哪些玩家在布局ADC新靶点? | 行业观察

2023-07-27

抗体药物偶联物临床1期多肽偶联药物临床2期临床结果

// 国内不少公司已尝试寻找新靶点，并从单靶点向双靶点、联合用药等方向拓展。国内已有恒瑞医药、科伦博泰、荣昌生物等多家企业开始了ADC联合疗法研究，其中ADC+免疫检查点抑制剂成为热门尝试组合。国内ADC研发目标靶点过于集中时常被诟病。研发客统计发现，国内企业推进到临床阶段的ADC，有63%集中于HER2、Trop-2、Claudin 18.2三个靶点。因此，国内不少公司已在往新靶点ADC研发方向使劲，寻找更新、更有针对性的靶点，并将ADC研发从单靶点向双靶点、联合用药等方向拓展。全球新靶点仍在少数中国ADC技术不断革新，给ADC新靶点开发孕育了合适的机会，但目前国内已披露靶点的ADC中，目标全球新靶点的产品仍属少数。除上述三大靶点产品外，剩余的37%临床试验中，大部分还是针对国外已开发靶点，例如Nectin-4、FRα、EGFR、CD79b等。也有少数企业开发全新靶点产品。礼新医药的LM-305是全球首个获批临床的GPRC5D靶向ADC药物。该产品还获得跨国药企青睐，礼新医药今年5月与阿斯利康达成总价6亿美元的合作，授出LM-305全球开发权益。智康弘义的BC3195也是一款全球首创靶向CDH3的ADC药物，近期在中美同步获批开展临床。另外，启德医药与AimedBio合作开发的AMB302/GR1017，是一种新型FGFR3靶向ADC，还处于临床前阶段，全球尚无同类ADC产品进入临床。（其他产品见下表）上表中部分产品的研发进度趋于全球前列水平。翰森制药布局了靶向B7-H3的HS-20093 HS-20093，与第一三共的DS-7300 DS-7300同处于临床2期；另一款靶向B7-H4的HS-20089，正在开展1期临床，同类产品进展最快的阿斯利康的AZD8205，处于2期临床阶段。国内企业在多年的ADC研发摸索中，已经积累了新靶点ADC的研发经验。科伦博泰副总经理、首席科学官谭向阳博士告诉研发客，通常在筛选ADC适合开发的靶点时，会集中在肿瘤细胞表达量高、正常组织低表达或不表达的靶点，“但随着有效载荷和连接子设计技术越加成熟，可以放宽靶点筛选要求，从肿瘤微环境的角度去考虑靶点开发，提高新靶点的维度与深度。”另外，ADC的创新设计也不再局限于肿瘤，开始向自身免疫疾病等其他领域发展。近期国内也掀起了自免疾病研发的小高潮，研发客也观察到已有ADC企业开始探索自身免疫领域，拓展更多的创新靶点。拓展阅读国内“自免一哥” 是谁？例如，映恩生物利用其免疫ADC平台“DIMAC”开发了两款自免产品DB-2304和DB-2306。其中，DB-2304靶向表达于浆细胞样树突状细胞（pDC）特异靶点BDCA2，是全球首款针对系统性红斑狼疮（SLE）的ADC。谭向阳认为，随着对偶联药物作用机理的研究更加深入，可以在ADC基础上探索更多蓝海。例如，抗体与核酸药物、抗生素、或蛋白降解靶向联合体（PROTAC）偶联，靶点和适应症的选择都将更加广泛。双抗ADC之“新”逐渐拥挤的ADC赛道中，双抗ADC也成为拓宽思路的新方向之一。双抗ADC的研发方向包含两类，一类是针对两个不同靶点，一类是针对同一靶点的两个表位。当前国内也有多家公司解锁了双抗ADC技能，部分产品的靶点创新也走在全球前列。百利天恒的BL-B01D1是全球首个靶向EGFR/HER3的双抗ADC，正在开展2期临床；百奥赛图也有多款临床前双抗ADC产品，如靶向HER2xTrop-2的YH012、EGFRxMET的YH013，同时还有另外三款授权给思道医药；同宜医药的两款产品CBP-1018和CBP-1008，分别靶向PSMAxFRα和TRPV6xFRα，均为全球首创；映恩生物也引进达石药业的DS005，加码双抗ADC开发。