A Phase 1/2 Study of Mirdametinib and Vinblastine for Newly Diagnosed or Previously Untreated Patients With Pediatric Low-grade Glioma and Activation of the MAPK Pathway

This is a 3-part open-label study (feasibility phase, treatment phase and follow-up phase) of orally administered mirdametinib in combination with intravenous vinblastine chemotherapy in patients with PLGG with activation of MAPK pathway.
Feasibility Phase:
The maximum tolerated/recommended phase 2 dose (MTD/RP2D) of the mirdametinib plus vinblastine combination will be assessed using a modified Rolling-6 design.
Treatment Phase:
Patients will receive mirdametinib twice daily (continuously) at a fixed dose (2mg/m2 po BID up to 4 mg BID) for a total of 13 cycles (28 days cycle). Weekly intravenous vinblastine at MTD will be given for a total of 17 cycles. If adverse events occur, two dose reductions are allowed.
Follow-up Phase:
Following the end of treatment, patients will be scheduled for a follow-up visit every 6 months for 36 months to evaluate PFS, TTP and OS.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构-

NCT06502171 / Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination with Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents with Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

NCT05253131 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 1/2 Trial of the MEK Inhibitor Selumetinib and Bromodomain Inhibitor With Durvalumab (MEDI4736), a PD-L1 Antibody for Sarcomas Including Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (NF112)

A multi-institutional open-label phase 1/2 trial of selumetinib in combination with BI and durvalumab in refractory/unresectable sarcomas including MPNST. The phase 1 portion will be separated in two parts and will be open to all patients with refractory/relapsed sarcomas. The phase 2 portion will be for patients with refractory/unresectable NF1-associated MPNST.

开始日期2024-12-15

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

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2025-02-01·Bioelectrochemistry

Low-energy electric shock ameliorates cell proliferation, morphallaxis, and regeneration via driving key regenerative proteins in earthworm and 3T3 cells

Article

作者: Selvan Christyraj, Johnson Retnaraj Samuel ; Balamurugan, Nivetha ; Vaidhyalingham, Ashwin Barath ; Nagaiah, Hari Prasath ; Rajagopalan, Kamarajan ; Selvan Christyraj, Jackson Durairaj ; Radhakrishnan, Periyasamy ; Dan, Vipin Mohan

Electric stimulation regulates many cellular processes like cell proliferation, differentiation, apoptosis and cellular migration. Despite its crucial role in regulating stem cells and regeneration, it remains underexplored in both in-vivo and in-vitro settings. In this study, Eudrilus eugeniae are subjected to electric stimulation (1.5 V) prior and after amputation and which augments regeneration up to double-time. Blocking epimorphosis using 2 M thymidine retracts regeneration kinetics to one-third but such inhibition was rescued by applying electric stimulation which propels an overactive morphallaxis pattern of regeneration. Excreting electric stimulation on control worms shows minimal impact, whereas it enhances the key regenerative proteins like VEGF, COX2, YAP, c-Myc, and Wnt3a on amputated worms. Upon blocking epimorphosis, all these key regenerative proteins are down-regulated but through electric stimulation, the cells are reprogrammed to express a triple fold of the mentioned regenerative proteins, that further promotes morphallaxis. In 3T3 cells, electric stimulation accelerates cell proliferation and migrations in 5 secs exposure and it exerts its function by overexpressing VEGF mediated by MEK1. Wnt3a expression was gradually upregulated in increasing exposure (5 and 25 secs) which aids in maintaining the stemness property. The molecular mechanism underlying regeneration capability can assist in designing novel therapeutic applications.

