SanReno Therapeutics(Shanghai)Co.,Ltd

同写意年度巨献！！大会特设“跨境BD与新药出海”分会，7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！随着特朗普再次入主白宫，过去数个月，美国制药行业在新一届政府的影响下不得不将制造回流——礼来、强生等MNC，都已承诺向美国工厂和研发机构投入数百亿美元。然而，与此同时，这些巨头肉眼可见地增强了对中国同行的兴趣，纷纷以不菲的价格到中国扫货，买下这些药企的创新资产。这些交易的总额已经达到250亿美元左右，包括预付款和潜在的里程碑付款。到目前为止，特朗普政府对这些合作并无发声。但考虑到此类交易似乎公然违反了白宫的政策，接下来是否存在干预措施，尚未可知。摆在美国面前的，是百般纠结的境况。一方面，无论从“专利悬崖”挑战还是制药领域固有的分工倾向，MNC都需要从包括中国在内的全球市场寻找优质标的；另一方面，当中国的创新迎来“DeepSeek时刻”，动摇其长期领先的地位，美国得迫切回答“该如何自处”的敏感问题。TONACEA01扫货行动要判断具体何时中国资产得到国际的普遍青睐并不容易。然而，转变确实在加速发生着。2023年，BioCentury发布的一篇文章，将2015年药监改革以来中国的生物技术生态系统发展描述为“创新之上的创新”——快速迭代技术，甚至在第一代技术达到鼎盛时期之前，就创造了下一代技术。这种潜力自然吸引了西方MNC和Biotech的关注。彼时，赛诺菲、诺华、辉瑞等巨头都表达了对中国创新的浓厚兴趣。一个瞩目的例子是，阿斯利康跟诚益生物签署总计超过20亿美元的授权协议，获得小分子GLP-1受体激动剂ECC5004的海外权益。随后到来的2024年，并购中国Biotech成为一个趋势。自去2023年底亘喜生物被阿斯利康收购，仅半年时间，就有5家Biotech成为海外药企收购的对象。其中，诺华以35亿美元收购信瑞诺医药，强生以20亿美元、8.5亿美元分别收购安博生物、兰芽生物，NuvationBio以全股票交易方式收购葆元医药，Genmab以18亿美元收购普方生物。当前的扫货高潮，是在2024年康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西取得临床成功后进行的。试验中，依沃西一线治疗NSCLC优于默沙东的PD-1单抗Keytruda，这让人们燃起了对该药成为肿瘤治疗新王者的期待，而Summit Therapeutics通过早前的授权交易，也得以从中分一杯羹。MNC正纷纷尝试推出各自的药物，与Summit/康方生物的产品竞争。2024年11月，默沙东以约5亿美元的预付款和27亿美元的潜在里程碑付款，从礼新医药获得了一款PD-1/VEGF双抗LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可。仅过去半个月内，类似的交易继续上演，规模甚至更大。例如，辉瑞在5月中旬宣布，将向三生制药支付超60亿美元，获得后者开发的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707。值得注意的是，辉瑞还将对三生制药进行1亿美元的股权投资。6月初，主场来到BMS这边。这家MNC与BioNTech宣布达成一项总额高达111亿美元的合作协议，共同开发PD-L1/VEGF双抗BNT327——一款最初源于普米斯，2024年11月BioNTech通过获得的资产。对于任何生物技术许可协议来说，这些数字都相当高昂，因为被看中的候选药物距离获批还有很长的路要走。而进入中国自主研发新药的视角，前述金额也是前所未有的。西北大学凯洛格管理学院医疗保健项目教授兼主任Craig Garthwaite评价，这些中国药企相当成熟，在创新上投入了大量资金，并证明科学的有效性。