A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination with Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents with Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-01-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

NCT05253131 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 1/2 Trial of the MEK Inhibitor Selumetinib and Bromodomain Inhibitor With Durvalumab (MEDI4736), a PD-L1 Antibody for Sarcomas Including Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (NF112)

A multi-institutional open-label phase 1/2 trial of selumetinib in combination with BI and durvalumab in refractory/unresectable sarcomas including MPNST. The phase 1 portion will be separated in two parts and will be open to all patients with refractory/relapsed sarcomas. The phase 2 portion will be for patients with refractory/unresectable NF1-associated MPNST.

开始日期2024-12-15

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

NCT06188741 / Not yet recruiting临床2期IIT

Phase 2 Trial of Selumetinib for the Prevention of Plexiform Neurofibroma Growth and Morbidity in Neurofibromatosis Type 1

Plexiform neurofibromas (PN) are known to cause significant morbidity in children with NF1. The recent FDA approval for selumetinib in children 2 years and older with inoperable symptomatic PN was based on the finding that selumetinib shrinks the majority of PN in children with NF1 and results in clinically meaningful benefit such as improvement in pain or range of motion. However, many morbidities, such as blindness or nerve damage, cannot be fully reversed with PN shrinkage. Therefore, there remains a critical need in this patient population to determine if young participants with PN in high-risk locations may benefit from early medical intervention prior to the development of clinical problems. This study will determine whether participants with asymptomatic PN in high-risk locations can potentially benefit from early treatment with selumetinib.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+1]

100 项与司美替尼相关的临床结果

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100 项与司美替尼相关的转化医学

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100 项与司美替尼相关的专利（医药）

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项与司美替尼相关的文献（医药）

2024-10-01·Mini reviews in medicinal chemistry

Structural Perspectives in the Development of Novel EGFR Inhibitors for the Treatment of NSCLC

Review

作者: Dubey, Rahul ; Sharma, Anushka ; Asati, Vivek ; Makhija, Rahul

Abstract::

Non-small cell Lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer, which is caused by high consumption of tobacco and smoking. It is an epithelial lung cancer that affects about 2.2 million people across the globe, according to International Agency for Research on Cancer (IARC). Non-small cell lung cancer is a malignant tumor caused by EGFR mutation that occurs in the in-frame deletion of exon 19 and L858R point mutation in exon 21. Presently, clinically available inhibitors of EGFR (including erlotinib, lapatinib, gefitinib, selumetinib, etc.) are not specific and responsible for undesirable adverse effects. Moreover, to solve this problem search for newer EGFR inhibitors is the utmost need for the treatment and/or management of increasing lung cancer burden. The discovery of therapeutic agents that inhibit the specific target in tumorous cells, such as EGFR, is one of the successful strategies in treating many cancer therapies, including lung cancer. The exhaustive literature survey (2018-2023) has shown the importance of medicinally privileged pyrimidine derivatives together, fused and/or clubbed with other heterocyclic rings to design and develop novel EGFR inhibitors. Pyrimidine derivatives substituted with phenylamine, indole, pyrrole, piperazine, pyrazole, thiophene, pyridine and quinazoline derivatives substituted with phenylamine, pyrimidine, morpholine, pyrrole, dioxane, acrylamide, indole, pyridine, furan, pyrimidine, pyrazole etc. are privileged heterocyclic rings shown promising activity by inhibiting EGFR and TKIs. The present review summarizes the structure-activity relationship (SAR) and enzyme inhibitory activity, including IC50 values, percentage inhibition, and kinetic studies of potential compounds from various literature. The review also includes various aspects of molecular docking studies with compounds under clinical trials and patents filed on pyrimidine-based EGFR inhibitors in treating non-small cell lung cancer. The present review may benefit the medicinal chemist for developing novel compounds such as EGFR inhibitors.

2024-09-13·Neuro-Oncology Practice

Consensus recommendations on management of selumetinib-associated adverse events in pediatric patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas

Review

作者: Azizi, Amedeo A ; Wolkenstein, Pierre ; Hernández, Héctor Salvador ; Ascierto, Paolo A ; Pletschko, Thomas ; Santoro, Claudia ; Hargrave, Darren ; Rosenbaum, Thorsten ; Passos, João ; Rosenmayr, Verena

Abstract:

Background:

Selumetinib is the first approved treatment for pediatric patients with neurofibromatosis type 1 (NF1) and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (PN) in the EU and US, as well as in multiple other countries. Evidence for the management of selumetinib-associated adverse events (AEs) is mostly limited to clinical trials and expanded-access programs. We gathered a panel of European healthcare practitioners with clinical experience prescribing selumetinib and/or managing pediatric patients with NF1-PN to provide recommendations on the prevention and management of AEs.

Methods:

A modified Delphi approach was used to develop the recommendations among the group of experts. Initial statements were developed from a literature review of current management recommendations and regulatory reports. The panel refined the statements and rated the extent to which they agreed with them in 2 sessions and a follow-up survey. The panel comprised 2 pediatric neuro-oncologists, 1 pediatric oncologist, 1 pediatrician, 1 neuropediatrician, 1 oncologist, 1 neurologist, 2 psychologists, and 1 dermatologist.

Results:

The experts agreed on the relative frequency and impact of AEs potentially associated with selumetinib. Consensus-level agreement was reached for 36 statements regarding the prevention and management of AEs potentially associated with selumetinib. Experts recommended treatments for AEs based on their experience.

Conclusions:

The development of a variety of consensus statements indicates expert agreement on best practices for the prevention and management of AEs potentially associated with selumetinib in pediatric patients with NF1-PN. These events are generally manageable and should be considered alongside treatment benefit. Information sharing is warranted as further experience is gained.

2024-09-13·PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT AND TECHNOLOGY

Preformulation evaluation of selumetinib for topical application: skin distribution and photodegradation analysis using MALDI imaging and LC-MS/MS

Article

作者: Nicol, Edith ; Vignes, Marina ; Annereau, Maxime ; Secretan, Philippe-Henri ; Do, Bernard ; Paul, Muriel ; Touboul, David ; Wolkenstein, Pierre

Understanding drug behavior within the skin, especially for photosensitive compounds, is crucial for developing effective and safe topical therapies. This study employs Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry Imaging (MALDI-MSI) and Liquid Chromatography-Mass Spectrometry (LC-MS/MS) to investigate the skin permeation and photostability of selumetinib, a MEK inhibitor used in treating type 1 neurofibromatosis (NF1). The highest amounts of selumetinib in the skin sections were obtained when using the gel formulation, suggesting that it is to be preferred to cream formulations to achieve higher permeation of the drug. Our study also revealed that selumetinib is amenable to photodegradation in ex vivo skin explants, and yields one main degradation product, whose degradation is likely triggered by hydrogen abstraction. MALDI-MSI results showed selumetinib and its degradation product concentrate in skin appendages, indicating these structures might serve as drug reservoirs, potentially prolonging retention and efficacy. This study demonstrates that combining MALDI-MSI with LC/MS-MS can highly contribute to the characterization of the fate of photosensitive compounds in the skin, an essential prerequisite to the development of compound-specific photoprotective measures. It will also pave the way for innovative topical delivery strategies for NF1 treatment.