双抗ADC的多重优势是吸引越来越多玩家进入这一领域的关键。恒瑞医药副总经理张连山在接受研发客采访时表示，基于现有靶点的双抗（或双表位）研究，通过巧妙的双抗ADC设计，可以进一步提升ADC的治疗窗口，从而展现出更优的杀伤效果，产生新的知识产权。双抗和双表位ADC也是科伦博泰的布局方向之一。谭向阳阐述道，双抗ADC的两个抗体端能够结合两个相同或不同靶点，递送更多毒素弹头至肿瘤细胞，增加对肿瘤细胞的杀伤效率。此外，同时靶向两个靶点或表位，增加抗体与不同肿瘤细胞结合的特异性，不仅能克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题，还可以降低单靶点亲和力低引发的脱靶毒性。目前中国双抗ADC的临床研究都在早期，但初步数据已显露出优势。百利天恒 BL-B01D1的1期临床数据显示，在EGFR突变非小细胞肺癌 EGFR突变非小细胞肺癌患者中ORR达到61.8%，DCR为91.2%；鼻咽癌的ORR和DCR数据分别达到45.8%和100%。康宁杰瑞 JSKN003在HER2高表达和低表达的肿瘤 HER2高表达和低表达的肿瘤模型中均表现出良好的安全性以及与DS-8201a DS-8201a相似疗效，目前处于临床1期。但不可否认，双抗ADC作为尚未成熟验证的产品，还存在一些难题需要攻克，例如安全性问题。阿斯利康的双表位HER2 ADC MEDI4276，就因毒性问题终止临床开发。受访专家均表示，双抗ADC的研发门槛很高，如何平衡双靶点中单一靶点的贡献、以及连接子和有效载荷对细胞的作用，对产品的成药性、有效性和安全性都提出更高要求。此外，在产品的CMC、临床、生产等各环节都更加复杂。联合用药新趋势与PD-1/PD-L1联合用药的研发思路相似，ADC也从单药治疗拓展到了联合治疗。国内已有恒瑞医药、科伦博泰、荣昌生物等多家企业开始了ADC联合疗法研究，其中ADC+免疫检查点抑制剂成为热门尝试组合。ADC与免疫检查点抑制剂联用可能达到双向疗效提升的效果。谭向阳提到，免疫检查点抑制剂在大部分肿瘤治疗中应答低，单药疗效相对有限，而与ADC联用能诱导免疫原性细胞死亡、募集肿瘤浸润淋巴细胞，增强免疫应答，另一方面免疫激活也能反向推动ADC的治疗活性。张连山认为，联合用药的拓展能够释放HER2、Trop-2等老靶点的更多可能性，各公司可根据自身管线的实际情况开展联合研究。例如科伦开展了Trop-2 ADC SKB264与PD-L1单抗KL-A167、或与PD-1抗体帕博利珠单抗 PD-1抗体帕博利珠单抗联合用药的研究。恒瑞尝试了ADC+双抗的联用方案，将靶向HER2的ADC SHR-A1811联合PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白SHR-1701，用于HER2阳性胃癌 HER2阳性胃癌治疗。张连山表示，从单个产品来看，SHR-A1811和SHR-1701在胃癌的研究进度不占优势，但强强联合后或有弯道超车的可能性。礼新医药也在探索ADC与双抗的联合疗法。今年3月，礼新医药与康方生物达成合作，共同推进靶向Claudin 18.2的ADC药物LM-302与PD-1/VEGF双抗AK112的一系列临床研究。事实上，不论是创新的单靶点、双靶点ADC药物开发，还是联合用药的ADC策略研究，国内这些ADC产品大多仍处于早期临床阶段，真实表现如何，需要进一步的临床数据予以验证，才能在竞争激烈的赛道中找到真正差异化的生存空间。编辑｜施樱子shi.yingzi@PharmaDJ.com 总第1925期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com