TONACEA02更有来者随着默沙东、辉瑞、BMS纷纷加入PD-(L)1/VEGF双抗的争夺，随之而来的问题是，这股热潮将持续多久？现有的PD-(L)1赛道参与者，可能不仅仅寻求双抗来巩固其地位；相反，追逐检查点抑制剂的玩家，有望利用这些下一代抗体的资产来弥补错失的PD-1机会，甚至可能超越以默沙东为代表的PD-1龙头。礼来、诺华都被市场猜测为潜在的买主。二者曾关注过PD-1抑制剂，只不过随着市场变得越来越拥挤，获得监管批准的挑战也增大，它们都先后放弃了计划。 此外，礼来和诺华都对VEGF疗法颇为熟悉。礼来的VEGFR2抑制剂Cyramza已获批用于治疗某些胃癌、结直肠癌、肝癌和EGFR突变型NSCLC患者。诺华的Beovu则是一款VEGF药物，用于治疗某些眼部疾病，例如湿性老年性黄斑变性。事实上，在BMS和BioNTech交易宣布前不久，参加ASCO年会的礼来肿瘤学总裁Jake Van Naarden就透露，PD-(L)1/VEGF双抗的数据“令人振奋”。Van Naarden表示，如果最终很明显这将是一类重要的药物，那么礼来拥有自己的PD-(L)1/VEGF产品当然是有意义的。他同时强调，现阶段礼来拥有比以往更多的资源引进这种药物并进行临床开发。而对诺华来说，PD-(L)1/VEGF显然处于上升期。辉瑞跟三生制药的合作披露后，诺华开发总裁兼首席医疗官Shreeram Aradhye称，“这显然是一个我们会仔细评估并考虑所有选择的领域”。按照他的说法，PD-(L)1/VEGF双抗可以为诺华带来一系列机遇，甚至超越公司内部的放射性配体疗法研究，诺华将该领域视为一种“潜在的对冲”——既不会陷入错失良机的恐惧，同时也确保正确评估PD-(L)1/VEGF资产可能带来的附加价值。虽然MNC的高管对PD-(L)1/VEGF双抗有所保留，但一个有趣的现象是，他们在交易最终被报道前都不愿分享细节。例如，在和BioNTech的交易公告发布前一天，当被问及PD-1/VEGF双抗是否适合BMS时，BMS首席医疗官Samit Hirawat并没有表现出对该领域的任何特别兴趣：“这无疑是非常有趣的数据，我们必须继续观察其发展方向，然后根据进展做出判断。”TONACEA03美国危机MNC想买是一方面，能不能买却又是需要额外考虑的问题。业内人士认为，美国的药物研发依赖于大型制药公司的资金，现在这些资金可能流向了中国，而不是本土Biotech聚集的马萨诸塞州剑桥。特朗普政府尚未对当前的交易热潮发表看法。不过，美国对中国生物技术生态系统的快速发展日益感到担忧。去年，Summit因为PD-1/VEGF双抗的临床成功，备受投资者、分析师期待，市值水涨船高。Leerink Partners分析师表示，美国和欧洲的药企其实一直在探索类似靶点组合，可从未进行过人体试验。Barron's的文章指出，这是因为在中国进行早期人体试验比在美国更便宜、更容易。按照Cantor Fitzgerald分析师的观察，除了美国那些大型公司外，其他所有Biotech通常只同时开发一两种候选药物，而类似规模的中国Biotech“可能有十几种”不同的药物处于试验阶段。PD-(L)1/VEGF双抗并没有被美国Biotech列为优先考虑的药物，但中国药企却纷纷推出各异的组合疗法。据不完全统计，全球在研PD-(L)1/VEGF双抗达35款，中国占据20款。这对美国生物技术行业来说并非好消息，近年来，该领域饱受股价下跌、现金短缺等挑战的重创。 过去12个月，SPDR标普生物技术交易所交易基金下跌11.5%，而标普500指数则上涨11.7%。Cantor Fitzgerald分析师表示，美国投资者面临的部分问题在于，很难了解中国Biotech究竟在研发什么，“目前这有点像个黑匣子，因为很多中国公司可能拥有资产”，“可能有十几个正在研发的分子，你却闻所未闻”。从长远来看，担忧可能会变得更加复杂。