更新于：2024-05-01

SOX9

转录因子SOX9

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

转录因子SOX-9、campomelic dysplasia, autosomal sex-reversal、CMD1

+ [7]

简介

Transcription factor that plays a key role in chondrocytes differentiation and skeletal development (PubMed:24038782). Specifically binds the 5'-ACAAAG-3' DNA motif present in enhancers and super-enhancers and promotes expression of genes important for chondrogenesis, including cartilage matrix protein-coding genes COL2A1, COL4A2, COL9A1, COL11A2 and ACAN, SOX5 and SOX6 (PubMed:8640233). Also binds to some promoter regions (By similarity). Plays a central role in successive steps of chondrocyte differentiation (By similarity). Absolutely required for precartilaginous condensation, the first step in chondrogenesis during which skeletal progenitors differentiate into prechondrocytes (By similarity). Together with SOX5 and SOX6, required for overt chondrogenesis when condensed prechondrocytes differentiate into early stage chondrocytes, the second step in chondrogenesis (By similarity). Later, required to direct hypertrophic maturation and block osteoblast differentiation of growth plate chondrocytes: maintains chondrocyte columnar proliferation, delays prehypertrophy and then prevents osteoblastic differentiation of chondrocytes by lowering beta-catenin (CTNNB1) signaling and RUNX2 expression (By similarity). Also required for chondrocyte hypertrophy, both indirectly, by keeping the lineage fate of chondrocytes, and directly, by remaining present in upper hypertrophic cells and transactivating COL10A1 along with MEF2C (By similarity). Low lipid levels are the main nutritional determinant for chondrogenic commitment of skeletal progenitor cells: when lipids levels are low, FOXO (FOXO1 and FOXO3) transcription factors promote expression of SOX9, which induces chondrogenic commitment and suppresses fatty acid oxidation (By similarity). Mechanistically, helps, but is not required, to remove epigenetic signatures of transcriptional repression and deposit active promoter and enhancer marks at chondrocyte-specific genes (By similarity). Acts in cooperation with the Hedgehog pathway-dependent GLI (GLI1 and GLI3) transcription factors (By similarity). In addition to cartilage development, also acts as a regulator of proliferation and differentiation in epithelial stem/progenitor cells: involved in the lung epithelium during branching morphogenesis, by balancing proliferation and differentiation and regulating the extracellular matrix (By similarity). Controls epithelial branching during kidney development (By similarity).

关联

项与 SOX9 相关的药物

PEP-1

靶点

SOX9

作用机制

SOX9抑制剂

在研机构-

原研机构

山东未名生物医药股份有限公司

在研适应症-

非在研适应症

脑损伤 [+1]

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

PEP-2

靶点

SOX9

作用机制

SOX9抑制剂

在研机构-

原研机构

山东未名生物医药股份有限公司

在研适应症-

非在研适应症

脑损伤 [+1]

最高研发阶段无进展

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

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项与 SOX9 相关的文献（医药）

2024-12-31·Cancer biology & therapy

Hypoxia promotes non-small cell lung cancer cell stemness, migration, and invasion via promoting glycolysis by lactylation of SOX9.

Article

作者: Fei Yan ; Yue Teng ; Xiaoyou Li ; Yuejiao Zhong ; Chunyi Li ; Feng Yan ; Xia He

BACKGROUND:

Lung cancer is the deadliest form of malignancy and the most common subtype is non-small cell lung cancer (NSCLC). Hypoxia is a typical feature of solid tumor microenvironment. In the current study, we clarified the effects of hypoxia on stemness and metastasis and the molecular mechanism.

METHODS:

The biological functions were assessed using the sphere formation assay, Transwell assay, and XF96 extracellular flux analyzer. The protein levels were detected by western blot. The lactylation modification was assessed by western blot and immunoprecipitation. The role of SOX9 in vivo was explored using a xenografted tumor model.