2025-02-01·Current Cancer Drug Targets

Gamma-tocotrienol Inhibits Proliferation and Growth of HSD17B4 Overexpressing HepG2 Liver Cancer Cells

Article

作者: Wang, Yaqi ; Hou, Lianguo ; Yao, Min ; Zhang, Nan ; Liang, Xijia ; Hu, Meng ; Wang, Xiaoming ; Shi, Yun ; Jiang, Lingling

Introduction:Hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 4 (HSD17B4) is involved in the progression of hepatocellular carcinoma (HCC).Aims:This study aimed to investigate the inhibitory effect of gamma-tocotrienol (γ-T3) on the proliferation and growth of HSD17B4-overexpressing HepG2 cells.Methods:HepG2 cells were transfected with empty or HSD17B4-overexpressing plasmids, followed by vitamin E (VE) or γ-T3 treatment. MTS assay, Western blotting, qRT-PCR, and flow cytometry were employed to assess cell proliferation, protein expression, mRNA levels, and apoptosis. HSD17B4 interaction with γ-T3 was assessed by quantifying γ-T3 in the collected precipitate of HSD17B4 using anti-flag magnetic beads. Tumor xenografts were established in NSG mice, and tumor growth was monitored.Results:HSD17B4 overexpression significantly promoted HepG2 cell proliferation, which was effectively counteracted by VE or γ-T3 treatment in a dose-dependent manner. VE and γ-T3 did not exert their effects through direct regulation of HSD17B4 expression. Instead, γ-T3 was found to interact with HSD17B4, inhibiting its activity in catalyzing the conversion of estradiol (E2) into estrone. Moreover, γ-T3 treatment led to a reduction in cyclin D1 expression and suppressed key proliferation signaling pathways, such as ERK, MEK, AKT, and STAT3. Additionally, γ-T3 promoted apoptosis in HSD17B4-overexpressing HepG2 cells. In an in vivo model, γ-T3 effectively reduced the growth of HepG2 xenograft tumors.Conclusion:In conclusion, our study demonstrates that γ-T3 exhibits potent anti-proliferative and anti-tumor effects against HepG2 cells overexpressing HSD17B4. These findings highlight the therapeutic potential of γ-T3 in HCC treatment and suggest its role in targeting HSD17B4-associated pathways to inhibit tumor growth and enhance apoptosis.

2025-01-01·Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

Transglutaminase 2 promotes epithelial-to-mesenchymal transition by regulating the expression of matrix metalloproteinase 7 in colorectal cancer cells via the MEK/ERK signaling pathway

Article

作者: Malkomes, Patrizia ; Blaheta, Roman A. ; Blaheta, Roman A ; Haferkamp, Axel ; Bechstein, Wolf Otto ; Burkhard, Katrin ; Oppermann, Elsie ; Han, Jiaoyan ; Rieger, Michael A. ; Rieger, Michael A

Tissue transglutaminase 2 (TGM2) and matrix metalloproteinase 7 (MMP7) are suggested to be involved in cancer development and progression, however, their specific role in colon cancer remains elusive. The present study investigated whether TGM2 and MMP7 influence epithelial-mesenchymal-transition (EMT) processes of colon cancer cells. TGM2 was either overexpressed or knocked down in SW480 and HCT-116 cells, and MMP7 expression and activity analyzed. Conversely, MMP7 was silenced and its correlation with TGM2 expression and activity examined. Co-immunoprecipitation served to evaluate TGM2-MMP7-interaction. TGM2 and MMP7 expression were correlated with invasion, migration, EMT marker expression (E-cadherin, N-cadherin, Slug, Snail), and ERK/MEK signaling. TGM2 overexpression enhanced MMP7 expression and activity, promoted cell invasion, migration and EMT, characterized by increased N-cadherin and Snail/Slug expression. TGM2 knockdown resulted in the opposite effects. Knocking down MMP7 was associated with reduced TGM2 protein expression, cell invasion and migration. Down-regulation of MMP7 diminished ERK/MEK signaling, whereas its up-regulation activated this pathway. The ERK-inhibitor GDC-0994 blocked phosphorylation of MEK/ERK and suppressed TGM2 and MMP7. TGM2 communicates with MMP7 in colon cancer cells forces cell migration and invasion by the MEK/ERK signaling pathway and triggers EMT. Inhibiting TGM2 could thus offer new therapeutic options to treat patients with colon cancer, particularly to prevent metastatic progression.

