Atrasentan

中文摘要IgA肾病（immunoglobulin A nephropathy， IgAN）发病人群年轻，部分患者可发展成终末期肾病，造成严重的家庭社会负担，而且目前临床治疗中，IgAN特异性药物急缺。随着近些年疾病认知、药物发现和药物开发技术的发展，IgAN迎来了被攻克的希望。目前公认的IgAN发病机制为“四重打击”学说，其中补体系统对于IgAN的发生发展有重要的生物学作用。此文首先简要介绍了补体系统的基本概念、结构组成、激活途径、功能及相关药物开发进展，随后详细分析了IgAN发病机制及补体系统在其中的作用，以及基于补体系统治疗IgAN的策略和新药研究开发进展，最后对补体系统药物在治疗IgAN中的前景和挑战进行了展望。正文IgA肾病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）也称IgA肾炎，是最常见的原发性肾小球疾病。由于1968年Berger首先描述该疾病，因此IgAN又称Berger病。IgAN属于免疫性肾小球肾病，主要表现为IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉积引起的病变。IgA可分为IgA1和IgA2亚型，血液循环中90%的IgA为IgA1亚型，一般以单体形式存在；IgA2大部分存在于外分泌液中，一般为二聚体或多聚体。虽然IgAN由自身抗原异常糖基化IgA1（半乳糖缺乏型IgA1， galactose-deficient IgA1， Gd-IgA1）引起，但仅Gd-IgA1水平升高不足以产生IgAN，需要额外的辅助因子来触发免疫复合物的形成。据报道，继发性IgAN的病因包括胃肠道和肝脏疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、肿瘤、呼吸道及皮肤炎症等。30%的IgA肾病患者发病于20至39岁之间，虽然一般进展较慢，但是20%~40%的患者在20年内可逐渐发展成终末期肾病，并且亚洲人群尤其是东亚人群因IgAN而患终末期肾病的发病率为欧洲、非洲人群的4倍以上。目前，中国血液透析患者中，IgA肾病引起的尿毒症排在第1位。现阶段IgAN诊断仅能通过肾活检进行，虽然有多项研究表明遗传因素为IgAN发病的重要因素，但目前尚未能根据潜在的发病机制进行IgAN的亚分类，IgAN亚分类采用的是基于描述性病理学的牛津分型。目前IgAN的发病机制以“四重打击”学说为主：（1）具有高遗传性的异常的IgA1产生，糖基化调控缺陷，Gd-IgA1水平升高；（2）升高的Gd-IgA1会引起自身免疫应答，导致产生识别Gd-IgA1上的N-乙酰半乳糖胺表位的抗聚糖抗体；（3）Gd-IgA1和抗聚糖抗体水平的升高导致免疫复合物形成，然后沉积在肾小球系膜中；（4）上述沉积激活补体通路，刺激系膜细胞，并诱导细胞因子、趋化因子和细胞外基质蛋白的分泌，导致不受控制的炎症，最终形成肾小球和肾间质纤维化。治疗方案方面，首选生活方式控制、支持性治疗；其次，虽然慢性肾病进展风险高的患者按照2021年改善全球肾脏病预后组织临床实践指南建议，考虑进行为期6个月的全身性皮质类固醇治疗，但是由于该治疗方式常造成严重不良反应，因此安全性尚有争议。近年来，随着研究的深入和临床数据的积累，IgAN的病理生理学研究取得了进展，并且多项具有可接受安全性的新型靶向疗法进入了临床试验，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、内皮素受体阻滞剂、靶向糖皮质激素（例如布地奈德肠溶胶囊，商品名耐赋康）、B细胞增殖和分化抑制剂，以及补体激活相关的抑制剂。IgAN的预后指标除了预估肾小球滤过率与蛋白尿外，暂无其他有效的血清或尿液生物标志物。