RESULTS:

We observed that hypoxia promoted sphere formation, migration, invasion, glucose consumption, lactate production, glycolysis, and global lactylation. Inhibition of glycolysis suppressed cell stemness, migration, invasion, and lactylation. Moreover, hypoxia increased the levels of SOX9 and lactylation of SOX9, whereas inhibition of glycolysis reversed the increase. Additionally, knockdown of SOX9 abrogated the promotion of cell stemness, migration, and invasion. In tumor-bearing mice, overexpression of SOX9 promoted tumor growth, and inhibition of glycolysis suppressed tumor growth.

CONCLUSION:

Hypoxia induced the lactylation of SOX9 to promote stemness, migration, and invasion via promoting glycolysis. The findings suggested that targeting hypoxia may be an effective way for NSCLC treatment and reveal a new mechanism of hypoxia in NSCLC.

2024-05-01·Genes & diseases

Cerebral furin deficiency causes hydrocephalus in mice

Article

作者: Xie, Shiqi ; Xie, Xiaoyong ; Tang, Jing ; Luo, Biao ; Chen, Jian ; Wen, Qixin ; Zhou, Jianrong ; Chen, Guojun

Furin is a pro-protein convertase that moves between the trans-Golgi network and cell surface in the secretory pathway. We have previously reported that cerebral overexpression of furin promotes cognitive functions in mice. Here, by generating the brain-specific furin conditional knockout (cKO) mice, we investigated the role of furin in brain development. We found that furin deficiency caused early death and growth retardation. Magnetic resonance imaging showed severe hydrocephalus. In the brain of furin cKO mice, impaired ciliogenesis and the derangement of microtubule structures appeared along with the down-regulated expression of RAB28, a ciliary vesicle protein. In line with the widespread neuronal loss, ependymal cell layers were damaged. Further proteomics analysis revealed that cell adhesion molecules including astrocyte-enriched ITGB8 and BCAR1 were altered in furin cKO mice; and astrocyte overgrowth was accompanied by the reduced expression of SOX9, indicating a disrupted differentiation into ependymal cells. Together, whereas alteration of RAB28 expression correlated with the role of vesicle trafficking in ciliogenesis, dysfunctional astrocytes might be involved in ependymal damage contributing to hydrocephalus in furin cKO mice. The structural and molecular alterations provided a clue for further studying the potential mechanisms of furin.

2024-03-01·JOR spine

Differential efficacy of two small molecule PHLPP inhibitors to promote nucleus Pulposus cell health

Article

作者: Zhang, Changli ; Gordon, Madeleine D. ; Joseph, Katherine M. ; Diaz-Hernandez, Martha E. ; Drissi, Hicham ; Illien-Junger, Svenja

Background:

Intervertebral disc (IVD) degeneration is associated with chronic back pain. We previously demonstrated that the phosphatase pleckstrin homology domain and leucine-rich repeat protein phosphatase (PHLPP) 1 was positively correlated with IVD degeneration and its deficiency decelerated IVD degeneration in both mouse IVDs and human nucleus pulposus (NP) cells. Small molecule PHLPP inhibitors may offer a translatable method to alleviate IVD degeneration. In this study, we tested the effectiveness of the two PHLPP inhibitors NSC117079 and NSC45586 in promoting a healthy NP phenotype.

Methods:

Tail IVDs of 5-month-old wildtype mice were collected and treated with NSC117079 or NSC45586 under low serum conditions ex vivo. Hematoxylin & eosin staining was performed to examine IVD structure and NP cell morphology. The expression of KRT19 was analyzed through immunohistochemistry. Cell apoptosis was assessed by TUNEL assay. Human NP cells were obtained from patients with IVD degeneration. The gene expression of KRT19, ACAN, SOX9, and MMP13 was analyzed via real time qPCR, and AKT phosphorylation and the protein expression of FOXO1 was analyzed via immunoblot.