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项与司美替尼相关的新闻（医药）

2024-10-25

·精准药物

胶质瘤NCCN指南更新及分子标志物相关靶免药物总结

导语在过去20多年，胶质瘤治疗领域的突破性进展寥寥无几。然而，今年似乎按了加速器，先后有3款药物：Tovorafenib、伯瑞替尼、Vorasidenib，获得突破性成功，成为对应靶点在胶质瘤中的首款获批药物。这些新药的获批共同开启了脑胶质瘤精准诊疗的新篇章。Vorasidenib也于9月30日纳入NCCN指南。本期就指南更新内容进行介绍，同时对胶质瘤分子标志物相关的靶免药物进行汇总分享，以便读者全面了解。一、NCCN指南更新 2024年8月6日，FDA批准Vorasidenib用于治疗手术后（包括活检、次全切或全切）携带IDH1/2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上患者。2024年9月30日，中枢神经系统癌症NCCN指南从2024V2版更新升级为2024V3版，纳入Vorasidenib并扩大其适应症范围，具体更新内容如下：在GLIO-A 2/9和GLIO-A 4/9页面中的以下4个临床场景中添加靶向IDH1或IDH2突变的Vorasidenib作为治疗选择： 01 作为手术/活检后的辅助治疗方案，用于RT和化疗不是首选、WHO2级、KPS≥60的患者： ►少突胶质细胞瘤（1类），首选 ►IDH突变的星形细胞瘤（1类），首选 ►注脚修改：Vorasidenib是IDH1和IDH2突变的双重抑制剂。在一项Vorasidenib对比安慰剂的3期研究中（Mellinghoff IK, et al.N Engl J Med 2023;389:589-601），在病灶残留或复发的2级IDH突变胶质瘤患者（手术后且未接受治疗）中，与安慰剂相比，Vorasidenib改善了中位PFS（27.7个月vs 11.1个月）。虽然Vorasidenib的FDA批准程序仍在进行中，但符合条件的新诊断的WHO2级疾病患者可以通过扩大准入计划（NCT05592743）获得Vorasidenib。同样适用于GLIO-2A、GLIO-4A页面的脚注k。 02 作为辅助治疗方案，用于KPS <60、WHO2级的患者 ►少突胶质细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），在某些情况下适用 03 作为RT+化疗后复发或进展性疾病的治疗方案，用于WHO2级、KPS≥60的患者 ►少突胶质细胞瘤（2A类），首选 ►IDH突变星形细胞瘤（2A类），首选 04 作为复发或进展性疾病的治疗方案，用于KPS ≥60的患者 ►少突胶质细胞瘤，WHO3级（2B类），首选 ►IDH突变型星形细胞瘤，WHO3级或4级（2B类），首选 ▼IDH突变、1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤：系统治疗方案选择 ▼IDH突变的星形细胞瘤：系统治疗方案选择二、胶质瘤分子标志物相关的靶免药物汇总 2.1 获批或指南推荐检测的分子标志物及其药物 1 靶向药物分子标志物：IDH1/2 异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中的一种关键性限速酶，包括IDH1、IDH2和IDH3这3种异构酶，其功能是催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG）。IDH的特定突变会导致α-KG的代谢异常，D-2-羟戊二酸（D-2-HG）高浓度积累，引起基因的表观修饰异常和氧化还原失衡。超过90%的IDH基因突变为IDH1 R132 突变（常见R132H突变），其余为IDH2 R172突变。 ▼胶质瘤中IDH突变频率、突变类型及其占比 Vorasidenib Vorasidenib（AG-881）是首个获批应用于胶质瘤中的IDH抑制剂。其获批基于INDIGO临床试验（NCT04164901），该试验是一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了Vorasidenib与安慰剂在仅接受过手术治疗的IDH1或IDH2突变的2级胶质瘤（少突胶质瘤、星形细胞瘤）残余或复发性患者中的疗效。试验数据显示，Vorasidenib的客观缓解率（ORR）为18%，包括1例部分缓解（PR）和3例轻微缓解（MR）。使用该药物观察到的无强化低级别胶质瘤患者的中位无瘤生存期为36.8个月（95%CI：11.2-40.8个月），强化胶质瘤患者的中位无瘤生存期为3.6个月（95%CI：1.8-6.5个月）。此外，在多名患者中观察到持续的肿瘤缩小。研究结论指出：在2级IDH突变胶质瘤患者中，Vorasidenib显著提高了无进展生存期，并延迟了下一次干预的时间。艾伏尼布艾伏尼布是首个获指南推荐应用于胶质瘤的IDH1抑制剂。该推荐基于以下研究结果：在66例晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布耐受性良好，无剂量限制性毒性报道。未达到最大耐受剂量；扩大队列选择500毫克，每天一次。≥ 3 级不良事件发生率为19.7%；3% （n= 2）被认为与治疗有关。非增强型胶质瘤患者（n = 35），客观缓解率为2.9%，部分缓解1例。35例非增强型胶质瘤患者中有30例（85.7%）病情稳定，而31例增强型胶质瘤患者中有14例（45.2%）病情稳定。非增强型和增强型胶质瘤组的中位无进展生存期分别为13.6个月（95% Cl：9.2-33.2个月）和1.4个月（95% Cl：1.0-1.9个月）。在探索性分析中，艾伏尼布降低了非增强性肿瘤的体积和生长速度。结论：在mIDH1晚期胶质瘤患者中，艾伏尼布 500 mg /天1次具有良好的安全性、延长疾病控制时间和减少非增强性肿瘤的生长。目前，还有多款在研的IDH抑制剂，如Olutasidenib、DS-1001（AB-218）的初步研究已表明其在胶质瘤中具有较好的临床应用前景。 2 靶向药物分子标志物：BRAF突变/融合、NF1突变 BRAF基因变异会导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，促进肿瘤的生长增殖和侵袭转移。在不同的脑胶质瘤中，BRAF变异的形式不同，主要包括BRAF融合和BRAF V600E。在毛细胞星形细胞瘤（PA，WHO 1级）中高发KIAA1549-BRAF融合（约60%-70%），被认为是PA的诊断标志物。在各个级别的胶质瘤中均检测到BRAF V600E突变，在多形性黄色星形细胞瘤（PXA，WHO 2/3级）中约为70%，在上皮样胶质母细胞瘤中约为50%，在胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）中约为30%，在节细胞胶质瘤（WHO 1级）中约50%，在PA中约为10%。BRAF基因变异是儿童低级别胶质瘤（LGG）中最常见的致癌驱动因素。神经纤维瘤病1型（NF1）是最常见的常染色体显性肿瘤易感性综合征，由NF1基因胚系突变导致。高达30%的NF1患者会在20岁前患脑肿瘤，其中大部分是低级别胶质瘤，最常见于视觉通路，最常见的病理学亚型是PA。 ▼各类型胶质瘤中 BRAF基因变异频率 ▼常见BRAF融合的断点频率针对BRAF基因变异，NCCN指南推荐用于胶质瘤的靶向药物有：达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼±考比替尼、司美替尼，已获药监局批准的药物有Tovorafenib、达拉非尼+曲美替尼。针对NF1基因突变，NCCN指南推荐药物有司美替尼。 Tovorafenib 2024年4月23日，FDA加速批准Tovorafenib（RAF抑制剂）用于BRAF基因融合/重排或BRAF V600突变的6个月及以上复发或难治性儿童低级别胶质瘤患者。这是首个获批用于BRAF融合/重排脑胶质瘤适应症的RAF抑制剂，其获批是基于一项多中心、开放标签、单臂临床试验FIREFLY-1（NCT04775485，II期）的研究结果。FIREFLY-1旨在评估Tovorafenib作为每周一次的单药疗法治疗6个月至25岁患有复发或进展性pLGG患者的疗效与安全性，研究共纳入137名患者（第1组：77名患者携带已知的BRAF激活突变，第2组：60名患者携带已知的RAF变异）。研究结果显示，在第1组RAPNO-LGG标准可评估的76例患者中，最佳ORR为51%，其中包括28例PR（37%）和11例MR（14%），中位持续响应时间（DoR）为13.8个月（95%CI：11.3-NE[不可估计]）。目前正在开展全球III期试验LOGGIC/FIREFLY-2（NCT05566795），旨在评估新诊断的LGG患者每周一次的Tovorafenib单药疗法，入组患者均具有已知的激活RAF改变。司美替尼 NCCN指南推荐用于BRAF变异包括BRAF V600E突变或BRAF融合和NF1突变的复发或进展性局限性胶质瘤成人患者。该推荐基于一项多中心 II 期试验（NCT01089101）的第1组和第3组研究结果：司美替尼对复发性、难治性或进展性伴有常见BRAF变异的PA和NF1相关pLGG具有活性。第1组包括患有WHO 1级毛细胞星形细胞瘤（PA）的儿童，25例符合条件且可评估的肿瘤中有18例（72%）具有 KIAA1549-BRAF融合，有7例（28%）具有BRAF V600E 突变。