本文就IgAN治疗，尤其是补体系统药物在IgAN治疗应用中的研究进展进行综述。1补体系统与补体系统药物研究进展1.1补体系统概述补体系统由大约50种可溶性细胞表面结合蛋白组成，用以清除入侵机体的微生物、机体产生的凋亡和坏死细胞及免疫复合体，是机体的第1道防线，是固有免疫的重要组成部分。补体主要由肝脏产生，脂肪细胞、巨噬细胞和内皮细胞也可产生，可以在血浆、组织或细胞中起作用，可以通过介导T细胞和B细胞免疫应答的调节，将固有免疫和适应性免疫应答连接起来。虽然补体系统可以抵御病原入侵感染，但是补体系统失衡也导致了大量的炎症和自身免疫疾病。在补体通路的激活过程中，C4、C2、C3、C5等蛋白被裂解，产生活性片段：一部分活性片段可形成攻膜复合物（membrane attack complex， MAC），MAC可插入病原体细胞膜，导致敏感病原体细胞死亡（一般为革兰阴性菌）；其他的活性片段也可与各种类型细胞表达的受体结合，导致多种生物学反应，如吞噬作用、细胞迁移、细胞因子产生、细胞活化等。补体的激活和调节失衡，可以导致很多危重疾病，如凝血失调、全身炎症及肾脏、眼、皮肤、大脑、血管系统等器官的衰竭。1.2补体的激活路径补体激活受蛋白网络严格调控，主要有3种激活路径：经典途径（classical pathway，CP）、凝集素途径（lectin pathway，LP）和替代途径（alternative pathway，AP）。补体激活路径示意见图1。CP和LP的模式识别受体（pattern-recognizing receptor，PRR）与活化表面结合，该结合激活PRM相关的丝氨酸蛋白酶（PRM associated serine protease，PRM-SP），包括C1r、C1s、甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶（mannose-binding lectin-associated serine protease，MASP）等，PRM-SP将C4和C2分别裂解成C4a、C4b和C2a、C2b，C4b和C2a沉积到细胞表面，形成了CP和LP的C3转化酶（C4b2a）。C3转化酶可以将无生物活性的C3裂解成C3a和C3b。C3b可以与补体因子（complement factor，CF）B结合，CFD裂解C3b结合的CFB，形成了AP的C3转化酶（C3bBb）。由于C3b既是C3转化酶裂解C3的产物，也是AP C3转化酶的组成部分，因此形成了CP/LP和AP相互影响的反馈放大机制。除了CP、LP、AP可产生C3转化酶，C3也可自发水解，并生成水解产物C3（H2O），C3（H2O）是C3b的功能同源物，可以与CFB结合，在被CFD激活后形成液相AP的C3转化酶〔C3（H2O）Bb〕。C3转化酶将C3裂解为具有生物活性的C3a和C3b，然后募集巨噬细胞进行病原体吞噬。C5转化酶由C3b和其他补体蛋白裂解片段组成，将C5裂解成C5a和C5b，形成C5b-9 MAC，进行细胞裂解。可以看出，3条路径的激活均需要C3的参与，C3是补体系统路径激活的核心成分，并且，C3的裂解产物尤其是C3b，是补体系统内蛋白质-蛋白质相互作用的枢纽。C3b仅内源性适配体就超过20种，在补体系统的激活和级联放大反应中承担关键的角色。除了上述路径外，有研究表明，血浆中还存在其他补体激活路径，凝血酶、活化的人凝血因子Ⅸ（activated human coagulation factor Ⅸ，FⅨa）、FⅪa、FⅩa和纤溶酶均被发现可有效裂解C3和C5，这类裂解可以独立于血浆补体系统。1.3补体的生物学功能与药物开发进展补体系统中，由于C3可自发水解转化，因此AP具有永久活性。生理状态下，C3裂解产生的C3b在液相中被CFH和CFI迅速灭活，或者共价结合到宿主细胞表面，然后在宿主细胞上失活。