Adenosine

引言 在现代医学的里程碑上，抗逆录病毒疗法（antiretroviral therapy, ART）的成功无疑是浓墨重彩的一笔。它将曾经被视为“世纪绝症”的艾滋病（AIDS）变成了一种可控的慢性疾病。对于全球数千万HIV感染者（people living with HIV, PLHIV）而言，这意味着生命的延续和质量的显著提升。然而，当病毒被药物抑制到“沉睡”状态，一个更为隐蔽和复杂的挑战悄然浮现：即使体内病毒载量持续检测不到，这些感染者罹患心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）以及其他非艾滋病相关共病（non-AIDS comorbidities）的风险依然显著高于常人。 这背后究竟隐藏着怎样的秘密？为何病毒的魔爪看似被缚，其投下的阴影却依然笼罩着人体的健康？持续的低度全身性炎症（systemic inflammation）和加速的免疫衰老（premature aging）被认为是两大元凶，但驱动这一切的分子机制，如同一张错综复杂的巨网，其脉络一直不甚清晰。我们每个人对这些并发症的易感性也千差万别，是什么决定了有些人能安然无恙，而另一些人则“炎”多必失？ 8月20日，《Nature Medicine》的研究报道“Genetic and molecular landscape of comorbidities in people living with HIV”，为我们揭开这层迷雾提供了前所未有的高清“分子地图”。研究人员以前所未有的规模和深度，对1,342名病毒得到有效抑制的HIV感染者进行了系统性的多维度探查，试图从基因、表观、转录、蛋白、代谢和免疫功能的交响合奏中，找到那些导致个体差异和疾病风险的关键“音符”。 从数据大海到生命乐章：当“组学”合奏遇上HIV 要全面理解一座超级城市的运转，你不能只看它的建筑蓝图（基因组），还需要观察它的实时交通流量（转录组）、街上往来的车辆与行人（蛋白质组）、产生的商品与垃圾（代谢组），以及城市对突发事件的应急响应能力（免疫功能）。任何单一层面的信息都是片面的。过去的HIV研究，往往受限于技术，只能在其中一两个层面进行探索。而这项研究的雄心，在于同时捕捉所有这些层面的信息，并将它们整合起来，聆听一曲完整的“生命乐章”。 研究人员巧妙地运用了“多组学因子分析”（Multi-Omics Factor Analysis, MOFA）的强大统计学工具。这个工具就像一位经验丰富的指挥家，能够从基因表达、蛋白质水平、代谢物浓度、免疫细胞因子分泌和表观遗传修饰这五个“乐器组”发出的海量声音中，识别出贯穿始终的核心“旋律”——研究人员称之为“潜在因子”（Latent Factors, LFs）。每一个潜在因子，都是一个跨越多个分子层面的生物学过程的综合体现，它代表了一组协同变化的分子网络。 通过这种方式，研究人员从纷繁复杂的数据海洋中，成功提炼出了21个独立的潜在因子。在这21个因子中，高达19个都与一个关键的炎症信号分子——白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）的水平显著相关。IL-1β是炎症反应的“点火器”，它的广泛关联性有力地证明，全身性炎症确实是贯穿HIV感染者体内各种生物学过程的核心主线。这不仅证实了此前的猜想，更重要的是，通过这些潜在因子，研究人员得以将模糊的“炎症状态”拆解为一个个具体的、可测量的分子模块，为后续的精准分析铺平了道路。这就像是把一场混乱的“风暴”，解析成了风速、气压、湿度等一系列具体参数，让我们可以更清晰地洞悉其本质。“分子侦探”锁定嫌疑人：解码与疾病相关的“神秘因子” 一旦定义了这些分子模块（潜在因子），接下来的关键一步，就是将它们与感染者的临床健康状况联系起来。这就像侦探在排查嫌疑人，看看哪个“因子”与特定的“犯罪现场”（疾病）有关。结果令人振奋，多个潜在因子与HIV感染者常见的共病表现出了密切的联系。 