9例（36%）患者达到PR，9例（36%）疾病稳定（SD）和7例（28%）疾病进展（PD）。2年PFS为70%（95%CI：47%−85%）。在具有 KIAA1549-BRAF 融合的肿瘤中7例（38.9%）PR，而在BRAF V600E肿瘤中2例（28.6%）PR 。第3组包括25例患有任何NF1相关pLGG（WHO 1级和2级）的儿童接受治疗。10例（40%）患者达到 PR，15例（60%） SD和1例（4%）PD。2年PFS为96%（95% CI：74%-99.4%）。 3 靶向分子标志物：MET融合脑胶质瘤中MET异常形式主要有MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达；约12%脑胶质瘤被发现存在MET融合，其中PTPRZ1-MET（简称ZM）融合通常与MET ex14跳突同时出现在既往有低级别病史的胶质母细胞瘤中，发生率约为14%，并与更差的预后相关。 ▼MET融合断点（A）及其在5个癌种中的情况（B）和伴侣基因染色体分布（C）注：BC：脑癌，LC：肺癌，IC：小肠癌，GC：胃癌，BDC：胆管癌伯瑞替尼伯瑞替尼（Vebreltinib，PLB-1001）是一种高选择性MET抑制剂，于2024年4月23日获得NMPA批准用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这使其成为我国首个获批治疗脑胶质瘤MET异常患者的靶向药。获批主要是基于一项随机、对照、开放、多中心的II/III期临床研究（FUGEN，NCT06105619），该研究旨在对比伯瑞替尼与TMZ剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案的安全性和有效性。截至2023年12月，该研究共纳入了84例患者。结果显示，相较于TMZ剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案mOS为6.31个月，对照组为3.38个月，降低48%的死亡风险，可显著改善ZM融合脑胶质瘤患者生存。整体安全耐受，常见不良反应多为1-2级，可通过临床管理恢复。 4 靶向药物分子标志物：NTRK融合编码TRK融合蛋白（TRKA、TRKB、TRKC）的基因包括NTRK1、NTRK2或NTRK3的基因，这些基因融合蛋白增加了激酶功能，并与许多实体瘤发生有关。大约0.55-2%的胶质瘤/神经上皮肿瘤含有NTRK融合，但在儿童高级别胶质瘤（HGG）中NTRK融合发生率可能高达5.3%，弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）达4%，3岁以下非脑干HGG达40%。 ▼中枢神经系统肿瘤中NTRK融合的发生率及高频的融合基因类型小分子TRK抑制剂拉罗替尼（Larorectinib，FDA/NMPA）、恩曲替尼（Entrectinib，FDA/NMPA）、瑞普替尼（Repotrectinib，FDA）已在成人和儿童各种癌症的多项试验中显示出抗肿瘤活性，并已获得国内外药监局批准用于NTRK融合的实体瘤患者。目前，针对NTRK融合的成人复发或进展性胶质母细胞瘤以及儿童HGG患者，NCCN指南推荐首选拉罗替尼和恩曲替尼；针对成人患者，2024.V2版NCCN指南新增推荐了瑞普替尼。瑞普替尼瑞普替尼获批基于多中心、单臂、开放标签的I/II期临床试验TRIDENT-1（NCT03093116），该研究纳入了3例TKI经治的胶质母细胞瘤患者，ORR为33.3%，DoR为23.5个月。文献研究报道一名2岁的女性婴儿半球型脑胶质瘤，伴有ZBTB43-NTRK2融合和CDKN2A/2B半合子缺失，在左额颞肿瘤首次手术切除后，接受了诱导化疗，自体外周血干细胞移植（aPBSCT）联合卡铂和塞替派，以及质子治疗（55.8 Gy）。第二次手术切除残留肿瘤后，参加了口服瑞普替尼的临床试验，在3年随访期间未发生疾病复发。 ▼瑞普替尼在TKI经治的NTRK融合胶质母细胞瘤患者中的疗效 ▼NTRK融合的婴儿半球型脑胶质瘤的治疗过程 5 免疫药物分子标志物：超突变遗传性癌症易感性综合征CMMRD（结构性错配修复缺陷综合征，由MMR基因[MLH1、PMS2、MSH2、MSH6]的双等位基因突变导致）经常导致儿童弥漫性高级别胶质瘤的发展，其特点是比偶发脑肿瘤或其他实体肿瘤具有更高的突变负荷。由此产生的超突变肿瘤可能对免疫检查点抑制敏感。针对超突变的复发或进展性的儿童中枢神经系统肿瘤患者，NCCN指南推荐首选纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。然而，其有效性的证据目前仅限于病例报告和单一机构的经验。 ▼CMMRD和林奇综合征的遗传模式图（林奇综合征为MMR基因杂合突变，CMMD为MMR基因双等位基因突变）一项研究报告了两个患有复发性多灶性GBM的bMMRD（biallelic MMR deficiency syndrome，同CMMRD）的姐弟，存在POLE突变和高肿瘤突变负荷（预测具有较高的新生抗原），接受了抗程序性死亡-1（PD-1）抑制剂纳武利尤单抗的治疗，在几个月的治疗后，这两个孩子的临床和放射学反应都很明显。另一项案例研究报道，一例5岁女孩存在纯合MSH6 c.1883G>A 突变而患有GBM和CMMRD，接受免疫检查点抑制剂（ICI）纳武利尤单抗治疗，肿瘤缩小了60%，临床症状得到改善，响应持续10个月。研究表明，将CMMRD的基因组和/或分子检测纳入常规儿科肿瘤学临床护理可以确定可能从ICI中受益的患者亚群。一项在丹娜-法伯/波士顿儿童医院对11例复发性或难治性中枢神经系统肿瘤儿童患者进行的回顾性研究显示，免疫检查点抑制剂在儿童患者中具有相当好的耐受性，值得进一步的临床试验研究。 2.2 临床试验/案例报道的其他分子标志物及药物 1 靶向药物分子标志物：ALK融合婴儿半球胶质瘤携带 ALK、ROS1、NTRK1/2/3 或MET受体酪氨酸激酶重排，与其他儿科高级别胶质瘤相比，更适合治疗，生存结果更好。一名3岁的婴儿半球胶质瘤患者肿瘤细胞显示ALK 具有弥漫性免疫反应，RNA 测序显示SPECC1L-ALK融合，于是采用ALK抑制剂洛拉替尼治疗，至8个月，仅残余较小的肿瘤，实行探查性手术后未发现肿瘤，停止治疗6 个月后疾病进展，恢复洛拉替尼治疗，治疗一个月实现几乎完全缓解。另一项案例研究报道，一名3岁婴儿型半球胶质瘤，DNA测序检出QKI-ALK融合，经常规放化疗治疗进展后，采用阿来替尼治疗2个月左右，治疗期间发生肺部转移，更换为洛拉替尼治疗，实现脑部和肺部病灶的完全缓解。 2 靶向药物分子标志物：FGFR变异约有8%的胶质瘤患者会发生FGFR基因组改变，尤其是FGFR1和FGFR3，并且在约3%-5%的GBM患者中存在FGFR3-TACC3（F3T3）融合突变。研究表明F3T3融合是染色体4p16上70kb区域串联复制的结果，通常伴有低水平的局灶扩增，存在该基因融合的肿瘤细胞大量表达嵌合蛋白。FGFR1-TACC1（F1T1）融合在特定的低级别胶质瘤(如室外神经细胞瘤)中可达60%。文献报道1例胶质母细胞瘤患者，携带FGFR3扩增和FGFR3-TACC3融合，经安罗替尼和替莫唑胺治疗2个月后实现部分缓解。原发性脊髓胶质母细胞瘤（PSC GBM）检出FGFR3 p.S249C，接受10个周期的安罗替尼联合伊立替康化疗，随访约10个月期间，患者症状明显减轻，疗效得以维持。有文章报道，两例携带有FGFR3-TACC3融合突变的GBM患者，在接受安罗替尼治疗后疾病得到持续缓解。一项在复发性胶质瘤患者（携带FGFR改变）中进行的多中心II期临床研究（NCT01975701）数据显示，26名接受FGFR抑制剂Infigratinib治疗的患者的6个月PFS率为16.0%，中位PFS为1.7个月，客观缓解率为3.8%。但是4名携带FGFR1（K656E，n = 2) 或FGFR3（ K650E; n = 1）点突变或FGFR3-TACC3融合突变的肿瘤患者疾病控制持续时间超过1年。另外一项临床研究（NCT04083976）报道了FGFR抑制剂厄达替尼在具有FGFR改变的14种实体瘤体治疗中的有效性，其中30名高级别胶质瘤患者的ORR为20%。一项佩米替尼的II期临床研究纳入9例为F3T3融合的胶质瘤（共纳入13例FGFR变异），1例完全缓解，1例部分缓解，2例疾病稳定。目前一项旨在评估佩米替尼在先前治疗过的胶质母细胞瘤或其他原发性中枢神经系统肿瘤患者（携带FGFR1-3改变，包括融合/重排，激活突变或框内缺失）中的疗效和安全性的研究（NCT05267106，II期）正在进行招募中。一项关于Zoligratinib（Debio-1347）的单中心研究纳入5例FGFR变异的儿童胶质瘤患者，1例F3T3融合，1例F1T1融合，在融合的患者中1例PR，1例SD。参考资料【1】 Shen D , Zhang J , Yuan K ,et al.Landscape of IDH1/2 mutations in Chinese patients with solid tumors: A pan-cancer analysis[J].Molecular Genetics & Genomic Medicine, 2021.DOI:10.1002/mgg3.1697. 【2】Watts JM, Baer MR, Yang J, et al. 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临床3期临床结果临床2期免疫疗法

