全球新药进展早知道 06-13

2023-06-13

Best in Class快速通道临床结果

药物研发进展

6月12日，阿斯利康补体C5抑制剂依库珠单抗（Soliris）新适应症获国家药监局批准，推测用于治疗全身型重症肌无力（gMG）。依库珠单抗是全球首款获批的补体抑制剂，通过抑制终端补体来抑制免疫系统的失控性激活。依库珠单抗最早于2018年8月23日在国内获批上市，用于治疗阵发性血红蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。依库珠单抗最初由Alexion开发，2020年12月12日，阿斯利康以390亿美元收购Alexion获得了依库珠单抗和另一款长效补体C5抑制剂Ultomiris（Ravulizumab）这两款最重要的上市产品。阿斯利康在补体领域进行了全面布局，除了Soliris和Ultomiris外，该公司first-in-class口服口服因子D（Factor D）抑制剂danicopan作为C5抑制剂的附加治疗，在治疗PNH的III期研究中大获成功。此外，阿斯利康全球首创的C5/albumin双抗ALXN1720已进展至III期临床阶段，ALXN1720是第三代C5抑制剂，是一种迷你双抗（25kD），只包含了靶向C5的抗体重链可变区（VH）和与白蛋白（albumin）特异性结合的抗体片段。较小的分子量可以带来更好的渗透性，并且与白蛋白的结合能够延长其半衰期。ALXN1720有望成为一款可居家用药的每周1次的皮下注射疗法。ALXN1720已完成针对全身型重症肌无力（gMG）的II期研究。

2.一线治疗胆道癌，FDA接受Keytruda组合疗法监管申请

近日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA已接受为重磅抗PD-1疗法Keytruda递交的补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准与标准化疗（吉西他滨和顺铂）联用，治疗局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）患者。FDA预计在明年2月7日之前做出审评决定。胆道癌是胆囊和胆管中产生的罕见且高度侵袭性癌症。胆道癌是肝癌的第二常见类型，仅次于肝细胞癌，占所有肝癌的大约15%。据估计，每年全球有超过21万名患者被诊断为BTC，超过17万名患者死于此病。对于被诊断为晚期疾病的患者，五年生存率为2%。Keytruda是一款人源化的抗PD-1单克隆抗体，可以阻断PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的结合，进而激活T淋巴细胞，增强体内免疫系统发现与抵抗肿瘤细胞的能力。2014年9月，Keytruda首次获批治疗晚期黑色素瘤，成为FDA批准的首款PD-1抑制剂，目前该药已经获批超过30种适应症。此sBLA基于KEYNOTE-966试验的数据，KEYNOTE-966是一项随机、双盲、3期试验，评估了Keytruda与吉西他滨和顺铂联用，与安慰剂加吉西他滨和顺铂相比，一线治疗晚期或不可切除的BTC的效果和安全性。日前在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的结果显示，Keytruda加化疗与单独化疗相比，显著改善患者的总生存期（OS）。Keytruda组合疗法组中位OS为12.7个月，对照组为10.9个月。12个月时的总生存率分别为52%和44%，24个月时的总生存率分别为25%和18%。

