Adenosine

引言 当免疫细胞吞噬细菌后，那些"战败者"的残骸去了哪里？最新的研究揭晓了一个堪比科幻大片的真相：人体内的巨噬细胞（macrophages）不仅能消灭入侵者，竟然还会将细菌"尸体"加工成营养套餐，上演一场精密的"细胞吃播"！ 2月26日《Nature》的突破性研究“Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses”，颠覆了我们对免疫系统的传统认知。研究人员发现，这些被称为"清道夫"的免疫细胞，实际上是一群隐藏的"资源管理大师"。它们通过一套堪比工业级回收系统的代谢程序，将大肠杆菌（Escherichia coli）的残骸转化为维持自身运转的"能量包"——死菌贡献的代谢物比活菌多出1.8倍，线粒体耗氧率飙升42%，甚至能精准识别细菌的生死状态！更令人惊叹的是，这场微观世界的"废物利用革命"竟由一张特殊的"死亡证明"驱动：死菌携带的环磷酸腺苷（cAMP）浓度是活菌的3.7倍，如同触发代谢回收的分子开关，让细胞开启"节能模式"并抑制58%的炎症风暴。 这项发现不仅解开了免疫代谢的百年谜题，更打开了疾病治疗的新维度——在败血症小鼠实验中，利用这套"吃播系统"将生存率提升了40%；而在类风湿关节炎模型中，调控代谢开关mTORC1竟能显著缓解关节损伤。当我们凝视显微镜下的免疫战场，看到的不仅是杀戮与防御，更是一场关于能量、信息与生存的终极博弈。一起来潜入细胞的"分子厨房"，见证这场改写生命规则的代谢革命。 "细胞清道夫"的隐藏技能：吞噬之外的能量循环 在人体免疫系统的精锐部队中，巨噬细胞（macrophages）一直以"清道夫"的形象示人。但该发表于《自然》的突破性研究揭示，这些免疫细胞竟具备堪比"美食博主"的代谢绝技——它们不仅能吞噬细菌，还能将微生物残骸转化为维持自身运转的"营养套餐"。 研究团队通过稳定同位素标记技术（stable isotope labelling），给大肠杆菌（Escherichia coli）喂食含碳13（¹³C）的葡萄糖。当巨噬细胞吞噬这些"发光标记"的死亡细菌（KEC）后，质谱分析显示：在6小时内，细菌来源的碳原子已出现在宿主细胞的谷胱甘肽（glutathione）、衣康酸（itaconate）等关键代谢物中，甚至线粒体呼吸链（mitochondrial respiratory chain）的耗氧率（OCR）提升了42%。这种"废物利用"的效率令人惊叹——相当于把入侵者直接拆解成细胞建材。 更惊人的是，这种代谢回收具有选择性。当研究人员比较活菌（live EC）和死菌（KEC）时发现：虽然两者都能被吞噬，但死菌贡献的代谢物比活菌多出1.8倍。这暗示巨噬细胞能精准识别细菌的"生死状态"，并据此调整代谢策略。 生死簿上的代谢密码：细菌的"死亡证明"如何改写免疫剧本 为什么死菌能触发更强的代谢回收？研究团队在细菌"尸体"中发现了一个关键线索——环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）。这种分子在死菌中的浓度是活菌的3.7倍，就像一张特殊的"死亡证明"。 当巨噬细胞吞噬死菌时，细菌cAMP被迅速水解为AMP（adenosine monophosphate）。实验数据显示：吞噬死菌6小时后，细胞内AMP浓度比吞噬活菌时高出65%。这个细微差异激活了细胞的能量传感器AMPK（AMP-activated protein kinase），进而抑制了营养调控枢纽mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）。 这种分子级联反应带来三重效应： 开启"节能模式"：线粒体优先利用细菌残骸而非外部营养 激活抗氧化程序：谷胱甘肽合成量提升2.3倍 抑制炎症风暴：IL-1β分泌量减少58% 与之形成鲜明对比的是，活菌通过维持低AMP水平，使mTORC1持续活跃，最终导致剧烈的活性氧（ROS）爆发和炎症反应。这解释了为什么活菌感染常伴随高烧等强烈症状，而死菌疫苗则相对温和。 细胞内的"垃圾分类"系统：溶酶体如何变身营养加工厂 要实现精准的代谢回收，巨噬细胞需要一套精密的"分拣系统"。研究团队通过荧光标记追踪发现，吞噬体（phagosome）与溶酶体（lysosome）融合后形成的吞噬溶酶体（phagolysosome），其实是个高效的"分子拆解车间"。 溶酶体内的酸性环境（pH 4.5-5.0）和200多种水解酶协同工作，能在90分钟内将细菌分解为氨基酸、核苷酸等基础构件。关键证据来自v-ATP酶抑制剂实验：当用巴佛洛霉素A1（bafilomycin A1）阻断溶酶体酸化后，代谢物回收率骤降81%，证明这个"消化车间"对营养提取至关重要。 更有趣的是，这个系统具有智能调节能力。通过敲除营养感应蛋白RagA（Ras-related GTP-binding protein A），研究人员发现：当mTORC1信号被抑制时，细胞对细菌残骸的利用率提升37%。这提示巨噬细胞能根据环境营养状况，动态调整"废物回收"的优先级。 生死博弈中的代谢抉择：为什么活菌反而"不好吃" 面对活菌和死菌，巨噬细胞展现出截然不同的代谢策略。RNA测序数据显示：吞噬活菌4小时后，有1,240个基因表达发生显著变化，其中72%与炎症反应相关；而死菌处理组中，63%的差异基因集中在转运蛋白（transporters）和代谢通路上。 关键差异体现在两个层面： 营养竞争：活菌在吞噬体内仍保持代谢活性，与宿主争夺葡萄糖和氨基酸。在氨基酸匮乏环境中，吞噬活菌的巨噬细胞死亡率是死菌组的3.2倍 信号干扰：活菌通过分泌毒性物质抑制溶酶体功能，其核糖体RNA（rRNA）还会激活细胞质传感器STING通路，引发剧烈的干扰素反应 这种"生存博弈"导致代谢路径的分流：活菌感染时，73%的细胞资源用于炎症反应；而死菌处理组中，58%的代谢流量转向抗氧化和修复程序。