2024-10-12

·生物探索

Science | 解旋酶介导的连续突变系统：实现哺乳动物细胞上的原位定向进化

引言人类基因组中存在多达三十亿的碱基对，因此在基因组学的核心挑战和最终愿景，是描述该三十亿碱基对中，每一个碱基对于特定基因调控及下游蛋白质功能的影响。因此，如何系统且高通量地对目标基因组序列进行诱导突变，成为一项核心技术挑战。当研究者聚焦于单一基因组位点时，如何利用区域性的靶向诱变，模拟自然进化过程，揭示序列与表型之间的关系，领域内仍然缺乏较好的技术平台。 2024年10月11日，来自博德研究所（Broad Institute）和哈佛大学丹娜法博癌症研究中心（Dana-Farber Cancer Institute）的Fei Chen和Bradley E. Bernstein研究组在Science上在线发表题目为Helicase-assisted continuous editing for programmable mutagenesis of endogenous genomes的研究论文（哈佛大学博士研究生Xi Dawn Chen和博后研究员陈则宇为共同第一作者），通过融合解旋酶（Helicase）和脱氨酶（deaminase）形成解旋编辑器（Helicase Editor），并通过nCas9或dCas9将解旋酶编辑器引导至特定基因组靶向区域，成功实现了在人类细胞上原位基因组上的长程，位置饱和的散在诱导突变，创立了在哺乳动物细胞上的原位定向进化系统，并在多种人类细胞系上实现筛选抗药性单碱基突变，RNA剪切酶活位点和原位增强子中的功能性碱基等重要生物学过程。研究人员首先选择了PcrA M6解旋酶作为切入点，融合了可诱导C->U突变（DNA复制后体现为C->T或反链的G->A）的胞苷脱氨酶AID形成HE，并将靶向特定基因组位点的sgRNA，nCas9(D10A)和HE转染进入HEK293T细胞并突变72小时。研究人员发现只有细胞同时存在HE系统和nCas9-sgRNA系统时，目标靶向区域才会被显著突变。该突变方向以单侧为主，长度可达1kb以上，突变率平均在每个碱基0.5%左右。其中反链的G->A突变为主导突变类型，随着突变时间延长，每条单链上的突变也会随之累积。因此，研究人员将该系统命名为HACE（Helicase-assisted continuous editing）系统，即解旋酶介导的连续突变系统。接下来，研究人员建立了模块化的HACE体系，搭建了不同解旋酶（BLM,NS3h,PcrA, PcrA M6等），不同脱氨酶（AID, rAPOBEC, TadA, TadDE）及不同Cas9（nCas9 D10A, nCas9 H840A, dCas9）的功能性描述矩阵，系统性的描述了每个组合条件下的突变率，突变方向，G->A和C->T的偏好，同时也实现了A->G或T->C的突变，使得HACE系统可在不同使用场景下，根据目标区域的突变预期特点，来进行工具盒式的置换，实现不同目的的单碱基筛选。下一步，研究人员将HACE系统用于癌细胞的耐药性机制筛选中。研究人员将靶向MEK1外显子区域的HACE系统导入到A375细胞中，并使用Trametinib和Selumetinib两个MEK1抑制剂进行耐药性点突变筛选。在经历长达20天的耐药性筛选后，研究人员发现存活下来的A375细胞中，富集了G128D，G202E，E203K等多个点突变。利用单碱基编辑器和MAPK通路的活性报告系统验证发现，这些点突变可显著增强MAPK活性，并促进细胞在药物环境下生存和扩增。PDB结构分析进一步发现，以上突变位点均落在药物结合区域周围，阐释了MEK1突变的抗药机制。进一步的，研究人员将HACE系统应用于鉴定影响RNA剪切的体内酶活突变位点。研究人员将RNA剪切报告系统导入到HEK293FT细胞中，同时设计好靶向SF3B1的多个sgRNA，再将HACE系统整体导入含有报告系统的细胞中。通过报告系统中被异常剪切的mRNA（GFP报告）强度进行亚群分选，筛选出对于RNA剪切有重要影响的细胞亚群，并对于其靶向区域的基因型进行鉴定。研究人员发现并用单碱基编辑和先导编辑验证了多个可影响RNA剪切的SF3B1突变位点，并在PDB结构分析中确认了这些突变所属的蛋白区域是与RNA结合相关的部分。最后，研究人员设计了多条靶向CD69增强子的sgRNA，并利用HACE系统对于CD69基因的增强子进行突变筛选，并找到多个重要的转录因子结合区域，如ETS/IRF, GATA, RUNX等，揭示了这些转录因子家族可对CD69基因表达产生重要影响。进一步的，在探究RUNX结合区域是如何影响CD69表达的过程中，研究人员发现HACE所筛选的单碱基突变没有强制的人工连锁，而用于验证的单碱基编辑器，由于突变存在强制的人工连锁，则在破坏RUNX结合域的同时，又引入了GATA结合区域，导致单碱基编辑在分子库筛选中大概率无法识别该重要调控区域。因此，研究人员之后采用先导编辑，完善了对HACE筛选位点的系统性验证环节。模式图（Credit: Science）综上，HACE是可编程，可多靶向，可连续突变，低频，有方向性，靶区域内随机，位置饱和，罕见强制连锁的连续突变器，可实现哺乳动物原位基因组的定向进化。参考文献 http://doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/science.adn5876 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