曾担任特朗普第一届政府的高级政策官员的Joseph Grogan形容，美国身边正在出现一个“非常危险的竞争对手”，如果中国像美国一样把整个生物制药生态都建立起来，那美国“就完蛋了”。近年来，美国已经在采取措施，试图遏制被赶超的势头。尚未获得国会通过的《生物安全法》，针对的是来自中国的药品生产制造，而国会最近委托撰写的一份报告则呼吁美国采取“迅速行动”，与中国生物技术行业竞争。美国新兴生物技术国家安全委员会（NSCEB）在4月向国会的文件指出，美国政府必须在未来五年内投入至少150亿美元，巩固美国在全球的技术领先地位，此外应禁止NSA、HHS合作的公司与中国公司开展业务。这与特朗普政府的方向重合。2月21日，就任美国总统不久的特朗普，向美国联邦几位重要官员发送了一份名为《美国优先投资政策》的备忘录，强调为保证国家安全和经济安全，强化对境内外“外国竞争对手”投资的限制与监管。由于这份备忘录缺乏细节，特朗普政府将拥有更广泛、随意的定义权。比如，对于在美“投资”，文件规定“中国投资人不能有控制权，管理权，不能有投票权，甚至不能公开访问技术信息”，这似乎就堵死了当前火热的NewCo模式交易。但中美技术脱钩是否能如特朗普政府所愿，恐怕仍需时日验证。参考资料：Despite Trade War, U.S. Drug Companies Turn to China for Key Cancer Treatments；Barron'sWith BMS and Pfizer joining the PD-1 bispecific race, Lilly and Novartis size up the hot cancer field；Fierce Biotech

中文摘要IgA肾病（immunoglobulin A nephropathy， IgAN）发病人群年轻，部分患者可发展成终末期肾病，造成严重的家庭社会负担，而且目前临床治疗中，IgAN特异性药物急缺。随着近些年疾病认知、药物发现和药物开发技术的发展，IgAN迎来了被攻克的希望。目前公认的IgAN发病机制为“四重打击”学说，其中补体系统对于IgAN的发生发展有重要的生物学作用。此文首先简要介绍了补体系统的基本概念、结构组成、激活途径、功能及相关药物开发进展，随后详细分析了IgAN发病机制及补体系统在其中的作用，以及基于补体系统治疗IgAN的策略和新药研究开发进展，最后对补体系统药物在治疗IgAN中的前景和挑战进行了展望。正文IgA肾病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）也称IgA肾炎，是最常见的原发性肾小球疾病。由于1968年Berger首先描述该疾病，因此IgAN又称Berger病。IgAN属于免疫性肾小球肾病，主要表现为IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉积引起的病变。IgA可分为IgA1和IgA2亚型，血液循环中90%的IgA为IgA1亚型，一般以单体形式存在；IgA2大部分存在于外分泌液中，一般为二聚体或多聚体。虽然IgAN由自身抗原异常糖基化IgA1（半乳糖缺乏型IgA1， galactose-deficient IgA1， Gd-IgA1）引起，但仅Gd-IgA1水平升高不足以产生IgAN，需要额外的辅助因子来触发免疫复合物的形成。据报道，继发性IgAN的病因包括胃肠道和肝脏疾病、病毒感染、自身免疫性疾病、肿瘤、呼吸道及皮肤炎症等。30%的IgA肾病患者发病于20至39岁之间，虽然一般进展较慢，但是20%~40%的患者在20年内可逐渐发展成终末期肾病，并且亚洲人群尤其是东亚人群因IgAN而患终末期肾病的发病率为欧洲、非洲人群的4倍以上。目前，中国血液透析患者中，IgA肾病引起的尿毒症排在第1位。现阶段IgAN诊断仅能通过肾活检进行，虽然有多项研究表明遗传因素为IgAN发病的重要因素，但目前尚未能根据潜在的发病机制进行IgAN的亚分类，IgAN亚分类采用的是基于描述性病理学的牛津分型。