Results:

In a mouse IVD organ culture model, NSC45586, but not NSC117079, preserved vacuolated notochordal cell morphology and KRT19 expression while suppressing cell apoptosis, counteracting the degenerative changes induced by serum deprivation, especially in males. Likewise, in degenerated human NP cells, NSC45586 increased cell viability and the expression of KRT19, ACAN, and SOX9 and reducing the expression of MMP13, while NSC117079 treatment only increased KRT19 expression. Mechanistically, NSC45586 treatment increased FOXO1 protein expression in NP cells, and inhibiting FOXO1 offset NSC45586-induced regenerative potential, especially in males.

Conclusions:

Our study indicates that NSC45586 was effective in promoting NP cell health, especially in males, suggesting that PHLPP plays a key role in NP cell homeostasis and that NSC45586 might be a potential drug candidate in treating IVD degeneration.

项与 SOX9 相关的新闻（医药）

2024-03-29

·今日头条

33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略

03月29日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：超加工食品，IBS，膳食碳水化合物，致病菌定植，口腔菌，益生菌，饮食-菌群互作，知易生物，BMS，Endostart，新光维医疗，农夫山泉。该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。设计更加健康和可持续的超加工食品（综述） Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety——[14.8] ① 本综述描述了超加工食品（UPFs）的概念、与慢性疾病之间的关联以及改善其健康性和可持续性的潜在策略；② 文章指出UPFs的消费与肥胖、糖尿病等慢性疾病有关，原因包括挤占了整体食物摄入、高能量密度、缺乏植物化学物、包装化学物质污染、过度可口、有害添加剂、消化吸收快以及存在有毒反应产物；③ 此外，文章提出了减少能量密度、平衡营养成分、强化营养、增加饱腹感、调节咀嚼和消化特性、重新设计食物结构和精准加工等改进UPFs的策略；④ 尽管需要通过严格的科学研究来证明这些改进策略的有效性，但文章认为改良和重新设计许多UPFs以提高其健康性和可持续性是可能的。【原文信息】 designing healthier and more sustainable ultraprocessed foods 2024-03-22 , doi: 10.1111/1541-4337.13331 摄入过多超加工食品增加肠易激综合征风险 Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 首都医科大学附属北京友谊医院朱圣韬与团队发表前瞻性队列研究，探讨了超加工食品消费与肠易激综合征（IBS）长期患病风险之间的关联；② 本研究纳入17万余参与者，他们平均超加工食品消耗量为总饮食的21.0%，在平均随访11.3年中，共发现2690例新发IBS病例；③ 每增加10%的超加工食品消费，IBS的风险增加8%；④ 与超加工食品消费最低四分位数相比，最高四分位数的消费者患IBS的风险增加19%；⑤ 本研究结果表明，较高的UPFs消费量与IBS事件风险增加有关，并具有显著的剂量反应关系。