基因疗法临床研究

2024-09-13

·药通社

国家药监局：鼓励进口药品到中国！

国务院新闻办公室于今日上午10时举行“推动高质量发展”系列主题新闻发布会。国家药品监督管理局局长李利在新闻发布会上表示： 1、支持医药行业开放合作。加强国际通用监管规则在国内的转化实施，支持开展国际多中心临床试验，促进全球药物在中国同步研发、同步申报、同步审评、同步上市。 2、探索生物制品分段生产模式，在部分地区开展创新和临床急需生物制品分段生产试点。 3、加大对医药进出口贸易的支持力度，加快境外已上市新药在境内上市审批，鼓励跨国企业把原研化学药品、生物制品和高端医疗装备等转移到国内生产。完善药品出口销售证明相关政策，鼓励我国更多医药企业走出国门参与国际贸易，让中国药品造福全人类。信息量很大，以下为发布会文字实录：国家药品监督管理局局长李利：女士们，先生们，各位媒体朋友，大家上午好！首先，由衷感谢大家长期以来对药品监管工作的关心和支持！药品是治病救人的特殊商品，保障药品安全有效关系人民群众健康福祉，关系经济社会发展大局。习近平总书记对此高度重视，多次强调要把最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责落到实处。药品监管部门坚持以“四个最严”要求为根本遵循，着力统筹发展和安全，统筹效率和公平，统筹监管和服务，有效保障药品安全形势总体稳定，促进医药产业高质量发展。下面，我向大家简要介绍一下药品监管领域改革发展的有关情况。一是坚持严格监管，促进药品生产经营持续合规。强大的监管催生强大的产业。我们持续强化覆盖药品全生命周期的动态监管，围绕“防范风险、查办案件、提升能力”三个重点，深入开展药品安全巩固提升行动，全方位筑牢药品安全底线。全力服务国家药品、医疗器械集中采购工作大局，对中选药械实行生产企业检查和中选品种抽检两个100%全覆盖，确保中选产品“降价不降质”。稳步推进仿制药质量和疗效一致性评价，通过一致性评价品种已占临床常用化学药品的三分之二。今年1至8月，国家药品抽检共计20696批次，合格率为99.43%，药品安全形势保持总体稳定。二是坚持深化改革，支持创新药品和医疗器械研发上市。高质量发展是高水平安全的保障。保障人民群众用药安全、促进药品质量提升，关键要靠医药产业的高质量发展。我们深化审评审批制度改革，对重点品种实行“提前介入、一企一策、全程指导、研审联动”，加快创新药品和医疗器械上市步伐。2018年国家药监局组建以来，先后发布了357个药品和494个医疗器械审评技术指导原则，超过了过去几十年的总和，为药械研发创新和技术审评提供了有力支撑。近年来，我国医药创新活力持续增强，创新产品上市步伐不断加快。今年1至8月，国家药监局批准创新药品31个、创新医疗器械46个，比去年同期分别增长19.23%和12.16%。小分子靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等创新药“出海”取得实质性进展，全球市场对中国创新药的认可度正在不断提高。手术机器人、人工心脏、碳离子治疗系统等高端医疗器械先后上市，部分产品在国际上处于领先地位。三是坚持依法监管，完善药品管理法律法规体系。法治是保障药品安全最有力的武器，也是医药产业最好的营商环境。我们加快完善药品管理法律法规体系，坚持依法行政、依法监管，确保药品监管各项工作在法治轨道上运行。近年来，已经完成了《药品管理法》《疫苗管理法》和《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》的制修订，完成了与“两法两条例”相配套的14部核心规章的制修订，打造了新时代药监法律法规体系的升级版。四是坚持能力为本，扎实推进药品监管现代化。药品监管工作专业性、技术性强，必须以坚实的药品监管能力为支撑。我们把药品监管现代化建设摆在基础性、战略性位置，着力强基础、补短板、破瓶颈，提升药品监管的精准性和有效性。坚持以信息化引领药品监管现代化，建立和完善疫苗药品信息化追溯体系，现在我国每一支疫苗都实现了来源可查、去向可追、责任可究。建成国家药品智慧监管平台，药品注册申报实现全流程电子化管理，国家药监局政务服务事项实现100%在线办理。深入实施中国药品监管科学行动计划，扎实推进药品监管科学全国重点实验室建设，持续开发药品监管新工具、新标准、新方法。加强药品监管机构队伍建设，调整设立国家疫苗检查中心、特殊药品检查中心，在长三角、大湾区设立4个审评检查分中心，在国家和省两级建立职业化专业化药品检查员队伍，为药品监管现代化提供有力的人才支撑。下一步，国家药监局将不断强化高效能监管，保障高水平安全，促进高质量发展，为保护和促进公众健康，推动我国从制药大国向制药强国迈进而努力奋斗。我就介绍这些。接下来，我和我的同事很高兴回答大家的问题。谢谢！答疑环节中央广播电视总台央视新闻中心记者：我们关注到二十届三中全会对促进生物医药、医疗装备等产业发展作出了改革部署，请问国家药监局在落实中央相关部署方面，有哪些具体打算呢？李利：谢谢您的提问。这个问题我来回答。党的二十届三中全会通过的《决定》提出要完善推动生物医药等战略性产业发展政策和治理体系，健全强化医疗装备等重点产业链发展体制机制，健全支持创新药和医疗器械发展机制等。药品监管部门正在按照全会部署，谋划全面深化药品监管改革的一揽子政策措施，着力打造具有全球竞争力的医药创新生态，加快创新药品和医疗器械上市步伐，提高医药产业发展的质量和效益。改革的措施将会是全过程、多环节、深层次的，在这里我简要介绍几个方面：一是加大对医药研发创新的支持。对国家重点支持的创新药品和医疗器械，在审评审批、检验核查等方面加强服务指导，引导企业坚持以临床价值为导向，以患者为中心制定研发策略。加强产品注册申报的政策宣传和技术咨询，整合国家和省级药品监管部门技术力量，建立多渠道多层次的沟通方式，利用线上渠道办好药品、医疗器械审评审批云课堂。提升创新药品和医疗器械的可及性，落实党中央关于深化“三医”协同发展和治理的决策部署，积极支持创新药械进医院、进医保。二是提高审评审批效率。加快临床急需产品的审评审批，将符合条件的产品纳入优先审评审批程序，缩短技术审评、注册核查、注册检验等各环节时限，加快审批步伐。缩短临床试验默示许可时限，在北京、上海等地开展试点，将创新药临床试验审评审批时限由60个工作日缩短至30个工作日。优化药品补充申请审评审批程序，在有条件的省份开展试点，提供药品上市后变更注册核查和注册检验前置服务，大幅压缩补充申请审评时限。三是支持医药行业开放合作。加强国际通用监管规则在国内的转化实施，支持开展国际多中心临床试验，促进全球药物在中国同步研发、同步申报、同步审评、同步上市。探索生物制品分段生产模式，在部分地区开展创新和临床急需生物制品分段生产试点。加大对医药进出口贸易的支持力度，加快境外已上市新药在境内上市审批，鼓励跨国企业把原研化学药品、生物制品和高端医疗装备等转移到国内生产。