在缺乏补体特异性调节因子的病原体上，C3b与CFB和CFD相互作用形成表面结合的C3转化酶，作为AP的一部分，将C3裂解成C3a（炎症介质）和C3b（调理素）。在病原体识别过程中实现了最大程度的补体激活，形成促炎环境，有助于产生适应性免疫应答，快速消除病原体。补体来源的过敏毒素（C3a、C4a、C5a等）具有强大的炎症机制，包括吞噬细胞募集到感染部位以及白细胞、内皮细胞或血小板的激活。激活后，末端补体成分也具有直接裂解能力，可以杀死病原体。CP和LP在病原体识别和补体级联反应的启动中起着关键作用。在病原体识别过程中，AP可确保超过80%的末端补体活性。额外的AP C3转化酶在C3b分子上形成，C3b可以由CP、LP或AP的C3转化酶产生。这种链式反应扩增了靶标的调理作用，并增加了过敏毒素的产生。该扩增环（图1）增强了所有通路的作用，是补体级联反应的核心。补体系统是免疫系统的重要组成部分，但是过度激活会造成严重的病理反应。补体系统的复杂性导致了补体系统药物开发难度高：补体系统涉及蛋白数量多、形态丰富、激活路径多样，药物分子实现补体系统调控的有效性和特异性挑战大；补体系统异常与多种疾病的发生发展密切相关，需要深入理解各个疾病的生理病理机制及补体系统在其中的作用；相关的临床方案设计需要考虑不同疾病的特点。虽然随着补体研究和技术的发展，补体系统药物开发取得了一定成果，但是目前已上市的补体系统药物数量仍然有限。根据医药魔方检索数据显示，截至2024年6月，上市补体药物一共11款，靶点包括：C1s（sutimlimab）、C3（pegcetacoplan）、C5（avacincaptad pegol、pozelimab、zilucoplan、可伐利单抗、瑞利珠单抗、依库珠单抗）、C5aR（阿伐可泮）、CFB（伊普可泮）、CFD（danicopan）；适应证包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症、地图样萎缩、冷凝集素病、重症肌无力、非典型溶血尿毒综合征、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎等，基本与补体过度激活有关，已上市药品适应证以罕见病为主；目前补体系统药物的在研靶点包括C1q、C1r、C3b、C5a、C6、C9、CFH、CFI等；随着对补体系统研究和理解的深入，补体系统药物开发的适应证拓展至肿瘤、黄斑病变、蛋白尿、过敏、移植排斥、神经退行性疾病、IgAN，以及包括类风湿关节炎、肾小球肾炎等在内的各种炎症等；药物作用形式包括小分子、多肽、抗体、核酸、融合蛋白等。补体系统药物开发难度高、可拓展适应证潜力大，多重因素使得补体系统药物在交易并购上也表现活跃，例如，2022年8月，美国安进公司以约37亿美元现金收购美国Chemo Centryx公司（C5a抑制剂阿伐可泮）；2020年12月，英国阿斯利康公司以393亿美元购入美国Alexion公司（核心资产以补体系统产品开发为主）；2020年10月，瑞典苏庇公司宣布以12亿美元引进美国Apellis公司的C3抑制剂pegcetacoplan；2018年，法国赛诺菲制药集团以116亿美元购买美国Bioverativ公司（Bioverativ以8亿美元收购美国True North公司，含C1s抑制剂sutimlimab）。2IgAN药物研究进展传统的IgAN治疗以支持性治疗为主，包括必要时为期6个月的全身性糖皮质激素治疗。长时间的糖皮质激素治疗不良反应多，且目前的研究结果均未证实糖皮质激素治疗对控制高进展IgAN患者的益处。免疫抑制剂虽然在部分情况下也可以使用，但是推荐度较低。