1,022

项与 MEK 相关的新闻（医药）

2024-10-31

·今日头条

绝处逢生！中美权威专家联手，为晚期肠癌患者带来全新用药方案

当经历了化疗，靶向治疗，手术后病情仍在不断进展，国内的治疗几乎已经到了“天花板”，这是否意味着生命已经走到了尽头？还有其他更好的治疗方案吗？ 20年肠炎恶变为晚期肠癌，开启艰难抗癌路 2024年初，年仅30岁的M先生因为发烧和泌尿系统的感染去医院进行治疗，感染好转后又进行了详细的检查，这一查不要紧，CT竟显示肠系膜的淋巴结出现了多处异常增大。随后的肠镜让医生大吃一惊，医生看到年纪轻轻的M先生大肠内有多处瘢痕，更糟糕的是，肠道内有一处恶性隆起的肿瘤，肛门附近还有一个隆起的恶性病变。 M先生说，自己20年前就出现了反复腹泻、脓血便，当时确诊为溃疡性结肠炎，需要长期服用药物，十年前病情稳定后他停止了药物治疗，但仍有大便中存在脓血的症状，后来也没有规律的复查。医生询问了家族史才知道他的旁系亲属里有两位都因为肠癌去世，他应该早点警惕这类遗传性的癌症，早做干预。医生建议手术根治来达到最好的治疗效果，前提是先进行新辅助化疗将肿瘤缩小到可切除的范围，然而，治疗并不顺利，化疗的副作用让M先生体验到了什么叫做生不如死：口腔黏膜炎、泌尿系感染、膀胱直肠瘘……更糟的是，坚持完成治疗后，虽然肿标有所下降，但是病灶范围增大、淋巴结转移增多……这一切都在告诉他，他的病情正在恶化。为了找到更有效副作用更小的药物，M先生进行了大panel基因检测，结果显示他竟然存在一种非常罕见的NTRK3基因重排，2021年国内上市了一款传奇靶向药是专门针对NTRK基因融合的，他只能试试这款药物是否能对重排的基因类型有效，结果再次将他击倒，腹部膨隆、血尿增多…… 由于症状持续加重，M先生接受了手术缓解症状，医生在探查过程中发现他的腹壁、大网膜、小肠系膜存在广泛结节，腹腔、腹膜后、盆腔淋巴结增大，腹膜也有转移的可能，M先生经历了这一生最绝望的时刻！向美国专家求救！中美消化道权威专家联手制定全新治疗方案幸运的是，M先生的家人没有放弃任何希望，跟国内专家团队沟通了希望邀请美国专家会诊想法，国内的专家也十分认同与美国专家共同讨论更好的治疗方案，如果会诊后的治疗方案能在国内实施就更好了。最终，全球肿瘤医生网为M先生约到了全美癌症排名第一的MD安德森知名的胃肠道肿瘤专家Milind教授，他是前美国胆管癌基金会主席、ILTS/SETH（国际肝脏移植协会/西班牙肝脏移植学会）共识会议指南制定参与者，对于消化道肿瘤的治疗具有丰富的经验和前瞻的临床治疗决策。北京时间2024年10月，通过全球肿瘤医生网远程会诊系统，M先生，国内消化道领域知名专家，MIlind教授，专业的医学翻译准时上线讨论M先生的下一步治疗方案。令大家没有想到的是，Milind教授完全没有国际大牌那种高高在上的感觉，并且跟国内的专家也经常进行学术交流，上来亲切的跟大家打招呼，之后又耐心的将他收到的病历情况跟国内专家一一确认，看是否有纰漏和需要补充的情况。因为国内专家已经有初步的治疗方向，并且对Milind教授也非常熟悉，于是直接跟Milind教授确认是否可行。 Milind教授非常认可国内专家的治疗方案，认为化疗虽然在一些指标上显示病情稳定，但总体印象是疾病进展，因此可以考虑更换化疗方案，根据患者的基因检测结果，低剂量开始 FOLFIRI 是理想的，或 nalRI联合帕尼单抗 (Vectibix)，根据耐受性，可以在后续周期中增加剂量。如果病情能控制稳定，后续可以考虑PARP抑制剂作为维持治疗来长期控制病情处于稳定。此外，M先生也详细询问了目前国际上非常热门的TIL和CAR-T等新技术。Milind教授说目前美国有几项关于免疫检查点抑制剂、CD8 T 细胞、与 MEK 抑制剂组合、自体 T 细胞和 CAR-T 试验的试验正在进行中。如果患者对上述疗法都无效，将来可以考虑参加这些临床试验。但这不是现阶段要考虑的。最后，美国的专家也提到了饮食和补充剂对M先生的影响，并给出了改善的建议: 1.避免吃红肉，用白肉、鱼和大豆代替 2.食用豆类产品; 3.避免高纤维，如蔬菜和沙拉，它们会干扰腹膜癌住院患者并产生症状； 4.在饮食中补充维生素D3，维生素B6以及富含多种乳杆菌的益生菌。国内专家和患者本人的英文和专业水平都非常高，一直跟Milind教授直接交流，探讨方案，没用翻译，所以节省了很多时间。国内的专家认为这次的会诊非常有意义，首先对下一步的治疗方案给予了详尽的建议，让自己对未来的治疗更有信心和把握；同时也让患者和家属对自己更加信任，积极配合治疗；其次，在美国医生的建议下，对未来的治疗策略调整提供的宝贵的参考意见，有备无患。目前，M先生已经在国际专家的指导下，在国内继续接受治疗，相信在国内国际专家的联合诊疗下，他能够获得更好的治疗，希望她能够早日康复。（注：为保护患者隐私，文中均使用化名，病情及治疗经过略有删减，想查看原文献的可以点击文末链接。）专家介绍 Milind Javle教授医院： MD 安德森癌症中心擅长：结直肠癌，胃肠癌职务： Milind Javle 博士是德克萨斯州休斯顿 MD 安德森癌症中心的胃肠道（GI）肿瘤内科副教授。自 2007 年以来一直在 MD 安德森癌症中心的 GI 医学肿瘤学部任教。他的临床研究兴趣是鉴定分子亚型以及开发针对这些癌症的新疗法。本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