【原文信息】 Ultra-Processed Food Consumption and Long-Term Risk of Irritable Bowel Syndrome: A Large-Scale Prospective Cohort Study 2024-03-21 , doi: 10.1016/j.cgh.2024.01.040 膳食碳水化合物调节肺炎克雷伯菌的肠道定植和播散 Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 肺炎克雷伯菌是存在于上呼吸道和胃肠道的条件致病菌，缺乏膳食纤维的配方饮食（如全肠内营养）促进人类受试者肠道中肺炎克雷伯菌的生长；② 在小鼠模型中，膳食纤维可提高小鼠肠道微生物多样性，进而抑制肺炎克雷伯菌的定植；③ 此外，膳食纤维可减轻肠炎并减少肺炎克雷伯菌播散到血液和肝脏；④ 碳源（简单碳水化合物）而非氮源是肺炎克雷伯菌在小鼠肠道中定植的主要限制因素；⑤ 膳食简单和复杂碳水化合物对肺炎克雷伯菌的肠道定植和传播具有关键作用，简单碳水化合物（如乳果糖）可促进其生长，而复杂碳水化合物（如膳食纤维）则可抑制其定植，针对膳食干预可能为预防高风险患者肺炎克雷伯菌感染提供策略。【原文信息】 Dietary carbohydrates regulate intestinal colonization and dissemination of Klebsiella pneumoniae 2024-03-21 , doi: 10.1172/JCI174726 Lancet子刊：金黄色葡萄球菌的定植和去定植（综述） Lancet Microbe——[38.2] ① 金黄色葡萄球菌是导致人类感染相关死亡的主要原因之一，由于其对抗生素的广泛耐药性，预防金黄色葡萄球菌感染的关键策略是去定植；② 金黄色葡萄球菌的主要定植部位包括鼻咽部、肠道、皮肤等，肠道可能是主要的定植部位和储存库；③ 去定植策略包括使用抗生素和抗菌剂，但存在争议和缺陷，包括耐药性的产生和破坏正常菌群；④ 一些新的去定植策略正在研究中，包括使用特定的噬菌体、细菌素和益生菌，这些策略更加特异，对正常菌群的影响较小；⑤ 尽管金黄色葡萄球菌被认为是人体正常菌群的一部分，但其定植与感染风险增加相关，去定植对预防感染有一定效果，但相关策略仍需改进。【原文信息】 Staphylococcus aureus colonisation and strategies for decolonisation 2024-03-19 , doi: 10.1016/S2666-5247(24)00040-5 口腔牙龈卟啉单胞菌加速胰腺癌发展 Gut——[24.5] ① 牙龈卟啉单胞菌可从小鼠口腔迁移到胰腺，并在人类胰腺内上皮内瘤病变中检测到；② 反复给予野生型C57BL/6小鼠牙龈卟啉单胞菌可诱导胰腺腺泡-导管化生（ADM），并改变胰腺内微生物组成；③ 在Kras突变小鼠中，牙龈卟啉单胞菌加速了胰腺内上皮内瘤向胰腺导管腺癌的进展；④ 在体外实验中，牙龈卟啉单胞菌感染诱导了腺泡细胞ADM标记物SOX9和CK19的表达，并且细胞内牙龈卟啉单胞菌保护胰腺导管腺癌细胞免受营养应激引起的活性氧化物的细胞死亡；⑤ CXCR4是牙龈卟啉单胞菌在胰腺导管腺癌细胞上的受体。【原文信息】 Oral bacteria accelerate pancreatic cancer development in mice 2024-01-17 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330941 华南理工大学：益生菌发酵草药-功能性食品的新宠（综述） Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety——[14.8] ① 药食同源（Medicine Food Homology，MFH）是指一些食物本身也是药物，研究表明许多MFH可以通过肠道菌群的转化而产生生物活性，因此益生菌发酵MFH成了研究的热点，华南理工大学吴虹团队发表综述对该领域进行了探讨；② 在益生菌发酵MFH（如丁香、肉桂、罗汉果等）的过程中，其代谢会改变MFH，增加其活性成分、降解毒素和抗营养因子并改善其风味；③ 而MFH为益生菌的生长提供了物质基础，促进了其代谢产物的产生；④ 益生菌发酵MFH具有抗菌、抗氧化、抗炎、抗神经退行性疾病、皮肤保护和调节肠道微生物组的健康益处；⑤ 但同时由于MFH来自经济作物，会受到杀虫剂和化肥的污染，而益生菌发酵过程则可能产生霉菌毒素。