2.1IgAN治疗需要可长期使用的非甾体药物IgAN疾病进展的主要危险因素为蛋白尿，持续蛋白尿水平高于1 g/d与肾功能丧失风险的显著升高相关；对随机对照试验中个体数据的荟萃分析证实，IgAN患者蛋白尿减少，肾衰竭风险降低。尿蛋白也是IgAN严重程度的标志物，此外，肾小球滤过率及血压、诊断时的组织学评分也是IgAN进展为肾衰竭需要关注的危险因素。目前，临床研究表明，虽然阻断肾素-血管紧张素系统是最佳的支持治疗，但是大量患者仍残留蛋白尿，并且仍处于疾病进展的高风险中，而皮质类固醇免疫抑制剂的应用虽然对于肾脏有暂时的保护作用，但是不良事件会限制其在患者中的长期应用。临床上，IgAN患者对于可长期使用的非甾体药物需求巨大。基于临床需求和对疾病认知的加深，医药企业对该领域的关注与投入加大，例如2023年瑞士诺华公司以超过35亿美元收购拥有atrasentan（阿曲生坦）、zigakibart（BION-1301）等至少2条IgAN管线的加拿大Chinook Therapeutics公司和信瑞诺医药（上海）有限公司；2024年美国福泰公司以约49亿美元收购美国Alpine Immune Sciences公司的povetacicept。据医药魔方检索数据，截至2024年6月共有90条IgAN特异性管线，其中2条已上市：（1）缓释布地奈德（耐赋康）是第1个被批准用于有肾衰竭风险的原发性IgAN患者的疾病改善疗法，是改良型制剂，2021年上市，2023年11月获批在中国上市。该药物采取局部给药，与全身性糖皮质激素相比，局部靶向大大降低了其不良反应。耐赋康的上市批准是基于蛋白尿减少和肾小球滤过率改善，但是实验数据仅采集到12个月（用药9个月，观察3个月），更长时间的风险与获益未知；（2）2023年，第2款IgAN药物司帕生坦（AT1R/ETA拮抗剂）于美国加速批准上市，2024年于欧洲附条件批准上市，在中国暂未上市。2.2IgAN药物开发现状与开发方向IgAN药物主要从B细胞免疫（减少IgA生成）、血管内皮素（降低血压，减少肾脏过滤负担）、靶向激素（降低黏膜免疫应答）、补体系统4个方面进行开发。根据医药魔方检索结果，目前IgAN药物全球开发的前10靶点及阶段见图2。从管线数量和进展上可以看出，IgAN管线开发早期主要以支持性疗法降压以及危重情况下紧急短暂使用的皮质类固醇为主，也是目前上市药物数量最多的2个方向。新开展的管线研究主要围绕IgAN的“四重打击”学说开展，包括减少IgA复合物的产生和补体激活抑制，从管线数量和进展上可以看出，IgAN药物开发在补体系统激活抑制方向的倾向性更强。2.3补体系统在IgAN发病机制中的重要地位IgAN的发病机制主要为前述“四重打击”机制，前三重打击均与Gd-IgA1或其复合物有关，同时在健康人血液循环中也发现Gd-IgA1，表明单独的Gd-IgA1并不足以引起IgAN。而补体系统失衡会导致不同类型的原发性肾小球肾炎，如IgAN、C3肾小球肾炎等。IgAN肾小球沉积的免疫复合物中也发现补体激活路径成分，包括C3、AP关键调节因子CFH、CFH相关蛋白（CFH-related protein，FHR）1、FHR5，部分患者还可检测到MASP等，其中C3存在于高达90%的IgAN患者中。尸检与组织学研究表明，利用C3共沉积可以鉴别单纯的IgA沉积和导致肾炎的IgA沉积，即大多数组织学结果显示IgA染色但无临床肾脏疾病者，通常没有C3共沉积。并且，血清检测中的高C3/IgA比值，加上组织切片显示的肾小球C3沉积，往往表明IgAN更为严重。综上，说明补体系统在IgAN发病机制中具有重要地位。2.4IgAN特异性补体系统药物研究进展虽然目前尚无IgAN特异性的补体系统药物上市，但是随着对补体在IgAN发病机制中认识的加深，靶向补体的IgAN药物受到越来越多的关注。结合小核酸药物等开发技术的兴起与发展，近年来IgAN特异性的补体系统药物管线数量显著增加。