完善药品出口销售证明相关政策，鼓励我国更多医药企业走出国门参与国际贸易，让中国药品造福全人类。谢谢！新黄河客户端记者：我们知道，中药是我国传统药学的重要组成部分，是中华民族的宝藏。请问，药监部门在促进中医药传承创新发展方面开展了哪些工作？谢谢！国家药监局副局长赵军宁：我来回答这个问题。国家药监局认真贯彻落实党中央、国务院决策部署，坚持守正创新，多措并举促进中医药传承创新发展。一是完善法规制度，引领中药发展。推进《药品管理法实施条例》《中药品种保护条例》修订，先后印发《中药注册管理专门规定》《中药标准管理专门规定》和正在研究制定的《中药生产监督管理专门规定》，包括之前颁布的《中药材生产质量管理规范》，也就是“中药材GAP”，积极强化法规体系建设。我们还印发了《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施》，共出台了35条措施，遵循中药监管特点，全方位、全链条推进中医药传承创新发展。二是改革审评审批，推动中药发展。充分尊重中医药发展规律，创新构建中医药理论、人用经验和临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系。通过“三结合”证据，把中药安全有效、质量可控的逻辑说明白、讲清楚，支撑中药新药上市。近年来，中药新药研发热情持续迸发，中药新药临床试验和上市申请数量、批准数量同步增加，两年来均达到两位数。2023年共有10个中药新药获批上市，今年已有8个新药上市，为满足临床需求提供了新的选择。三是构建监管体系，护航中药发展。我们坚持问题导向和风险管理，持续打好年度中药生产专项检查、有因检查、抽检和探索性研究、中药材质量监测等“组合拳”。持续深化药品安全巩固提升行动，加强网售药品监管，优化中药材流通经营秩序。探索规范中药材产地加工，引导产地有序发展中药材生产，从源头上促进中药质量提升。中药饮片整体合格率由2018年的88%上升到当前的97%左右，中成药整体合格率长期稳定在99%以上，有力保障中药在中医临床中发挥重要作用。中药材GAP的示范推进初见成效，有效激发了中药生产企业内生动力。央广网记者：我的问题是关于罕见病用药的。我们知道，这两年罕见病患者这一群体的用药问题备受社会的广泛关注，我也非常关注。国家药监局在鼓励罕见病用药的创新和研发引进方面有哪些举措？谢谢。国家药监局副局长黄果：谢谢这位记者的提问，罕见病用药确实需要全社会的关注。为了满足罕见病患者用药需求，国家药监局持续推出一系列激励政策，多途径推动罕见病用药研发上市。概括起来，主要有三条通道：第一，鼓励自主创新通道。通过鼓励我国的新药研发，解决部分罕见病无药可用的问题。大家都知道，我们设置了突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批程序等加快上市通道，用于罕见病药品申报。从技术上，通过加强研发过程中的沟通指导、允许滚动递交资料、合理确定临床终点替代、缩短审评时限等办法，提升罕见病药品研发上市的效率，就是要快。第二，加快引进通道，让更多国际上在研或在产的罕见病用药，可以更快进入国内。一方面，支持跨国医药企业在我国同步研发、同步申报、同步上市。为此，采取了建立临床试验默示许可制度、接受境外临床试验数据等一系列举措。另一方面，鼓励境外已上市罕见病用药的进口，目前我们正在就《国家药监局关于进一步优化临床急需境外已上市药品审评审批有关事项的公告》向社会公开征求意见，对符合要求的药品，采取豁免临床试验、纳入优先审评审批，以及缩短检验时限、减少检验批次和样品数量等措施，鼓励申报进口。第三，临时进口通道，尽力保障特殊情况下的临床急需。2022年我们会同国家卫生健康委制定发布《临床急需药品临时进口工作方案》，两年来通过临时进口的办法，保障了氯巴占、盐酸沙丙蝶呤等罕见病药品的急需。此外，我们还与有关地方、有关部门加强协同联动，为罕见病临床用药开辟更多通道，想更多办法，包括：支持海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区、粤港澳大湾区医疗机构临床急需药品进口；支持北京天竺综合保税区设立罕见病药品保障先行区等。综合以上措施，近几年我国罕见病用药上市数量和速度实实在在实现了“双提升”。2018年至今，已有130余个罕见病药品获批上市，2024年1-8月，已经批准上市的达到了37个。下一步，我们将久久为功，构建好、发展好保障罕见病用药的这几条重要通道。与卫生健康、医保等部门密切配合，加大政策支持力度，鼓励企业创新研发，让更多罕见病有药可用。谢谢！海报新闻记者：我关注到，党的二十届三中全会通过的《决定》提出要完善食品药品安全责任体系。请问，药品安全责任体系主要涉及哪些方面？药监局有哪些具体的思路和举措？谢谢。李利：谢谢您的提问，我来回答这个问题。责任落实是保障药品安全的基础和前提。党的二十届三中全会对完善药品安全责任体系作出改革部署，可以说是抓住了保障药品安全的关键。药品安全责任体系有着十分丰富的内涵，我们要统筹抓好药品安全的部门监管责任、企业主体责任和地方党委、政府属地管理责任的落实，实现同责共担、同题共答、同向发力。一是药品监管部门要履行好监管责任。对药品进行监管，是法律赋予药品监管部门的职责，我们责无旁贷。各级药品监管部门都要严格落实好监管事权，加强跨区域、跨层级的监管协同，将责任和压力传导到岗到人。要持续完善药品安全风险会商机制，聚焦临床试验管理、药品委托生产、药品网络销售等重点环节，疫苗、集采中选药械等重点产品，农村、城乡接合部等重点区域，推动实现药品风险排查、研判、处置常态化、长效化。同时，还要加强与公安、卫生健康、医保等部门的协调联动，健全行刑衔接、联合惩戒等制度，加大执法办案力度，有力震慑药品安全领域违法犯罪行为。二是医药企业要履行好主体责任。药品安全是管出来的，更是产出来的。医药企业是药品研发、生产、经营的主体，也是药品安全的责任主体，必须对药品质量安全承担法律责任。药品监管部门要通过强有力的监管，加大面向企业的法治宣传和警示教育力度，督促其结合自身实际和产品品种特点建立完备的质量管理体系，将药品生产经营中的利益链转化为责任链，切实把好药品质量安全关。三是地方党委政府要履行好属地管理责任。总书记指出：“确保药品安全是各级党委政府义不容辞之责。”各地要按照党政同责的要求，明确党委、政府对本地区药品安全负总责，主要负责人是本地区药品安全工作第一责任人。药品监管部门将完善药品安全责任约谈机制，推动各地把药品安全纳入当地经济社会发展规划统筹推进，定期评估和分析本地区药品安全状况，加强药品审评、检查、检验等技术支撑能力建设，支持监管部门依法履职尽责，守护好一方百姓的用药安全。同时，还要加强药品安全社会共治。药品安全关系人民群众的身体健康和生命安全，我们要坚持人民药监为人民、人民药监靠人民，大力发展药品安全协管员、信息员和志愿者队伍，充分发挥医药企业员工、执业药师等专业人员的内控作用，构建药品安全社会共治格局。