【原文信息】 Probiotic-fermented edible herbs as functional foods: A review of current status, challenges, and strategies 2024-02-20 , doi: 10.1111/1541-4337.13305 东南大学：益生菌的肠道输送新进展（综述） Advanced Materials——[29.4] ① 近期东南大学生物科学与医学工程学院吴富根团队发表综述，总结了肠道传递益生菌的材料、策略和应用，重点讨论了益生菌包埋策略的进展和工程益生菌的治疗应用；② 肠道传递益生菌面临存活和定植问题，采用生物膜、脂质、纳米涂层等方法封装益生菌可提高其在肠道中的存活率；③ 合成生物学的进展为高效、有目的地设计和操纵益生菌创造了新机会；④ 当前益生菌肠道递送仍存在一些挑战，如益生菌种类选择、封装材料安全性、评价体系不完善等，未来需要加强益生菌基因组学研究，开发高效安全的递送系统，以推动益生菌在临床上的应用。【原文信息】 Intestinal Delivery of Probiotics: Materials, Strategies, and Applications 2024-01-21 , doi: 10.1002/adma.202310174 “益生菌城市”：一种更健康的城市生态系统 Trends in Biotechnology——[17.3] ① 本文探讨了微生物科学与整合生物设计相结合，旨在通过创建“益生菌城市”来应对城市生态系统退化和人类疾病的挑战；② 接种枯草芽孢杆菌的新型陶瓷和混凝土材料，可以限制建筑环境中抗菌素耐药性的传播，而接种沙箱等城市材料可以支持免疫调节；③ 微生物接种剂促进生物多样性和生态系统，在绿色屋顶、蜜蜂益生菌、城市林业和生物修复应用中战略性地使用微生物接种剂，可以打造更健康、更有弹性的城市生态系统；④ 生物集成材料具有对抗超级细菌和修复污染的潜力，而在景观材料中接种微生物群可以促进人体免疫调节和生物多样性绿色基础设施，打造“益生菌城市”。【原文信息】 Probiotic Cities: microbiome-integrated design for healthy urban ecosystems 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.tibtech.2024.01.005 短期补充蔓越莓提取物对人体肠菌有何影响？ NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 通过充分表征市售蔓越莓提取物的酚类和寡糖含量，并评估其对28名人类受试者肠道微生物群的影响；② 仅四天后，富含酚和寡糖的蔓越莓提取物就诱导出强烈的双歧杆菌作用，同时增加了几种产生丁酸盐的细菌（例如梭菌属和Anaerobutyricum）的丰度；③ 蔓越莓提取物也会导致血浆和粪便中短链脂肪酸比例的变化，表现为乙酸比例下降，而丁酸比例上升；④ 基于肠菌变化将受试者分层，发现具有普氏菌属特征的个体在补充蔓越莓提取物后粪杆菌属的增加尤为显著。【原文信息】 Short term supplementation with cranberry extract modulates gut microbiota in human and displays a bifidogenic effect 2024-03-06 , doi: 10.1038/s41522-024-00493-w 肠道菌群的暂时变异与饮食模式间有何关联？ American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 纳入444名参与者，通过一年期观察发现特定饮食模式与肠道菌群的多样性变化相关；② 识别到91个细菌属的时间内类相关系数（ICC）大于0.5，表明这些细菌在一年内具有相对稳定的存在；③ 识别出以拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃菌科为主导的三个细菌群，这些群体的饮食指数遵循度不同；④ 高度遵循北欧、地中海和植物性饮食模式的人群，其肠道中富含多种纤维降解特性的细菌，而那些与不良健康结果相关的细菌丰度较低；⑤ 结果表明，特定的饮食习惯可以显著影响肠道微生物组成，为通过饮食改善肠道健康提供了依据。【原文信息】 Temporal gut microbiota variability and association with dietary patterns: from the one-year observational DCH-NG MAX study 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.01.027 活菌药公司「知易生物」完成近亿元C轮首期融资 ① 近日，广州知易生物宣布完成了近亿元人民币C轮首期融资，本轮融资由粤科金融领投、爱瑞投资跟投；② 融资主要用于推进知易生物活菌药物SK08的3期临床试验开发；③ SK08是国内进展最快的活菌药物，用于治疗腹泻型肠易激综合征（IBS- D）；④ 此外，公司另一项用于化疗相关性腹泻的原创品种SK10，其美国1期临床也已完成。【原文信息】知易生物完成近亿元C轮首期融资，加速临床 III期管线推进 2024-03-28 , 知易生物 BMS Opdivo+Yervoy组合一线治疗结直肠癌获优先审评 ① 3月27日，国家药监局药品审评中心官网显示，百时美施贵宝（BMS）的纳武利尤单抗（Opdivo）+伊匹木单抗（Yervoy）双重免疫治疗组合拟纳入优先审批；② 该组合用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者；③ CheckMate-8HW研究结果显示，该组合可使患者疾病进展或死亡风险降低79%；④ Opdivo+Yervoy的安全性与之前数据一致，可控且无新的安全信号。【原文信息】 Opdivo+Yervoy组合拟优先审评，一线治疗结直肠癌 2024-03-27 , 医药魔方Info Endostart磁导航球囊产品Endorail获得FDA批准 ① 近日，Endostart公司宣布，旗下磁导航球囊产品Endorail获得FDA 510（k）许可；② 在肠镜检查或者肠镜手术过程中，结直肠会存在挠曲或环结现象，肠镜一般很难通过环结区域；③ Endorail可辅助肠镜通过环结区域，快速完成结直肠诊断或者治疗，从而提高结肠镜检查的效率和安全性；④ 2023年，Endostart公司在多地进行的临床试验证实，Endorail在完成困难结肠镜检查中具有高安全性和有效性。【原文信息】 Endostart receives FDA clearance for Endorail product to optimise colonoscopy procedural outcomes 2024-03-27 , Med-Tech 新光维医疗宣布与波士顿科学达成战略合作 ① 近日，新光维医疗科技（苏州）股份有限公司（简称“新光维医疗”）宣布与医疗科技公司波士顿科学正式签署战略合作协议；② 根据协议，双方将合作开发新一代内窥镜产品，以及将产品在全球范围内进行商业化推广；③ 据弗若斯特沙利文统计，预计到2030年全球一次性使用医用内窥镜市场规模将增至92亿美元；④ 此次合作将加速新光维医疗的全球化步伐，为全球提供更全面的一次性使用内窥镜整体解决方案。【原文信息】新光维医疗与波士顿科学再次携手并深化战略合作 2024-03-26 , 新光维医疗农夫山泉投资千万成立农业公司 ① 3月25日，农夫山泉宣布投资成立杭州雅叶农业发展有限公司，注册资本为1000万人民币；② 公司由钟睒睒担任执行董事，饶明红为法定代表人兼经理；③ 经营范围涵盖茶叶制品生产、初级农产品收购、发酵技术研发等；④ 该公司由农夫山泉全资子公司浙江农夫实业发展有限公司全资持股。【原文信息】农夫山泉投资千万成立农业公司 2024-03-27 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：注册营养师陈彬林，RZN，好雨，九卿臣，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控