临床研究微生物疗法

2024-10-30

·精准药物

【Cancer Discovery】下一代BRAF抑制剂PF-07799933最新数据披露

致癌的BRAF突变根据其作为单体或同源/异源二聚体的活性分为I类（单体）、II类（Ras独立的、组成型激活的二聚体）和III类（Ras依赖性的、低活性二聚体）。目前批准的RAF激酶抑制剂对I类BRAF V600突变体（作为单体发挥作用）有效。尽管可以获得短时间内的有效通路抑制，但长期益处受到几种潜在机制的限制：（1）ERK信号传导的适应性诱导；（2）临床耐药性最常见是由诱导BRAF二聚化的新基因改变引起的；（3）大脑渗透性差，导致颅内疾病进展。此外，批准的RAF抑制剂会导致BRAF野生型细胞中ERK信号的反常激活，从而允许与MEK或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂组合，以减轻由此产生的靶向毒性并提高疗效。然而，联合用药会带来额外的毒性，并且耐药性仍然普遍存在。耐药性改变包括二聚体诱导的BRAF剪接变体、BRAF基因扩增以及BRAF V600突变背景下的RAS突变。由此，下一代BRAF抑制剂的开发已迫在眉睫。 2024年5月1日，来自美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Rona Yaeger教授团队和Pfizer公司的S. Michael Rothenberg博士团队联合在Cancer Discovery杂志上发表文章A next-generation BRAF inhibitor overcomes resistance to BRAF inhibition in patients with BRAF-mutant cancers using pharmacokinetics-informed dose escalation。本研究表明下一代BRAF抑制剂PF-07799933在临床前和临床上对于BRAF V600和非V600突变癌症均具有优异的抗肿瘤活性，并且PF-07799933可安全地与MEK抑制剂联合使用。下一代BRAF抑制剂PF-07799933是一款可穿透血脑屏障、选择性的、泛突变体BRAF抑制剂，其可以破坏内源突变体BRAF：野生型CRAF二聚体，并免受野生型ERK信号传导影响。为验证其作用机制，研究团队将PF-07799933与其他多种BRAF/RAF抑制剂针对不同类型的BRAF突变体进行体外分析，结果表明PF-07799933的体外效果优于其他抑制剂，且PF-07799933对于野生型BRAF并无毒性。在IP相互作用分析中发现，相较于BRAF V600单体抑制剂encorafenib，PF-07799933可以有效破坏内源突变体BRAF：野生型CRAF二聚体。随后研究团队利用不同类型的CDx小鼠模型对PF-07799933进行体内抗肿瘤效果评估，结果表明PF-07799933对于BRAF I类、II类和插入/缺失型突变体肿瘤模型均有优异的抗肿瘤活性；而PF-07799933与MEK抑制剂binimetinib联合使用则对于BRAF I类耐药模型具有良好的抗肿瘤活性。在临床前充分验证PF-07799933的作用机制和评估动物肿瘤模型中的优异抗肿瘤活性后，研究团队设计了新颖、快速的基于PK的剂量递增方案开展临床试验。在临床评估中显示，PF-07799933在225 mg BID（每天2次）的剂量下可获得较好的疗效。此外，在本临床试验中，PF-07799933可作为单药使用，也可与MEK抑制剂binimetinib或者EGFR抑制剂cetuximab联合使用。综上所述，本研究表明下一代BRAF抑制剂PF-07799933在临床前和临床上对于BRAF V600和非V600突变癌症均具有优异的抗肿瘤活性，并且PF-07799933可安全地与MEK抑制剂联合使用。此外，研究团队还专门设计了新颖、快速的基于PK的剂量递增方案，为在临床开发早期加速下一代靶向治疗的测试提供了新的范例。原文链接： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1158/2159-8290.CD-24-0024 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期临床终止