就像面对新鲜食材和预制菜，细胞选择了不同的烹饪方式。 代谢开关mTORC1：细胞内的"营养调度员" 作为细胞代谢的总控开关，mTORC1在此过程中扮演着"调度员"角色。免疫印迹（western blot）显示：吞噬死菌1小时后，mTORC1下游靶标S6蛋白的磷酸化水平下降64%，而活菌处理组仅下降23%。 这种差异源于AMPK的双向调控： 死菌提供持续AMP信号，使AMPK活性提升2.1倍，强力抑制mTORC1 活菌通过维持ATP水平，使AMPK/mTORC1轴保持平衡 研究团队构建的RagA突变模型验证了这一机制。当人为激活RagA（模拟mTORC1持续开启）时，死菌的代谢回收效率下降41%，抗氧化能力减弱；反之，敲除RagA后，活菌感染组的谷胱甘肽水平竟提升到死菌组的89%。这为调控免疫代谢提供了精准靶点。 从实验室到临床：改写免疫治疗的未来图景 这项发现正在打开全新的治疗维度。在败血症小鼠模型中，注射含cAMP的死亡细菌可使生存率提升40%；而在类风湿关节炎模型里，抑制mTORC1能显著缓解关节损伤。这些数据提示： 疫苗设计：通过调控细菌死亡方式增强免疫记忆 抗炎治疗：利用代谢回收通路抑制过度炎症 肿瘤免疫：重塑肿瘤微环境中的巨噬细胞代谢 更激动人心的是，研究团队在肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和白色念珠菌（Candida albicans）中观察到类似现象，暗示这可能是跨物种的通用机制。这种"吃播代谢"的普适性，使其有望成为新一代免疫疗法的基石。 重新定义免疫：当防御体系成为生态系统 这项研究彻底改变了我们对免疫代谢的认知——巨噬细胞不仅是防御者，更是精通资源管理的生态工程师。它们通过： 实时监测微生物活性状态（viability sensing） 精准调控营养分配（nutrient partitioning） 动态平衡炎症与修复（homeostatic plasticity） 构建起精密的代谢生态系统。在这个系统里，每个细菌残骸都是潜在的资源，每次吞噬行为都暗含能量博弈。 这种"化敌为友"的智慧，或许正是生命历经亿万年进化锤炼的生存之道。 下次当你发烧时，不妨想象体内正上演着惊心动魄的"细胞吃播"——那些默默工作的巨噬细胞，正用敌人的残躯铸造守护你的铜墙铁壁。 而这，或许就是生命最诗意的防御哲学。 参考文献 Lesbats J, Brillac A, Reisz JA, Mukherjee P, Lhuissier C, Fernández-Monreal M, Dupuy JW, Sequeira A, Tioli G, De La Calle Arregui C, Pinson B, Wendisch D, Rousseau B, Efeyan A, Sander LE, D'Alessandro A, Garaude J. Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses. Nature. 2025 Feb 26. doi: 10.1038/s41586-025-08629-4. Epub ahead of print. PMID: 40011782. 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature Biotechnology | 活细胞RNA追踪革命：CRISPR新技术首次实现天然RNA单分子实时成像 热文 Nature | "分子剪刀"失控催生癌症"通用抗原" 热文 Nature | 胰腺癌的神经黑客行动：揭秘癌细胞如何“策反”神经元加速扩散 热文 Nature Biotechnology | 借菌造药：噬菌体巧用大肠杆菌打造活体药物车间 热文 Nature | 当癌细胞开始“抱团取暖”：破解肿瘤生存的致命同盟

来源：贵州药品集采中心   编辑：清风 2025年02月20日，贵州药品集采中心发布了《关于公布贵州省药品集中采购2025年第三批药品挂网交易目录及有关事项的通知》，新的药品挂网交易目录自02月21日起执行，涉及品种183个。 各有关单位：   药品集中采购网上申报和药品项目变更申报核验结果已公示，申（投）诉处理等相关工作已完成，现将药品挂网交易目录予以公布，并就有关事项通知如下：   一、申（投）诉处理情况   相关企业可通过贵州省药品和医用耗材招采管理系统（以下简称“招采子系统”）【申投诉结果查询】查看处理结果。   二、药品挂网交易目录 涉及品种：罗沙司他胶囊、苯磺酸左氨氯地平片、聚乙烯醇滴眼液、速效救心丸、三黄片、盐酸多巴胺注射液、磷酸西格列汀片、复方丹参片、钆特酸葡胺注射液、阿普米司特片、磷酸奥司他韦胶囊、枸橼酸坦度螺酮片、阿卡波糖片、帕妥珠单抗注射液、门冬氨酸钾镁注射液、呋塞米注射液、注射用环磷腺苷葡胺、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液、二甲双胍恩格列净片(I) 、甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊、腺苷注射液、盐酸莫西沙星氯化钠注射液、阿司匹林肠溶片、磷酸二氢钠磷酸氢二钠颗粒、他克莫司软膏、碘佛醇注射液、卡络磺钠注射液等；   2025年第三批药品挂网交易目录如下： 三、执行时间   公布产品于2025年2月21日起正式执行。   四、相关事宜   生产企业须尽快在招采子系统搭建好配送关系，确保医疗机构执行之日起能正常下单采购。