目前IgAN的发病机制以“四重打击”学说为主：（1）具有高遗传性的异常的IgA1产生，糖基化调控缺陷，Gd-IgA1水平升高；（2）升高的Gd-IgA1会引起自身免疫应答，导致产生识别Gd-IgA1上的N-乙酰半乳糖胺表位的抗聚糖抗体；（3）Gd-IgA1和抗聚糖抗体水平的升高导致免疫复合物形成，然后沉积在肾小球系膜中；（4）上述沉积激活补体通路，刺激系膜细胞，并诱导细胞因子、趋化因子和细胞外基质蛋白的分泌，导致不受控制的炎症，最终形成肾小球和肾间质纤维化。治疗方案方面，首选生活方式控制、支持性治疗；其次，虽然慢性肾病进展风险高的患者按照2021年改善全球肾脏病预后组织临床实践指南建议，考虑进行为期6个月的全身性皮质类固醇治疗，但是由于该治疗方式常造成严重不良反应，因此安全性尚有争议。近年来，随着研究的深入和临床数据的积累，IgAN的病理生理学研究取得了进展，并且多项具有可接受安全性的新型靶向疗法进入了临床试验，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、内皮素受体阻滞剂、靶向糖皮质激素（例如布地奈德肠溶胶囊，商品名耐赋康）、B细胞增殖和分化抑制剂，以及补体激活相关的抑制剂。IgAN的预后指标除了预估肾小球滤过率与蛋白尿外，暂无其他有效的血清或尿液生物标志物。本文就IgAN治疗，尤其是补体系统药物在IgAN治疗应用中的研究进展进行综述。1补体系统与补体系统药物研究进展1.1补体系统概述补体系统由大约50种可溶性细胞表面结合蛋白组成，用以清除入侵机体的微生物、机体产生的凋亡和坏死细胞及免疫复合体，是机体的第1道防线，是固有免疫的重要组成部分。补体主要由肝脏产生，脂肪细胞、巨噬细胞和内皮细胞也可产生，可以在血浆、组织或细胞中起作用，可以通过介导T细胞和B细胞免疫应答的调节，将固有免疫和适应性免疫应答连接起来。虽然补体系统可以抵御病原入侵感染，但是补体系统失衡也导致了大量的炎症和自身免疫疾病。在补体通路的激活过程中，C4、C2、C3、C5等蛋白被裂解，产生活性片段：一部分活性片段可形成攻膜复合物（membrane attack complex， MAC），MAC可插入病原体细胞膜，导致敏感病原体细胞死亡（一般为革兰阴性菌）；其他的活性片段也可与各种类型细胞表达的受体结合，导致多种生物学反应，如吞噬作用、细胞迁移、细胞因子产生、细胞活化等。补体的激活和调节失衡，可以导致很多危重疾病，如凝血失调、全身炎症及肾脏、眼、皮肤、大脑、血管系统等器官的衰竭。1.2补体的激活路径补体激活受蛋白网络严格调控，主要有3种激活路径：经典途径（classical pathway，CP）、凝集素途径（lectin pathway，LP）和替代途径（alternative pathway，AP）。补体激活路径示意见图1。CP和LP的模式识别受体（pattern-recognizing receptor，PRR）与活化表面结合，该结合激活PRM相关的丝氨酸蛋白酶（PRM associated serine protease，PRM-SP），包括C1r、C1s、甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶（mannose-binding lectin-associated serine protease，MASP）等，PRM-SP将C4和C2分别裂解成C4a、C4b和C2a、C2b，C4b和C2a沉积到细胞表面，形成了CP和LP的C3转化酶（C4b2a）。C3转化酶可以将无生物活性的C3裂解成C3a和C3b。C3b可以与补体因子（complement factor，CF）B结合，CFD裂解C3b结合的CFB，形成了AP的C3转化酶（C3bBb）。由于C3b既是C3转化酶裂解C3的产物，也是AP C3转化酶的组成部分，因此形成了CP/LP和AP相互影响的反馈放大机制。