临床研究微生物疗法

2024-03-27

·今日头条

重要调控因子！上海交通大学等合作发现化疗耐药性乳腺癌潜在治疗方法

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：长链非编码RNA（lncRNA）在各种癌症特征的表观遗传调控中发挥关键作用，包括增殖、存活和通过与表观遗传修饰因子、转录因子/共激活因子或核糖核蛋白复合物相互作用的转移。 3月22日，上海交通大学冯海忠、李彦欣和昆明医科大学陈策实共同通讯在期刊《Molecular Cancer 》上在线发表题为“LINC00115 promotes chemoresistant breast cancer stem-like cell stemness and metastasis through SETDB1/PLK3/HIF1α signaling”的研究论文，研究结果揭示了LINC00115作为乳腺癌干细胞的关键调控因子，并强调了靶向LINC00115和SETDB1作为化疗耐药性乳腺癌的潜在治疗策略。 https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-024-01975-3 研究背景 01 癌症干细胞是癌细胞中的一个小群体，具有无限的增殖潜能和启动肿瘤克隆的能力。累积的数据表明，癌症干细胞是各种癌症（包括乳腺癌）中治疗耐药、转移和复发的关键障碍，然而其潜在机制仍然不明确。 LINC00115在包括肺腺癌、视网膜母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌和胶质瘤在内的多种癌症中上调。LINC00115是这些癌症的预后因子。LINC00115已被确认为功能性miRNA海绵，可调控miR-200s、miR-7和miR-489-3在癌症进展中的作用。已观察到TGF-β的上调介导神经胶质瘤干细胞的干性。研究表明，LINC00115通过上调SOX9并抑制Wnt/β-catenin通路，在卵巢癌干细胞中增强干性并抑制凋亡。然而，LINC00115在治疗耐药性癌症干细胞中的作用仍未知。 HIF1α是通过促进乳腺癌干细胞表型来增强乳腺癌化疗耐药性和转移的通路的常见成分。HIF1α蛋白的稳定性和活性由一种包括蛋白激酶和蛋白/脂质磷酸酶的信号级联介导。GSK3β在氧依赖降解结构域内磷酸化HIF1α，导致HIF1α通过蛋白酶体途径增加降解。PLK3也可以通过直接与Ser576和Ser657上的HIF1α相互作用来磷酸化HIF1α，导致类似于GSK3β调控的HIF1α不稳定化。 SETDB1是一种H3K9甲基转移酶，负责组蛋白H3上的赖氨酸9甲基化，已被证明可以甲基化几种非组蛋白，如Akt。SETDB1依赖性甲基化在调节增殖、分化和细胞命运以及抑制癌症方面增强或阻碍各自的激酶活性。目前尚不清楚SETDB1在乳腺癌化疗耐药和转移中对HIF1α信号传导的重要性。研究发现 02 在这项研究中，研究人员对紫杉醇耐药的乳腺癌干细胞进行了全基因组lncRNA表达分析，并确定LINC00115是一个关键调节因子。结合RNA pull-down和质谱（MS）分析，研究人员展示了LINC00115作为一个支架lncRNA，通过 SETDB1/PLK3/HIF1α 信号传导调控乳腺癌干细胞的干性、化疗耐药性和转移。研究发现揭示了治疗耐药乳腺癌干细胞的一个新调控因子。研究结论 03 综上所述，研究结果揭示了LINC00115作为乳腺癌干细胞的关键调控因子，并强调了靶向LINC00115和SETDB1作为化疗耐药性乳腺癌的潜在治疗策略。参考资料： https://molecular-cancer-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s12943-024-01975-3 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 线上｜03月28日 ▶Twist全外显子组测序应用新篇章 🕓 上海｜03月28日-30日 ▶2024（第二届）合成生物学与生物医学健康大会参会指南公布！ 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