2024-10-30

·CPHI制药在线

晶锐医药可入脑的BET抑制剂获批临床，拥挤赛道是否还有突围机会

关注并星标CPHI制药在线近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，晶锐医药1类新药JRD-018片获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。 JRD-018是一款可入脑的BET抑制剂，今年4月已经获美国FDA批准开展1期临床研究。晶锐医药拟开启1期临床试验并将针对晚期实体瘤患者进行招募，继而扩展到血液瘤、脑转移或原发性脑瘤，旨在探索JRD-018在患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。体内药效研究结果表明，JRD-018单独使用在脑胶质瘤模型、小细胞肺癌模型、非小细胞肺癌模型、髓性单核细胞白血病模型以及乳腺癌模型中均表现出良好的抗肿瘤活性。在临床前动物模型研究中，JRD-018已显示出良好的对脑转移或原发性脑瘤、恶性脑肿瘤的抑制效果。表观遗传学靶点之BET 溴结构域和超末端结构域（bromodomain and extra terminal domain，BET）属于溴结构域蛋白家族，BET蛋白家族包含四个异构体BRD2、BRD3、BRD4、BRDT，它们的结构相似，在N端有2个串联的溴结构域（BD1和BD2）以及一个超末端结构域（ET）。BD1和BD2识别并结合乙酰化赖氨酸残基，与染色质重塑和基因转录的调控过程相关；ET结构域与多种转录因子相互作用。BET蛋白家族通过溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而实现在表观遗传学水平上对基因表达进行调控。 BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关。如原癌基因Myc在超过一半的肿瘤中过表达，BET抑制剂通过竞争性结合阻止BRD4与染色质结合，进而抑制Myc的转录，从而实现抑制肿瘤的目的。 BET抑制剂是一类新型抗癌药，这类药物在治疗血液癌症如白血病和淋巴瘤方面具有良好的前景。BET抑制剂能够通过阻断BET蛋白的功能从而抑制肿瘤生长。研发BET蛋白选择性抑制剂是目前的新方向。目前，一系列BET抑制剂正在临床试验中检验它们治疗包括白血病、淋巴瘤、脑瘤和骨髓瘤在内的多种癌症的疗效。 BET抑制剂：诺华高调购入，加思科、正大天晴加速推进 BET被认为是抗肿瘤药物研发潜力靶点。目前，全球药企针对该靶点已开发出多款药物，详见下表。在研BET抑制剂大多为小分子化学药，此外还包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）。适应症上，BET抑制剂主要被开发用于实体瘤和血液性肿瘤，其中部分还被开发用于治疗炎症性疾病如白癜风等。全球至今还尚无BET抑制剂获批，进度最快的就是MorphoSys的Pelabresib，是首个三期临床试验取得成功的BET抑制剂。MorphoSys围绕该药物布局了骨髓纤维化、恶性外周神经鞘瘤、多发性骨髓瘤等多项适应症。 Pelabrisib是由MorphoSys AG公司研制的first-in-class BET抑制剂，近期Pelabrisib治疗骨髓纤维化III期达到了主要研究终点SVR35（脾脏缩小超过35%），从214例患者的临床数据来看， Pelabrisib与JAK抑制剂芦可替尼联用24周，有65.9%的患者脾脏缩小超过35%，而对照组（芦可替尼与安慰剂）仅有35.2%的患者达到SVR35，实验组的疗效比对照组高30.4%。今年年初，诺华以29亿美元收购MorphoSys AG从而拥有了pelabresib这款BET抑制剂。诺华将基于III期MANIFEST-2研究的积极数据在今年下半年向FDA和EMA提交pelabresib联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的上市申请。 