除了CP、LP、AP可产生C3转化酶，C3也可自发水解，并生成水解产物C3（H2O），C3（H2O）是C3b的功能同源物，可以与CFB结合，在被CFD激活后形成液相AP的C3转化酶〔C3（H2O）Bb〕。C3转化酶将C3裂解为具有生物活性的C3a和C3b，然后募集巨噬细胞进行病原体吞噬。C5转化酶由C3b和其他补体蛋白裂解片段组成，将C5裂解成C5a和C5b，形成C5b-9 MAC，进行细胞裂解。可以看出，3条路径的激活均需要C3的参与，C3是补体系统路径激活的核心成分，并且，C3的裂解产物尤其是C3b，是补体系统内蛋白质-蛋白质相互作用的枢纽。C3b仅内源性适配体就超过20种，在补体系统的激活和级联放大反应中承担关键的角色。除了上述路径外，有研究表明，血浆中还存在其他补体激活路径，凝血酶、活化的人凝血因子Ⅸ（activated human coagulation factor Ⅸ，FⅨa）、FⅪa、FⅩa和纤溶酶均被发现可有效裂解C3和C5，这类裂解可以独立于血浆补体系统。1.3补体的生物学功能与药物开发进展补体系统中，由于C3可自发水解转化，因此AP具有永久活性。生理状态下，C3裂解产生的C3b在液相中被CFH和CFI迅速灭活，或者共价结合到宿主细胞表面，然后在宿主细胞上失活。在缺乏补体特异性调节因子的病原体上，C3b与CFB和CFD相互作用形成表面结合的C3转化酶，作为AP的一部分，将C3裂解成C3a（炎症介质）和C3b（调理素）。在病原体识别过程中实现了最大程度的补体激活，形成促炎环境，有助于产生适应性免疫应答，快速消除病原体。补体来源的过敏毒素（C3a、C4a、C5a等）具有强大的炎症机制，包括吞噬细胞募集到感染部位以及白细胞、内皮细胞或血小板的激活。激活后，末端补体成分也具有直接裂解能力，可以杀死病原体。CP和LP在病原体识别和补体级联反应的启动中起着关键作用。在病原体识别过程中，AP可确保超过80%的末端补体活性。额外的AP C3转化酶在C3b分子上形成，C3b可以由CP、LP或AP的C3转化酶产生。这种链式反应扩增了靶标的调理作用，并增加了过敏毒素的产生。该扩增环（图1）增强了所有通路的作用，是补体级联反应的核心。补体系统是免疫系统的重要组成部分，但是过度激活会造成严重的病理反应。补体系统的复杂性导致了补体系统药物开发难度高：补体系统涉及蛋白数量多、形态丰富、激活路径多样，药物分子实现补体系统调控的有效性和特异性挑战大；补体系统异常与多种疾病的发生发展密切相关，需要深入理解各个疾病的生理病理机制及补体系统在其中的作用；相关的临床方案设计需要考虑不同疾病的特点。虽然随着补体研究和技术的发展，补体系统药物开发取得了一定成果，但是目前已上市的补体系统药物数量仍然有限。根据医药魔方检索数据显示，截至2024年6月，上市补体药物一共11款，靶点包括：C1s（sutimlimab）、C3（pegcetacoplan）、C5（avacincaptad pegol、pozelimab、zilucoplan、可伐利单抗、瑞利珠单抗、依库珠单抗）、C5aR（阿伐可泮）、CFB（伊普可泮）、CFD（danicopan）；适应证包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症、地图样萎缩、冷凝集素病、重症肌无力、非典型溶血尿毒综合征、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎等，基本与补体过度激活有关，已上市药品适应证以罕见病为主；目前补体系统药物的在研靶点包括C1q、C1r、C3b、C5a、C6、C9、CFH、CFI等；随着对补体系统研究和理解的深入，补体系统药物开发的适应证拓展至肿瘤、黄斑病变、蛋白尿、过敏、移植排斥、神经退行性疾病、IgAN，以及包括类风湿关节炎、肾小球肾炎等在内的各种炎症等；药物作用形式包括小分子、多肽、抗体、核酸、融合蛋白等。