谢谢！极目新闻记者：药品质量直接关系到公众健康和生命安全。我们注意到，国家药监局正在实施药品安全巩固提升行动。请问，目前进展和成效如何？国家药监局将如何进一步加强药品质量安全监管？谢谢。赵军宁：我来回答这个问题。国家药监局高度重视药品安全，持续净化药品市场秩序，维护稳中向好的药品安全形势，自2023年6月开始，国家药监局部署开展为期一年半的药品安全巩固提升行动，全方位筑牢药品安全底线，坚决维护人民群众健康权益。首先是聚焦突出问题，积极化解风险隐患。紧盯重点产品、重点环节、重点区域、重点企业，深入开展药品经营和使用专项检查、特殊药品专项检查、医疗器械注册人委托生产专项检查、医疗器械临床试验监督抽查、染发类化妆品专项检查等，多渠道多维度全面排查化解风险隐患，充分发挥风险预警、风险识别、风险处置能力，采取有效措施及时化解药品安全风险隐患。其次是严查大案要案，严厉打击违法犯罪。综合运用典型案例曝光、公布严重违法失信名单等手段，落实违法行为“处罚到人”，实施联合惩戒、行业禁入、从业禁止，严惩重处违法犯罪，有力保障药品安全形势稳定。第三，完善制度机制，全面提升监管能力。推动落实属地管理责任，强化部门监管责任，压紧压实企业主体责任，形成药品安全齐抓共管的强大合力。国家药监局联合市场监管总局出台《关于加强跨区域跨层级药品监管协同的指导意见》，强化国家、省、市、县四级药品监管部门在药品全生命周期的监管协同。与公安部联合印发《药品领域涉嫌犯罪案件检验认定工作指南》，推进行刑衔接工作取得实效。组织确定142个市、县级药品监管部门作为基层联系点，实现示范引领的效果。各地药品监督管理部门积极发展乡镇药品安全协管员、农村药品安全信息员队伍，推动药品监管向乡镇、农村等基层一线延伸，提升基层综合治理效能。下一步，国家药监局将继续聚焦药品安全巩固提升行动各项重点任务，持续加大工作力度，集中查处一批大案要案，严惩重处违法违规行为。加强风险隐患排查化解，筑牢药品安全底线。谢谢！ 21世纪经济报道记者：随着监管能力的逐步提升，国家药监局的监管信息化水平也不断提高。请简要介绍一下国家药监局在智慧监管方面的思路、举措和成效。谢谢！黄果副局长：国家药监局高度重视信息化建设，明确提出了以信息化引领药品监管现代化，持续实施药品监管智慧行动计划，旨在利用新标准、新技术、新工具强化监管。同时，我们还希望运用这样的办法，通过监管信息化带动医药产业的信息化转型升级。我举几个例子，例如，我们聚焦“利企便民”这个场景，优化升级了政务服务。针对药品审评审批技术性强、比较复杂的特点，我们建设完善了药品、医疗器械、化妆品注册备案审评审批一体化系统，落实“高效办成一件事”要求，实现了受理、审评、审批、制证全流程一体化协同办理。正如刚才李利局长介绍的，目前国家药监局政务服务事项已经100%实现在线办理，而且局本级涉企证照100%电子化，累计发放电子证照超过了17万张。企业现在办事只需要上“一张网”、进“一个门”。又比如，我们聚焦“风险防控”这个场景，持续强化药品流通监管。加强药品监管大数据应用，推进重点品种实现生产线赋码、全流程可追溯，还分步实施了医疗器械唯一标识制度，建立了唯一标识数据库，推进医疗器械“一码管全程”。同时，我们结合药品、医疗器械、化妆品网络销售迅猛增长的实际情况，持续推进网络销售监测平台建设，采取“以网管网”办法，加强问题的发现和处置。这里有一组数据。目前，纳入日常监测的网站2.7万余家，平均每月监测产品页面超1000万个，在网络监测、风险预警、锁定风险、核查处置、消除风险等方面，已经建立了一套跨层级协同联动机制，能够有效、持续地净化网络销售环境。再比如，我们聚焦“产业发展”场景，稳步推进药品生产数字化监管。在不断创新智慧监管手段和方法的同时，努力让“智慧监管”和中国医药的“智能制造”相互促进、有机融合。针对疫苗、血液制品、特殊药品等重点品种，制定生产、检验数字化技术指南，为相关生产企业数字化转型升级提供指导。目前，我国所有在产疫苗生产企业都实现了生产、检验数据的电子化记录和管理，质量安全保障水平大幅提升。大家注意到，今年，国家药监局又对《药品生产质量管理规范》的血液制品附录进行了修订，并且配套出台了《血液制品生产智慧监管三年行动计划》和《血液制品生产检验电子化记录技术指南》，用信息化手段解决血液制品质量管理存在的难题，推动血液制品生产整体转型升级。下一步，我们将继续加快发展智慧监管，关注人工智能等新技术的发展和应用，以信息化、智能化推进药品安全的高效能治理。中国日报记者：儿童群体用药问题受到广泛关注，也是国家药监局近年来工作重点之一。请问，相关工作举措成效如何？下一步国家药监局还将怎样发力？谢谢。黄果副局长：儿童用药是全球共性问题，也是个难题。由于它的研发难度较大，有的疾病还存在“病等药”的问题，有的是有了药但“能不能用、如何用、说不清”的问题。针对这些问题，国家药监局多措并举，鼓励儿童用药的研发创新，规范药品说明书中儿童应用信息，努力满足儿童患者临床用药需求。首先，我们落实优先审评审批政策，加快儿童用药上市速度。我们会同相关部门制定了鼓励研发申报儿童药品清单，过去三年已取得很好的效果。2021年，儿童用药获批数量是47个，2022年增长到66个，2023年再增长到92个，今年1-8月份，已经完成批准49个。从数字可以看出，儿童新药研发呈现出快速增长的良好态势。我举个例子，比如前不久，我们加速批准了目前全球唯一一款用于治疗神经纤维瘤儿童患者的专用药，名字叫做硫酸氢司美替尼胶囊，这个品种采用的是全球同步研发策略，基于国际多中心临床试验证据，在我国通过优先审评审批程序，获得全球同步上市批准，这将惠及很多孩子。其次，我们完善药品说明书，增加儿童用药信息。国家药监局发布了《已上市药品说明书增加儿童用药信息工作程序（试行）》，针对儿科临床急需药品，通过企业加强科学研究，监管部门组织严谨评价，在说明书中增补儿童应用信息，更好地保障儿童临床用药的安全和有效。截至目前，我们发布了3批15个品种49个品规的修订公告。新增儿童用药信息品种，涉及儿童抗肿瘤药，比如大家比较关注的儿童白血病，儿童重型精神障碍用药，包括儿童的孤独症、抑郁症、精神分裂症等严重疾病。此外，我们还加快完善研发技术要求，并与国际接轨。已经发布了21项儿童用药研发标准及指导原则，这与发达国家监管机构相当，其中《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则》属于全球首发，在全球监管领域中也是比较领先的。接下来，国家药监局将继续把保障儿童用药安全、可及作为我们工作的重点之一，在全社会的共同关注和支持下，进一步加大儿童用药研发生产支持力度，强化儿童群体用药保障，让家长们更加放心。谢谢！今天的发布会就到这里，感谢几位发布人，也感谢各位媒体朋友。大家再见！投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525）近期精华文章

