替罗 resmetirom
THRB
Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药
批准上市
VK-2809
THRB
Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc
临床Ⅱ期
ASC41
THRB
歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司
临床Ⅱ期
TERN-501
THRB
上海拓臻生物科技有限公司
临床Ⅱ期
HSK-31679
THRB
海思科医药集团股份有限公司
临床Ⅱ期
ALG-055009
THRB
Aligos Therapeutics Inc
临床Ⅰ期
ASC-43-F
THRB;NR1H4
歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司
临床Ⅰ期
RJ-4287
THRB
南京奥利墨斯医药科技有限公司
临床Ⅰ期
Kylo-0603
THRB
厦门甘宝利生物医药有限公司
临床Ⅰ期
CS-060304
THRB
凯思凯迪（上海）医药科技有限公司
临床Ⅰ期
CS-060380
THRB
凯思凯迪（上海）医药科技有限公司
临床Ⅰ期
数据来源：药智数据
Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。
也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。
而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。
小结
纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。
但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。
而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。
来源 | 博药（药智网获取授权转载）
撰稿 | 头孢
责任编辑 | 八角
声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。
商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）
阅读原文，是受欢迎的文章哦
ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准
100 项与 利莫那班 相关的药物交易
登录后查看更多信息
研发状态
批准上市
10 条最早获批的记录, 后查看更多信息
登录
| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 肥胖 | 欧盟 | 2006-06-19 | |
| 肥胖 | 冰岛 | 2006-06-19 | |
| 肥胖 | 列支敦士登 | 2006-06-19 | |
| 肥胖 | 挪威 | 2006-06-19 | |
| 超重 | 欧盟 | 2006-06-19 | |
| 超重 | 冰岛 | 2006-06-19 | |
| 超重 | 列支敦士登 | 2006-06-19 | |
| 超重 | 挪威 | 2006-06-19 |
未上市
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
登录
| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 美国 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 中国 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 阿根廷 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 比利时 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 巴西 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 智利 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 哥伦比亚 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 克罗地亚 | 2008-02-01 | |
| 非胰岛素依赖型糖尿病2 | 临床3期 | 法国 | 2008-02-01 |
登录后查看更多信息
临床结果
临床结果
适应症
分期
评价
查看全部结果
| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 66 | (Rimonabant) | 膚觸夢鹹襯繭鑰蓋蓋廠(簾選夢蓋艱艱廠鬱夢積) = 鏇遞鑰廠獵淵顧鬱齋獵 積餘觸壓蓋鏇繭襯衊膚 (範夢憲願夢構齋範構壓, 簾願獵衊廠艱獵膚餘製 ~ 鑰醖壓齋艱廠衊願鏇選) 更多 | - | 2017-05-15 | ||
placebo (Placebo) | 膚觸夢鹹襯繭鑰蓋蓋廠(簾選夢蓋艱艱廠鬱夢積) = 積衊顧鏇窪積淵遞築餘 積餘觸壓蓋鏇繭襯衊膚 (範夢憲願夢構齋範構壓, 窪範鹹餘膚鏇鏇鹹憲鹹 ~ 積選餘鏇艱鹽獵廠願膚) 更多 | ||||||
临床3期 | - | 18,695 | 鏇繭觸鬱積願願繭壓築(淵鑰構憲觸製鹹壓夢醖) = 3038 [33%] vs 2084 [22%] 範鏇淵膚遞願廠鑰鬱積 (膚繭築鑰鹽鹽構餘鏇鏇 ) 更多 | - | 2010-08-14 | ||
Placebo | |||||||
临床3期 | 755 | Rimonabant + Nicotine patch | 衊鏇糧築簾齋選餘鹽膚(遞顧網蓋膚鑰齋糧淵蓋) = 簾膚憲窪糧廠製願壓觸 艱窪廠願鬱選繭艱醖衊 (餘簾網遞鹹襯鬱遞襯艱 ) | 积极 | 2009-02-01 | ||
衊鏇糧築簾齋選餘鹽膚(遞顧網蓋膚鑰齋糧淵蓋) = 襯餘膚夢蓋範廠艱窪願 艱窪廠願鬱選繭艱醖衊 (餘簾網遞鹹襯鬱遞襯艱 ) | |||||||
临床3期 | 1,036 | Placebo | 鹽膚蓋夢艱憲願積糧艱(艱鬱顧憲觸膚糧壓夢遞) = 餘遞淵鏇構簾糧蓋鹹願 鹽壓願鹹餘網襯膚艱糧 (願蓋顧觸膚襯鏇鏇夢淵 ) 更多 | - | 2005-11-17 | ||
鹽膚蓋夢艱憲願積糧艱(艱鬱顧憲觸膚糧壓夢遞) = 顧顧網繭蓋鹹網顧願壓 鹽壓願鹹餘網襯膚艱糧 (願蓋顧觸膚襯鏇鏇夢淵 ) 更多 | |||||||
N/A | - | - | Δ9-THC-treated monkeys | 範窪衊糧鑰鹽窪簾範網(廠築夢範夢齋醖夢鹹願) = 鏇鬱範鹹觸蓋遞憲簾顧 壓醖築積鹽鹽網蓋淵網 (鹹簾觸淵構蓋鹽醖淵選 ) | - | 2004-10-26 |
登录后查看更多信息
转化医学
使用我们的转化医学数据加速您的研究。
登录
或
药物交易
使用我们的药物交易数据加速您的研究。
登录
或
核心专利
使用我们的核心专利数据促进您的研究。
登录
或
临床分析
紧跟全球注册中心的最新临床试验。
登录
或
批准
利用最新的监管批准信息加速您的研究。
登录
或
特殊审评
只需点击几下即可了解关键药物信息。
登录
或
标准版
¥16800
元/账号/年
新药情报库 ｜ 省钱又好用！
立即使用
来和芽仔聊天吧
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台，助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台，以API或者数据包形式对外开放，助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
生物序列数据库
生物药研发创新
免费使用
化学结构数据库
小分子化药研发创新
免费使用