补体系统药物开发难度高、可拓展适应证潜力大，多重因素使得补体系统药物在交易并购上也表现活跃，例如，2022年8月，美国安进公司以约37亿美元现金收购美国Chemo Centryx公司（C5a抑制剂阿伐可泮）；2020年12月，英国阿斯利康公司以393亿美元购入美国Alexion公司（核心资产以补体系统产品开发为主）；2020年10月，瑞典苏庇公司宣布以12亿美元引进美国Apellis公司的C3抑制剂pegcetacoplan；2018年，法国赛诺菲制药集团以116亿美元购买美国Bioverativ公司（Bioverativ以8亿美元收购美国True North公司，含C1s抑制剂sutimlimab）。2IgAN药物研究进展传统的IgAN治疗以支持性治疗为主，包括必要时为期6个月的全身性糖皮质激素治疗。长时间的糖皮质激素治疗不良反应多，且目前的研究结果均未证实糖皮质激素治疗对控制高进展IgAN患者的益处。免疫抑制剂虽然在部分情况下也可以使用，但是推荐度较低。2.1IgAN治疗需要可长期使用的非甾体药物IgAN疾病进展的主要危险因素为蛋白尿，持续蛋白尿水平高于1 g/d与肾功能丧失风险的显著升高相关；对随机对照试验中个体数据的荟萃分析证实，IgAN患者蛋白尿减少，肾衰竭风险降低。尿蛋白也是IgAN严重程度的标志物，此外，肾小球滤过率及血压、诊断时的组织学评分也是IgAN进展为肾衰竭需要关注的危险因素。目前，临床研究表明，虽然阻断肾素-血管紧张素系统是最佳的支持治疗，但是大量患者仍残留蛋白尿，并且仍处于疾病进展的高风险中，而皮质类固醇免疫抑制剂的应用虽然对于肾脏有暂时的保护作用，但是不良事件会限制其在患者中的长期应用。临床上，IgAN患者对于可长期使用的非甾体药物需求巨大。基于临床需求和对疾病认知的加深，医药企业对该领域的关注与投入加大，例如2023年瑞士诺华公司以超过35亿美元收购拥有atrasentan（阿曲生坦）、zigakibart（BION-1301）等至少2条IgAN管线的加拿大Chinook Therapeutics公司和信瑞诺医药（上海）有限公司；2024年美国福泰公司以约49亿美元收购美国Alpine Immune Sciences公司的povetacicept。据医药魔方检索数据，截至2024年6月共有90条IgAN特异性管线，其中2条已上市：（1）缓释布地奈德（耐赋康）是第1个被批准用于有肾衰竭风险的原发性IgAN患者的疾病改善疗法，是改良型制剂，2021年上市，2023年11月获批在中国上市。该药物采取局部给药，与全身性糖皮质激素相比，局部靶向大大降低了其不良反应。耐赋康的上市批准是基于蛋白尿减少和肾小球滤过率改善，但是实验数据仅采集到12个月（用药9个月，观察3个月），更长时间的风险与获益未知；（2）2023年，第2款IgAN药物司帕生坦（AT1R/ETA拮抗剂）于美国加速批准上市，2024年于欧洲附条件批准上市，在中国暂未上市。2.2IgAN药物开发现状与开发方向IgAN药物主要从B细胞免疫（减少IgA生成）、血管内皮素（降低血压，减少肾脏过滤负担）、靶向激素（降低黏膜免疫应答）、补体系统4个方面进行开发。根据医药魔方检索结果，目前IgAN药物全球开发的前10靶点及阶段见图2。从管线数量和进展上可以看出，IgAN管线开发早期主要以支持性疗法降压以及危重情况下紧急短暂使用的皮质类固醇为主，也是目前上市药物数量最多的2个方向。新开展的管线研究主要围绕IgAN的“四重打击”学说开展，包括减少IgA复合物的产生和补体激活抑制，从管线数量和进展上可以看出，IgAN药物开发在补体系统激活抑制方向的倾向性更强。2.3补体系统在IgAN发病机制中的重要地位IgAN的发病机制主要为前述“四重打击”机制，前三重打击均与Gd-IgA1或其复合物有关，同时在健康人血液循环中也发现Gd-IgA1，表明单独的Gd-IgA1并不足以引起IgAN。