动脉警报：与颈动脉斑块相关的“因子LF6”颈动脉斑块是动脉粥样硬化的明确标志，也是心脑血管事件的“定时炸弹”。研究发现，一个被命名为LF6的潜在因子，在那些颈动脉中检测到斑块的感染者体内水平显著更高。深入剖析LF6的构成，研究人员发现它主要由一系列血浆蛋白质组成，这些蛋白质高度富集在先天免疫激活（innate immune activation）和NF-κB信号通路中。NF-κB是细胞内调控炎症反应的“总司令”。这表明，LF6所代表的，是一种以蛋白质组为特征的、由先天免疫系统驱动的特定炎症状态，而这种状态可能是促进HIV感染者血管病变的直接推手。 意想不到的守护者：与心血管健康呈负相关的“因子LF8”更有趣的发现来自于LF8。与LF6不同，LF8似乎扮演了一个“守护者”的角色。在患有心肌梗死或高血压的感染者中，LF8的水平显著更低。换言之，LF8越高，心血管系统可能越健康。这个“有益因子”主要由蛋白质和代谢物构成。研究人员在其中发现了两个特别引人关注的分子：脱氢表雄酮硫酸酯（dehydroepiandrosterone sulphate, DHEA-S）和硫酸吲哚酚（indoxyl sulphate）。DHEA-S是一种重要的类固醇激素，具有抗炎和调节免疫的作用；而硫酸吲哚酚则是一种源自肠道菌群的代谢产物，通常被认为与心血管疾病风险有关。LF8的发现揭示了一个复杂而迷人的画面：在HIV感染者体内，激素水平的平衡以及肠道微生态的健康状态，可能共同构成了一个对抗心血管疾病的保护性网络。这提示我们，未来的干预策略或许不应仅仅局限于传统的降脂、降压，更应关注内分泌和肠道健康这些看似遥远却可能至关重要的领域。 肺部哀鸣与历史“伤痕”：与慢阻肺和快速进展相关的因子此外，研究还发现了与慢性阻塞性肺病（COPD）正相关的LF11，它与杀伤性T细胞（CD8+ T cell）的数量密切相关，暗示了细胞免疫功能失调在肺部疾病中的作用。另一个名为LF20的因子则更为特殊，它与“快速进展者”（rapid progressors）这一临床表型显著相关——这些感染者在感染早期若不经治疗，其免疫系统会迅速崩溃。LF20的主要驱动力来自全血DNA甲基化（DNA methylation）水平，这是一种表观遗传修饰，可以记录下细胞对环境和历史事件的“记忆”。这表明，即使在病毒被抑制多年后，早期感染的剧烈程度依然可能在表观遗传层面留下深刻的“伤痕”，持续影响着个体的生物学状态。 这些发现，如同一幅幅精细的分子肖像画，为我们描绘了不同共病背后独特的分子驱动模式。它们不再是模糊不清的“炎症”，而是可以被精确定义和测量的“因子”，为疾病的风险预测和早期诊断提供了极具潜力的候选生物标志物。基因的“罗盘”：从“相关”到“因果”的飞跃 找到了与疾病相关的分子“嫌疑人”，一个更深层次的问题随之而来：这些分子变化是导致疾病的“因”，还是疾病造成的“果”？要回答这个问题，研究人员动用了遗传学这一强大的“罗盘”，试图在相关性的迷雾中，指明因果关系的方向。 他们首先进行了大规模的“数量性状位点”（Quantitative Trait Locus, QTL）分析。简单来说，就是将每个人的基因组变异（主要指单核苷酸多态性，SNPs）与他们的转录组、蛋白质组、代谢组和免疫功能数据进行关联，寻找那些能够调控分子水平的遗传位点。这项分析绘制出了一张详尽的“基因调控网络图”。 一个出乎意料却至关重要的发现是，HIV感染者的基因调控网络，与健康人群相比，展现出了惊人的一致性。例如，在基因表达层面（eQTL），其遗传效应与大型健康人群数据库GTEx的吻合度高达98.6%；在蛋白质水平（pQTL），与英国生物样本库（UK Biobank）数据的效应方向一致性更是达到了99.94%。这说明，HIV感染的长期存在，并没有从根本上改写人体的“基因程序说明书”。更可能的情况是，这本说明书在面对病毒留下的慢性炎症环境时，其指令的执行方式和最终效果发生了微妙而关键的改变。 有了这张基因调控图谱，研究人员得以运用“孟德尔随机化”（Mendelian Randomization, MR）的巧妙方法来推断因果关系。