临床1期临床终止

2024-03-21

·生物探索

Cell | 中国科学院赵岩团队揭示甘氨酸转运蛋白GlyT1的底物识别和抗精神分裂药物抑制机制

引言甘氨酸转运蛋白1 (GlyT1)通过清除突触间隙中的甘氨酸，在抑制性和兴奋性神经传递的调节中起着至关重要的作用。鉴于其与谷氨酸/甘氨酸共激活的NMDA受体(NMDARs)密切相关，GlyT1已成为治疗精神分裂症的中心靶点，精神分裂症通常与功能低下的NMDARs有关。2024年3月20日，中国科学院生物物理研究所赵岩团队在Cell 在线发表题为“Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1”的研究论文，该研究报道了GlyT1与底物甘氨酸和药物ALX-5407, SSR504734和PF-03463275结合的冷冻电镜结构。这些结构在转运循环的三种基本状态下被捕获—向外、封闭和内向—使得能够阐明与甘氨酸再摄取相关的构象变化的全面蓝图。此外，还确定了三个特定的容纳药物的口袋，为其抑制机制和选择性的结构基础提供了清晰的见解。总的来说，这些结构对底物和抗精神分裂症药物的转运机制和识别提供了重要的见解，从而为设计治疗精神分裂症的小分子提供了一个平台。甘氨酸是一种重要的神经递质，在中枢神经系统(CNS)中发挥多种功能。作为一种抑制性神经递质，它主要活跃于脑干和脊髓，在那里它参与了广泛的运动和感觉功能。然而，它也作为NMDA受体(NMDARs)的强制性共激动剂参与兴奋性神经传递甘氨酸的突触浓度主要受两种高亲和的钠和氯依赖性转运蛋白调节，甘氨酸转运蛋白1 (GlyT1) (SLC6A9) 和GlyT2 (SLC6A5) ，它们属于神经递质钠同向转运蛋白(NSS)家族这两种转运蛋白在神经系统中具有互补的分布和功能。与主要表达于甘氨酸神经末梢的GlyT2不同，GlyT1主要表达于星形胶质细胞和谷氨酸神经元中，并被认为通过影响协同激动剂甘氨酸的可用性来调节NMDARs的活性。GlyT1纯合子敲除小鼠会出现严重的神经运动缺陷，导致过早死亡，而GlyT1+/-杂合子小鼠，GlyT1水平降低50%，谷氨酸能功能受损，突出了GlyT1在抑制性和兴奋性神经传递中的关键功能作用。精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，患病率高达1%越来越多的证据表明NMDAR在精神分裂症的病理生理中起着关键作用。值得注意的是，NMDARs的开放通道阻滞剂可以在健康个体中诱导精神分裂症样症状。因此，增强NMDARs的功能已成为治疗精神分裂症的一种有前景的治疗策略。临床研究表明，NMDAR中甘氨酸位点的激动剂，如甘氨酸和D-丝氨酸，可能对治疗精神分裂症有益。因此，许多选择性GlyT1抑制剂被开发出来，旨在提高突触间隙中的甘氨酸浓度，间接增强NMDARs的活性。根据其化学结构，这些GlyT1选择性抑制剂可分为基于肌氨酸和非基于肌氨酸的抑制剂。肌氨酸是GlyT1的内源性抑制剂，不影响GlyT2。肌氨酸的衍生物，如ALX-5407可有效抑制GlyT1，特异性高。然而，基于肌氨酸的抑制剂的抑制作用往往是不可逆的，并导致严重的副作用。模式图（Credit: Cell）为了避免这一问题，已经开发了各种非肌氨酸衍生物抑制剂，包括以SSR504734为代表的甲基苯甲酸酯衍生GlyT1抑制剂，以PF-03463275为代表的杂芳酰胺GlyT1抑制剂，这些类别的药物目前正在进行上市前临床试验。尽管GlyT1与Cmpd1结合的晶体结构已经确定，但它只揭示了一个面向内的构象，还有许多机制有待阐明。其中包括底物甘氨酸识别、离子结合和转运周期中的构象变化的分子机制，这对于理解大脑中甘氨酸再摄取过程至关重要。此外，探索各种化学衍生物如何选择性地结合和抑制GlyT1是至关重要的，这对于进一步合理设计有效的、高度特异性的、可逆的GlyT1抑制剂来治疗精神分裂症至关重要。该研究确定了GlyT1结合底物甘氨酸(GlyT1Gly)、肌氨酸基抑制剂ALX-5407 (GlyT1ALX)、非肌氨酸基抑制剂SSR504734 (GlyT1SSR)和PF03463275 (GlyT1PF)的结构。这些结构稳定在三种不同的构象中，包括外向构象(GlyT1SSR/GlyT1PF)，封闭状态(GlyT1Gly)和内向构象(GlyT1ALX)。此外，借助[3h]甘氨酸摄取测定，能够清楚地证明特定的结构差异，使每种抑制剂能够区分GlyT1和GlyT2。该研究阐明了底物结合、构象变化的分子基础，以及抗精神分裂症药物的变构或竞争、可逆或不可逆结合模式，以及它们的选择性，为合理设计针对不同构象的强效、选择性和可逆药物提供了平台，从而为精神分裂症的治疗干预提供了潜在的治疗手段。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/abstract/S0092-8674(24)00228-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述