3.神州细胞阿达木单抗注射液获批上市，一次囊获8项适应症

6月12日，药监局官网显示，神州细胞的阿达木单抗注射液正式获批上市，商品名为安佳润。阿达木单抗是一种重组人抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单抗，可以与TNF-α单体或三聚体结合，阻断其与细胞表面受体p55和p75的结合，中和TNF-α的细胞毒作用，从而抑制TNF-α介导的炎症因子和细胞因子释放、炎性细胞的黏附和浸润以及成纤维细胞的增殖和破骨细胞的活化。原研是艾伯维的Humira（修美乐），2002年12月率先在美国获批上市，随后陆续在欧盟、日本等国家上市，2010年2月在中国批准进口。神州细胞安佳润此次也是一次性获批了8项适应症，用于治疗包含儿童适应症在内的银屑病、类风湿关节炎及强直性脊柱炎、克罗恩病、葡萄膜炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿童斑块状银屑病、儿童克罗恩病等8个免疫系统疾病。值得指出的是，在国内已上市的阿达木生物类似物的III期临床研究中，安佳润是唯一进行了原研（修美乐）转换为生物类似物（安佳润）治疗的阿达木单抗。研究证实，安佳润替代治疗组与一直使用原研阿达木单抗治疗组在各方面都具有一致性，甚至呈现更优趋势，包括注射部位副反应发生率显著降低、中和抗体略低，耐药风险潜在较小等。目前，我国有2000万余强直性脊柱炎、类风湿关节炎和银屑病等患者。阿达木单抗具有抑制炎症反应的作用，可以减轻关节炎、脊柱炎和银屑病等疾病引起的症状和疼痛，在国内外多部指南被推荐广泛应用于治疗上述疾病，对于患有这些疾病的患者来说，安佳润的获批上市可以为更多中国患者提供高质量且可负担的治疗选择，有效帮助患者控制疾病症状和改善生活质量。

4.治疗胰腺癌！百泰生物靶向EGFR尼妥珠单抗获批新适应症

6月12日，国家药监局批准尼妥珠单抗联合吉西他滨用于治疗胰腺癌患者。这是该产品获批的第2项适应症。尼妥珠单抗（商品名：泰欣生）是百泰生物开发的一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的人源化单克隆抗体，于2008年1月首次在国内获批用于治疗鼻咽癌，是目前唯一获批鼻咽癌适应症的靶向药物。临床研究显示，尼妥珠单抗对于头颈部肿瘤、鼻咽癌、胰腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌等多种癌症有较好的治疗效果，在一定程度上延长了患者的生存周期。2022年ASCO大会上，百泰生物公布了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验（n=92）数据。该试验评估了尼妥珠单抗联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨一线治疗K-RAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的有效性和安全性。试验组患者需接受每周1次400mg的尼妥珠单抗和每月1次1000mg/m2的吉西他滨治疗。试验的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等。结果显示，相比于对照组，试验组患者的mOS显著延长（10.9个月 vs 8.5个月，HR=0.50，P=0.025），mPFS也显著延长（4.2个月 vs 3.6个月，HR=0.56，P=0.013）。胰腺癌被称为恶性肿瘤的“癌中之王”，患者5年生存率仅5%-9%。目前手术切除依然是胰腺癌治愈的最主要的手段之一，但单纯依靠外科手术，患者获益相对有限。在就诊的胰腺癌患者中，有60%已经发生转移，其中位生存期（mOS）只有6个月；25%的患者为局部晚期，mOS只有9个月；初诊适合手术切除患者仅15-20%，但这类患者的mOS也仅有20个月左右。因此，胰腺癌诊治面临巨大的挑战。

5.石药 EGFR靶向ADC CPO301获FDA授予快速通道资格

6月12日，石药集团发布公告，集团开发的用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗(如第三代EGFR抑制剂，包括奥希替尼)无效的转移性EGFR突变非小细胞肺癌患者的同类首创抗体药物偶联物CPO301，获得美国食品药品监督管理局(FDA)授予快速通道资格。肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，估计全球每年有超过220万人诊断患有肺癌，及超过170万人死于肺癌。EGFR激活突变是肺癌的主要驱动因素之一，亦是众多已批准的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的靶点，包括第一代、第二代和第三代TKI(如奥希替尼)。然而经TKI治疗后新突变的出现带来了治疗上的挑战，高达约25%的非小细胞肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现新的突变，除挽救性化疗外并无其他有效的治疗方法。临床前研究显示，CPO301呈剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中具有各种EGFR激活突变或野生型EGFR高表达的人类肿瘤的生长。CPO301尤其在含有针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的EGFR三重突变(Exon19Del、T790M及C797S)的人源化非小细胞肺癌PDX模型中显示出很强的抗肿瘤效果。临床前毒理学和安全药理学研究中已显示良好的安全性和耐受性。获FDA授予快速通道资格表明CPO301已表现出具有治疗严重或危及生命疾病的潜力，并将促进CPO301的开发及加快其在美国的审评。