其核心逻辑是：由于基因型是与生俱来、随机分配的，如同一次天然的“临床试验”，如果一个基因变异能够稳定地影响某个分子的水平，而这个基因变异又同时与某种疾病风险相关，那么我们就有理由相信，是这个分子（而非其他混杂因素）在因果链条上导致了这种疾病。 沉默的指挥家：长链非编码RNA LINC00173研究人员发现，一个名为LINC00173的长链非编码RNA（long non-coding RNA），其表达水平在遗传上与11种不同的细胞因子应答呈现出因果关系。具体来说，遗传上导致LINC00173高表达的个体，其免疫细胞在受到刺激后，产生多种促炎细胞因子的能力会显著降低，尤其是IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）的产生会减少。这表明，LINC00173可能扮演着一个免疫反应的“减速器”或“校准器”的角色。在HIV感染的背景下，激活或模拟LINC00173的功能，或许能成为一种全新的抗炎治疗策略。 和平的使者：白细胞介素-17D（IL-17D）另一个有趣的发现与蛋白质IL-17D有关。孟德尔随机化分析显示，遗传决定的高水平IL-17D能够因果性地降低免疫细胞在接触到HIV病毒包膜蛋白后产生的两种关键促炎细胞因子——CCL3和IL-1β。这暗示IL-17D可能在抑制针对HIV残余成分的过度免疫激活中发挥着“和平使者”的作用。提升其水平或活性，可能有助于打破导致持续炎症的恶性循环。 这些基于遗传证据的因果推断，将研究从现象的观察提升到了机制的探索。它们不仅识别出了潜在的药物靶点，更重要的是，为理解HIV感染背景下免疫失调的根本原因提供了坚实的遗传学证据。“超级枢纽”的浮现：一个基因位点如何搅动全身炎症 在所有遗传信号中，有一个位点以其无与伦比的强度和广度，成为了整个研究的焦点。它如同一颗超新星，照亮了从基因变异到临床疾病的完整路径。这个位点位于一个名为NLRP12的基因区域，而它最强的关联信号，恰恰指向了前面提到的那个与颈动脉斑块密切相关的“坏小子”——潜在因子LF6。 研究人员发现，NLRP12基因上的一个错义突变（missense variant）rs34436714，其影响力远远超出了人们的想象。这个看似微小的单碱基变化，如同在一个庞大系统网络中拨动了一个关键的开关，引发了一场席卷多个分子层面的“蝴蝶效应”： 蛋白质组层面：这个变异与多达292种不同血浆蛋白的水平显著相关。这是一个惊人的数字，表明NLRP12位点是一个调控蛋白质网络的“超级枢纽”（master hub）。 代谢组层面：它还与两种关键代谢物——单磷酸腺苷（adenosine monophosphate, AMP）和牛磺酸（taurine）的水平相关。这两种代谢物都与细胞能量代谢和炎症调节有关。 转录组层面：该变异影响着NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）相关基因的转录水平。携带风险等位基因（G allele）的个体，其NLRP3炎症小体相关蛋白的血浆浓度更高，而相关基因在免疫细胞中的转录水平反而更低，揭示了一种复杂的反馈调节机制。 细胞层面：这个位点还与外周血中单核细胞（monocytes）亚群的比例相关，而单核细胞是动脉粥样硬化斑块形成的关键参与者。 这一切最终都汇聚到了临床终点：该基因变异通过调控LF6（炎症因子），与颈动脉斑块的形成紧密相连。 NLRP12本身的功能是作为NLRP3炎症小体的“刹车片”，抑制其过度活化。NLRP3炎症小体是细胞内的“警报系统”，在感知到危险信号后会激活IL-1β，触发强烈的炎症反应。在普通感冒或受伤时，这是保护性的；但在HIV感染等慢性状态下，它的持续激活则会造成“慢性火灾”，损害组织和器官。而rs34436714这个变异，似乎削弱了NLRP12的“刹车”功能，导致NLRP3炎症小体更容易被激活，从而驱动了全身性的、多层次的炎症状态，最终表现为血管内壁的损伤和斑块的形成。 