ZEN-3694是一种领先的差异化BET抑制剂，被开发联合免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂治疗多种肿瘤。ZEN-3694可以降低BRCA1/2和RAD51等蛋白的DNA修复活性，以提高肿瘤细胞对PARP抑制的敏感性，当前用以治疗转移性去势抵抗性前列腺癌II期临床正在开展中。2019年8月，Zenith Epigenetics 与恒翼生物就该药签订超7800万美元的许可协议，授权恒翼生物获得ZEN-3694在中国（包括中国香港、中国台湾和中国澳门地区）的权益。 JAB-8263是加科思自主研发、具有全球知识产权的小分子BET抑制剂，临床前研究显示其对多种实体瘤和血液瘤均能发挥抗肿瘤作用。从公开数据来看，JAB-8263是同类临床项目中活性最强的BET抑制剂，有望在极低剂量下有效抑制多种肿瘤生长，和Pelabrisib相比具有巨大的差异化优势。目前，加科思正在中美两地开展JAB-8263的多中心、开放性I/IIa期临床研究，适应症涉及白血病及实体瘤。 TQB3617是正大天晴自主研发的一款具有全新化学结构的BET抑制剂，能够通过抑制BET蛋白功能减少c-Myc、NF-κB、Aurora B和BCL-2等致癌基因的异常表达，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究结果显示，TQB3617对BET家族的BRD2、BRD3、BRD4、BRDT蛋白均具有较强的抑制活性。TQB3617用于晚期恶性肿瘤的I期临床试验显示，2例骨髓纤维化患者在治疗第12周结束时，脾脏体积较基线分别缩小13%和30%，展现出潜在的抗骨髓纤维化疗效。在28例接受疗效评估的淋巴瘤中，总缓解率（ORR）为39.3%（11/28），其中4例CR，7例PR。 Trotabresib（CC-90010）是一种新型、口服、可逆性、小分子BET抑制剂，可穿透高级别胶质瘤患者的脑肿瘤组织，临床前研究显示其可增强替莫唑胺（TMZ）的抗肿瘤作用。已公布的1b/2期开放标签、剂量探索研究结果显示：在长期随访中，新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者接受Trotabresib+TMZ辅助治疗或Trotabresib+TMZ+RT（放疗）同步治疗耐受性良好，未出现新的不良反应。结语整体来看，BET是进展相对较慢的一个表观遗传学药物靶点。BET蛋白家族在人体内表达广泛，与多种实体瘤和恶性血液性肿瘤、炎症、肥胖、肺纤维化等多种疾病的发生和发展密切相关，是非常有潜力的药物靶点，全球首个BET抑制剂pelabresib III期临床试验的成功宣告了该靶点的成效性，目前全球围绕BET靶点研发火热，值得一提的是，随着科学技术的发展，BET抑制剂的研发不再局限于小分子化药，已有多家企业、机构研发出BET靶向PROTACs。目前国内药企也积极布局BET靶点，而布局方式除了自主研发，还从外部企业引进，如恒翼生物。期待在药企的不懈努力下，BET靶点可以早日迎来重大突破。参考来源 1.Raajit Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk et al.Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis.?JCO?42,?6502-6502(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502 2.2024 ASCO. Abstract?#6502: Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-na?ve patients with myelofibrosis. END 来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床1期临床3期蛋白降解靶向嵌合体临床2期临床结果