6.诺诚健华口头报告BTK抑制剂最新临床数据

6月12日，诺诚健华宣布，其多项管线数据在第28届欧洲血液学协会（EHA）年会上进行了公布，其中BTK抑制剂奥布替尼治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的2期临床研究还进行了口头报告。该研究旨在评估奥布替尼治疗持续性或慢性原发性ITP患者的疗效、安全性和耐受性。主要终点是至少连续两次血小板计数达到≥50x109/L且近4周内未使用过补救治疗的患者百分比。奥布替尼是诺诚健华研发的1类新药，是一款具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。该药于2020年12月在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）两项适应症；2023年4月，奥布替尼在中国获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。此外，奥布替尼治疗多发性硬化的全球2期临床研究，以及在中国治疗系统性红斑狼疮、ITP的2期研究都已获得概念验证，奥布替尼治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床试验也正在进行中。根据诺诚健华新闻稿，这是一项在化疗前采用靶向药联合疗法治疗新诊断的PCNSL的研究。泊马度胺、奥布替尼和利妥昔单抗联合治疗方案展现了较高的总缓解率（ORR）和良好的耐受性，这表明非细胞毒性一线治疗PCNSL的潜力。

7.信达生物口头报告CD47/PD-L1双抗最新临床数据

6月12日，信达生物在第28届欧洲血液学会年会（EHA 2023）以口头报告形式公布抗CD47/PD-L1双抗IBI322用于治疗抗PD-(L)1单抗耐药的经典型霍奇金淋巴瘤的1期临床研究数据。结果表明，IBI322单药治疗显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。本次EHA年会于2023年6月8日至15日在德国法兰克福召开。IBI322是由信达生开发的特异性针对CD47/PD-L1靶点的重组双特异性抗体。它不仅可以靶向肿瘤细胞表面CD47，阻断SIRPα/CD47信号通路，激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；还能结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤微环境对T细胞抑制，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。IBI322通过同时作用于两个免疫检查点（CD47与PD-L1）的双特异功能，同时激活天然免疫和获得性免疫通路，增强免疫系统对肿瘤的定向识别，具有抗肿瘤的“协同效应”。此外，IBI322通过抗PD-L1抗体段的靶向作用，提高了对肿瘤细胞的选择性结合能力，减少与表达CD47的人体正常组织细胞结合，降低CD47治疗性抗体带来的毒副作用。此次公布的数据基于一项临床1期研究的扩展队列，该队列主要评估IBI322在抗PD-(L)1单抗治疗耐药的经典型霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。研究结果显示，在23例患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为47.8%和91.3%。在7例原发性耐药患者中，ORR高达57.1%，3例患者达到完全缓解（CR）。

8.靶向全新免疫检查点蛋白，潜在“first-in-class”疗法临床结果积极

日前，以明生物（Immune-Onc Therapeutics）宣布了其潜在“first-in-class”抗体疗法IO-202的1期临床试验积极结果。IO-202是一款具有高亲和力和特异性，针对白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4，也称为ILT3）的人源化IgG1单克隆抗体。在针对复发或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）和慢性髓系单核细胞白血病（CMML）患者的1期临床试验中，IO-202表现出良好的安全性和可喜的抗癌活性。IO-202通过与LILRB4结合，阻断LILRB4与多种配体（包括ApoE和纤连蛋白）的相互作用，具有广泛的血液癌症和实体瘤治疗潜力。在血液恶性疾病中，临床前研究显示IO-202可以通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）使LILRB4高表达的细胞减少，激活T细胞，并抑制血液癌细胞的浸润。在接受药明康德内容团队采访时，以明生物首席执行官廖晓伶博士特别强调了靶向LILRB的抑制剂与PD-1/PD-L1阻断性抗体的潜在协同作用。“LILRB作为髓系细胞免疫检查点，与PD-1有相当的互补性和协同性，临床研究已证明了这一点。”这项1期多中心、开放标签、剂量递增研究，主要评估R/R CMML和R/R AML患者队列接受IO-202治疗的安全性和耐受性。次要和探索性终点包括药代动力学、免疫原性、药效学、生物标志物效应，以及IO-202作为单药疗法和与阿扎胞苷联用的临床缓解率。