这个从一个基因位点出发，贯穿基因、转录、蛋白、代谢、细胞到临床疾病的完整证据链，是该研究中最激动人心的发现之一。它不仅为HIV感染者的心血管共病找到了一个强有力的遗传驱动因素，也为开发针对炎症小体通路的精准干预药物提供了明确的靶点和理论基础。想象一下，未来我们或许可以通过基因检测，识别出携带NLRP12风险变异的HIV感染者，对他们进行早期、强化的心血管风险管理；或者，我们能开发出一种药物，特异性地增强NLRP12的功能，重新踩下炎症的“刹车”。为“慢性敌人”绘制新一代“作战地图” 这项研究的意义，远不止于发现几个新的分子或通路。它更像是一次思想上的革新，为我们应对HIV这一“慢性敌人”提供了全新的视角和工具。 首先，它有力地证明，在病毒被有效抑制的时代，我们对抗HIV的战场已经从病毒本身，转移到了由病毒“遗产”——慢性炎症和免疫失调，所主导的复杂宿主反应上。理解宿主内部的遗传和分子差异，是赢得这场新战役的关键。 其次，通过整合多组学数据，研究人员为我们展示了一种强大的研究范式。它超越了“一个基因，一个蛋白，一个疾病”的线性思维，以一种系统、整体的视角，捕捉了生命活动的复杂性和动态性。研究中发现的21个潜在因子，如同21个“分子指纹”，为未来评估HIV感染者的健康状态和疾病风险提供了远比单个生物标志物更丰富、更精确的信息。 更重要的是，这项研究的所有核心数据和分析结果，都被整合到了一个公开的网络平台。这不仅仅是一篇论文，更是一份详尽、可交互的“分子地图”和资源库。全球的研究人员都可以利用这份地图，去探索自己感兴趣的基因、蛋白或代谢物在HIV感染者体内的作用，从而极大地加速后续研究的进程。 数据与资源平台: https://lab-li.ciim-hannover.de/apps/hiv_xqtl_atlas 当然，正如任何开创性研究一样，它也留下了更多等待回答的问题。这项研究主要聚焦于欧洲血统的男性参与者，这些发现在其他族裔和女性群体中是否同样适用？我们能否基于这项研究发现的分子特征，开发出真正能够预测个体共病风险的临床模型？那些被孟德尔随机化验证的因果分子，能否顺利转化为安全有效的治疗药物？ 答案尚在风中，但方向已经明朗。当抗逆录病毒药物让我们赢得了与HIV病毒正面交锋的胜利时，一场更为持久、更为精细的“阵地战”已经打响。这场战役的目标，是清除病毒留下的“战争迷雾”，修复被慢性炎症侵蚀的身体。而《自然-医学》上的这项研究，无疑为我们在这片迷雾中点亮了一盏前所未有的探照灯，绘制出了一份通向未来的、高清的作战地图。它告诉我们，解码藏在每个人基因和分子里的语言，将是我们最终实现让HIV感染者不仅能长寿，更能健康地老去的关键所在。 参考文献 Botey-Bataller, J., van Unen, N., Blaauw, M. et al. Genetic and molecular landscape of comorbidities in people living with HIV. Nat Med (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-025-03887-1 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Nature Methods | 蛋白质“变形金刚”设计指南：AI“脑补”自然进化，一键生成智能分子开关 Cell | 肠道“小宇宙”的惊人产出：你每天从看不见的盟友那里收获多少能量？ Nature Methods | 从“我猜”到“我证”的进化：当AI学会主动查资料，我们离“可信科研伙伴”更近一步 Science | 解码“冬眠超能力”：下丘脑中的远古基因开关，或将改写人类代谢的未来 Nature Methods | 抛弃序列拼接的旧思维：SWING为蛋白质相互作用量身打造全新“语言” Nature | 免疫系统不认“脸”，只认“伤”？“细胞破损”才是拉响过敏警报的通用语言