上述IgAN药物开发的前10靶点中的前3均为补体激活路径上的靶点。目前，在研的IgAN特异性的补体系统管线靶点主要包括MASP2、CFB、C3、C5、CFD，全球相关研究进展（根据管线进展最快的适应证统计，非仅仅针对IgAN）见图3。从管线的分布与进展上看，AP（CFB）及补体激活路径核心C3、末端C5是重点开发方向。另外，LP MASP2方向的管线进展最快的narsoplimab已获得IgAN Ⅲ期临床试验中期结果。根据报道，管线开发前期基于补体系统在IgAN中作用的确定性，结合活检样本结果如90%以上的IgAN活检C1q为阴性等，认为CP不是IgAN相关的补体激活路径；并且，综合甘露糖结合凝集素和C4沉积与不良结果相关性的报道，认为LP是IgAN严重化的重要路径，进而选择LP的效应酶MASP2作为靶点。值得注意的是，由于该管线IgAN Ⅲ期临床试验的中期分析显示，与安慰剂相比，narsoplimab没有取得有统计学意义的改善，安慰剂组的尿蛋白排泄降低明显大于药物试验中报告的尿蛋白排泄降低，因此该药物的研发机构美国Omeros公司将不会向FDA提交narsoplimab针对IgAN适应证的批准申请（其他适应证目前进展顺利，适应证-造血干细胞移植后血栓性微血管病已提交上市申请）。目前，处于临床试验阶段的IgAN补体系统药物研发进展汇总如表1所示，其中全球阶段为全球各中心中临床试验进展最快者所处的阶段。IgAN的发病率在东亚最高，占肾活检的31%~54%，其次是欧洲的25%和北美的12%，从IgAN临床试验中心所在国家也可以看出，IgAN临床试验的开展在东亚国家尤其中国相对优先。IgAN补体系统药物，主要以化学药物、抗体等成熟药物形式开发，可供开发的靶点数量有限，目前主要集中于CFB、CFD、C5等。随着新型药物技术的应用和补体系统成药靶点验证的增加，补体系统药物管线数量开始明显增加。3补体系统在IgAN中的前景与挑战IgAN发病机制复杂，随着研究和临床经验的积累，IgAN靶向治疗的方向基本明确，补体系统的激活是IgAN发生发展的重要因素之一。补体激活路径上针对IgAN的药物开发以LP和AP为主。补体系统药物开发难度较高，尤其是C3，针对C3的第1款也是目前唯一1款上市药物pegcetacoplan于2017年才获批上市，药物形式为多肽，后续临床在研管线仅8条，最快进展仅处于Ⅱ期临床试验，而该靶点是补体路径的核心靶点，前期开发长时间停滞不前，主要由其开发难度高所致。值得期待的是，随着小核酸药物技术的发展，C3靶点管线有望加速推进。根据医药魔方检索结果，在研的C3靶点小核酸管线已有11条，3条处于Ⅰ期临床试验。由于补体系统的复杂性和多态性、以及IgAN临床表现的个体差异性，各种靶向研究的临床获益充满不确定性。为了更好地实现人群的精准获益，相应的临床诊断方法和指标也有待开发完善。未来，IgAN患者有望通过个性化的靶向治疗方案进行精准治疗。随着各个管线推进中的临床结果逐个揭示，IgAN的攻克将指日可待。作者傅子晋1综述  傅大煦2审校1上海科技创业投资股份有限公司，上海  200031；2上海市生物医药技术研究院，上海  200237 通信作者：傅大煦，Email：fudaxu@stcsm.sh.gov.cn引用本文：傅子晋, 傅大煦. 补体系统药物在IgA肾病中的研究与应用进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2025, 48(2): 146-153.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20240625-00044识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。