9.维立志博抗MUC16/CD3双抗在美国获批临床

6月12日，维立志博宣布，其研发的1类新药抗MUC16/CD3双特异抗体注射用LBL-033治疗卵巢癌等恶性肿瘤的1/2期临床试验申请已经获得美国FDA批准。粘蛋白16（MUC16）是一种高度糖基化的跨膜蛋白，属于粘蛋白家族的一员。它在多种恶性肿瘤细胞表面高度表达，并通过与生长因子相互作用，调节其下游信号通路，诱导肿瘤的发生发展。此外，MUC16胞外区经过蛋白剪切成为游离的形式CA125，后者是一种与肿瘤患者不良预后相关的肿瘤生物标志物。据维立志博新闻稿介绍，LBL-033是一种T细胞连接器，可同时靶向表达MUC16的肿瘤细胞和表达CD3的T细胞，介导T细胞对MUC16阳性肿瘤细胞特异性杀伤，促进免疫细胞因子的分泌，并改变肿瘤微环境向有利于肿瘤免疫的方向转化，起到抗肿瘤作用。该药此前已经在中国获批临床，并于2023年04月在中山大学肿瘤防治中心完成首例受试者给药。本次获FDA批准的研究是一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的1/2期临床研究。其中1期临床研究旨在评价LBL-033治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学，并为后续临床研究提供推荐剂量；2期临床研究旨在评估LBL-033的疗效。维立志博首席医学官蔡胜利博士表示，非常感谢FDA在审批过程中给予非常好的意见建议，为快速且高质量有效开发这款靶向免疫疗法奠定了良好基础。LBL-033采用了独特的双抗分子设计，使其更好地聚集药物于MUC16高表达的肿瘤细胞，且降低CD3的非特异性激活作用，这些都可能有助于提高该产品的疗效并降低毒副作用，如细胞因子释放综合征等。

行业资讯

高达约35亿美元！诺华拟收购肾病精准疗法新锐

6月12日，专注于肾病精准药物发现、开发和商业化的生物医药公司Chinook Therapeutics宣布，已与诺华（Novartis）达成了一项总价值高达约35亿美元的协议和合并计划。根据协议，诺华以每股40美元的现金收购Chinook公司；在主要候选产品atrasentan实现某些监管里程碑后，后者还有望额外获得每股最多4美元的现金。该交易已获得两家公司董事会的一致批准，预计在2023年下半年完成。根据Chinook公司新闻稿，该公司针对罕见、严重慢性肾病的潜在“best-in-class”多样化管线，将显著扩大诺华肾脏产品组合，补充其现有管线。Chinook Therapeutics是一家研发肾病精准药物的临床阶段生物医药公司。该公司候选产品正在罕见、严重的慢性肾脏疾病中进行研究，其中先导项目atrasentan是一款处于3期临床阶段的内皮素受体拮抗剂，拟用于治疗IgA肾病和蛋白尿性肾小球疾病；zigakibart（BION-1301）是一种抗APRIL单克隆抗体，目前正在治疗IgA肾病的1/2期试验中进行评估；CHK-336是一种用于治疗高草酸尿症的口服小分子LDHA抑制剂，正处于1期开发阶段。此外，Chinook公司的研究和发现工作还集中在建立一个针对罕见、严重慢性肾脏疾病的精准药物管线，这些疾病有明确的遗传和分子驱动因素。该公司正在利用肾脏单细胞RNA测序和大型慢性肾脏病（CKD）患者队列的见解，这些患者队列已进行了全面的全基因组表型分析，并保留了生物样本和前瞻性临床随访，以发现和开发具有靶向关键肾病通路作用机制的候选治疗药物。

机构