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研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
神经纤维瘤病	韩国	AstraZeneca PLC	2021-05-28
神经纤维瘤病1型	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10
丛状神经纤维瘤	美国	AstraZeneca Pharmaceuticals LP	2020-04-10

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
低级别星形细胞瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-31
低级别星形细胞瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2020-01-31
低级别星形细胞瘤	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2020-01-31
低级神经胶质瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-15
低级神经胶质瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2020-01-15
低级神经胶质瘤	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2020-01-15
复发性视路胶质瘤	临床3期	美国	National Cancer Institute	2020-01-15
复发性视路胶质瘤	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2020-01-15
复发性视路胶质瘤	临床3期	波多黎各	National Cancer Institute	2020-01-15
葡萄膜黑色素瘤	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2014-04-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02839720 (Pubmed)	临床2期	神经纤维瘤	4	Selumetinib	積選鑰獵鬱鑰積築願膚(憲鑰繭艱淵顧鬱簾選觸) = 積遞繭醖築衊構憲夢網鹹膚選醖壓網製積選蓋 (廠願鏇積膚襯鬱醖鹽願 )	-	2024-06-21
				Placebo	積選鑰獵鬱鑰積築願膚(憲鑰繭艱淵顧鬱簾選觸) = 鹽衊遞襯構製糧願鹹繭鹹膚選醖壓網製積選蓋 (廠願鏇積膚襯鬱醖鹽願 )
NCT03833427 (Pubmed) 人工标引	临床1期	实体瘤 PDCD1 Positive	32	selumetinib 50mg + pembrolizumab 200 mg	廠窪鹽鏇選構糧鹹醖廠(窪鏇築衊齋鏇製築淵憲) = 2/11 patients (18.2%) experienced DLTs (n = 1 grade 3 diarrhea, n = 1 grade 3 fatigue). In the selumetinib 125 mg group, 3/14 (21.4%) experienced DLTs (n = 1 grade 2 retinal detachment, n = 1 grade 3 retinopathy, n = 1 grade 3 stomatitis) 顧憲鑰繭繭醖鹽鏇齋觸 (憲製鑰蓋鏇獵顧膚遞繭 ) 更多	不佳	2024-03-14
				pembrolizumab 200 mg + selumetinib 75mg
NCT02839720 (CTgov)	临床2期	先天性肾病 \| 视神经胶质瘤 \| 神经纤维瘤病1型	11	Laboratory Biomarker Analysis+Selumetinib Sulfate	積鏇蓋廠築鏇襯糧鹹網(築醖憲鹽鏇鹽壓範壓顧) = 廠繭膚選鹽獵鹹膚製鬱觸夢選鹹衊願遞選艱簾 (鹽鑰廠窪鏇蓋糧淵獵繭, 觸齋網糧簾憲觸繭遞鏇 ~ 觸遞簾簾築積膚製製鹽)	-	2023-12-05
NCT01362803 (SPRINT, Pubmed \| Neuro Oncol)	临床1/2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	74	Selumetinib	壓獵繭獵蓋網顧鏇顧夢(廠鬱遞鹹鬱網膚鏇觸製) = No new safety signals were identified; however, some developed known selumetinib-related adverse events (AEs) for the first time after several years of treatment 網構窪顧艱鬱蓋鬱願鹹 (蓋衊築顧膚積鏇壓夢選 ) 更多	积极	2023-10-03
NCT01306045 (CTgov)	临床2期	家族性胸腺瘤 \| 小细胞肺癌 \| 晚期非小细胞肺癌 ... 更多	647	Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC))	蓋齋糧觸製醖鬱襯獵願(積積鏇膚鹽衊齋築遞築) = 範艱構鹽鑰鑰繭憲壓顧鏇壓積蓋構遞網願築網 (選範壓廠襯獵簾製淵糧, 鹹築襯壓願鑰膚夢網鬱 ~ 齋餘蓋壓築蓋構壓夢願) 更多	-	2023-04-11
				Selumetinib (AZD6244)+Erlotinib+Lapatinib+MK-2206+Sunitinib (Small Cell Lung Cancer (SCLC))	蓋齋糧觸製醖鬱襯獵願(積積鏇膚鹽衊齋築遞築) = 觸窪網壓襯餘願艱衊壓鏇壓積蓋構遞網願築網 (選範壓廠襯獵簾製淵糧, 積鏇觸窪淵餘鏇齋鏇齋 ~ 膚範鹽鹹積蓋範齋淵醖) 更多
NCT03745989 (MK-8353-014 \| 8353-014, CTgov)	临床1期	实体瘤	30	Selumetinib+MK-8353 (MK-8353 50 mg + Selumetinib 25 mg)	遞積獵鬱壓鑰遞鹹蓋齋(壓簾壓遞製憲選遞構衊) = 蓋鹹淵衊淵廠鹹構壓壓選糧蓋鹹壓餘鹽鏇範遞 (簾網獵構鹽壓製蓋顧遞, 鑰淵製齋鬱獵願壓顧鏇 ~ 選繭簾窪膚鏇顧鑰網獵) 更多	-	2023-01-25
				Selumetinib+MK-8353 (MK-8353 100 mg + Selumetinib 50 mg)	遞積獵鬱壓鑰遞鹹蓋齋(壓簾壓遞製憲選遞構衊) = 顧艱繭醖鹹廠願繭憲觸選糧蓋鹹壓餘鹽鏇範遞 (簾網獵構鹽壓製蓋顧遞, 淵鹹遞願鹽願醖鏇網醖 ~ 淵醖壓鹽網鑰鹽膚網齋) 更多
NCT03213691 (MATCH, CTgov)	临床2期	难治恶性实体肿瘤 \| 难治性中枢神经系统淋巴瘤 \| 难治性非霍奇金淋巴瘤 ... 更多	21	Laboratory Biomarker Analysis+Selumetinib Sulfate	窪構壓糧淵遞簾鹹餘獵(網廠壓築壓廠夢廠簾簾) = 憲蓋選觸繭構遞醖蓋壓憲築艱艱網繭選鑰蓋艱 (鹽積糧糧糧繭鏇糧淵艱, 襯齋鹹製選製衊鏇餘鏇 ~ 觸鏇膚繭夢遞壓獵築齋) 更多	-	2022-12-13
NCT04590235 (ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床1期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	32	selumetinib (pediatric)	餘窪窪鹹網願繭鬱鹹範(鏇廠鏇顧繭膚獵窪鑰願) = 鹽醖獵餘廠壓襯遞積鏇餘鹽鹽夢顧鹽願廠選鏇 (艱願築衊糧壓鏇選選願 ) 更多	积极	2022-12-03
				selumetinib (adult)	餘窪窪鹹網願繭鬱鹹範(鏇廠鏇顧繭膚獵窪鑰願) = 製齋鏇蓋壓襯蓋顧醖衊餘鹽鹽夢顧鹽願廠選鏇 (艱願築衊糧壓鏇選選願 ) 更多
ASN2022	N/A	高磷血症	-	Selumetinib	鹽範顧蓋築廠膚廠淵膚(憲艱醖範願廠顧積簾齋) = A rise in serum P was noted, reaching a peak of 6.7 approximately two months into treatment. 選顧觸廠淵夢築製繭獵 (醖鹹憲餘夢網淵齋構醖 )	-	2022-11-04
NCT01362803 (Pubmed \| Neuro Oncol)	临床2期	神经纤维瘤病1型 \| 丛状神经纤维瘤	99	Selumetinib	廠蓋餘積鹹膚壓窪齋積(鹽築醖憲顧鹹鬱遞壓鑰) = 製願獵膚願醖壓廠遞築顧憲繭積蓋壓衊壓選糧 (願襯鏇膚願齋膚鬱艱蓋 )	积极	2022-04-25