而补体系统失衡会导致不同类型的原发性肾小球肾炎，如IgAN、C3肾小球肾炎等。IgAN肾小球沉积的免疫复合物中也发现补体激活路径成分，包括C3、AP关键调节因子CFH、CFH相关蛋白（CFH-related protein，FHR）1、FHR5，部分患者还可检测到MASP等，其中C3存在于高达90%的IgAN患者中。尸检与组织学研究表明，利用C3共沉积可以鉴别单纯的IgA沉积和导致肾炎的IgA沉积，即大多数组织学结果显示IgA染色但无临床肾脏疾病者，通常没有C3共沉积。并且，血清检测中的高C3/IgA比值，加上组织切片显示的肾小球C3沉积，往往表明IgAN更为严重。综上，说明补体系统在IgAN发病机制中具有重要地位。2.4IgAN特异性补体系统药物研究进展虽然目前尚无IgAN特异性的补体系统药物上市，但是随着对补体在IgAN发病机制中认识的加深，靶向补体的IgAN药物受到越来越多的关注。结合小核酸药物等开发技术的兴起与发展，近年来IgAN特异性的补体系统药物管线数量显著增加。上述IgAN药物开发的前10靶点中的前3均为补体激活路径上的靶点。目前，在研的IgAN特异性的补体系统管线靶点主要包括MASP2、CFB、C3、C5、CFD，全球相关研究进展（根据管线进展最快的适应证统计，非仅仅针对IgAN）见图3。从管线的分布与进展上看，AP（CFB）及补体激活路径核心C3、末端C5是重点开发方向。另外，LP MASP2方向的管线进展最快的narsoplimab已获得IgAN Ⅲ期临床试验中期结果。根据报道，管线开发前期基于补体系统在IgAN中作用的确定性，结合活检样本结果如90%以上的IgAN活检C1q为阴性等，认为CP不是IgAN相关的补体激活路径；并且，综合甘露糖结合凝集素和C4沉积与不良结果相关性的报道，认为LP是IgAN严重化的重要路径，进而选择LP的效应酶MASP2作为靶点。值得注意的是，由于该管线IgAN Ⅲ期临床试验的中期分析显示，与安慰剂相比，narsoplimab没有取得有统计学意义的改善，安慰剂组的尿蛋白排泄降低明显大于药物试验中报告的尿蛋白排泄降低，因此该药物的研发机构美国Omeros公司将不会向FDA提交narsoplimab针对IgAN适应证的批准申请（其他适应证目前进展顺利，适应证-造血干细胞移植后血栓性微血管病已提交上市申请）。目前，处于临床试验阶段的IgAN补体系统药物研发进展汇总如表1所示，其中全球阶段为全球各中心中临床试验进展最快者所处的阶段。IgAN的发病率在东亚最高，占肾活检的31%~54%，其次是欧洲的25%和北美的12%，从IgAN临床试验中心所在国家也可以看出，IgAN临床试验的开展在东亚国家尤其中国相对优先。IgAN补体系统药物，主要以化学药物、抗体等成熟药物形式开发，可供开发的靶点数量有限，目前主要集中于CFB、CFD、C5等。随着新型药物技术的应用和补体系统成药靶点验证的增加，补体系统药物管线数量开始明显增加。3补体系统在IgAN中的前景与挑战IgAN发病机制复杂，随着研究和临床经验的积累，IgAN靶向治疗的方向基本明确，补体系统的激活是IgAN发生发展的重要因素之一。补体激活路径上针对IgAN的药物开发以LP和AP为主。补体系统药物开发难度较高，尤其是C3，针对C3的第1款也是目前唯一1款上市药物pegcetacoplan于2017年才获批上市，药物形式为多肽，后续临床在研管线仅8条，最快进展仅处于Ⅱ期临床试验，而该靶点是补体路径的核心靶点，前期开发长时间停滞不前，主要由其开发难度高所致。值得期待的是，随着小核酸药物技术的发展，C3靶点管线有望加速推进。根据医药魔方检索结果，在研的C3靶点小核酸管线已有11条，3条处于Ⅰ期临床试验。由于补体系统的复杂性和多态性、以及IgAN临床表现的个体差异性，各种靶向研究的临床获益充满不确定性。为了更好地实现人群的精准获益，相应的临床诊断方法和指标也有待开发完善。未来，IgAN患者有望通过个性化的靶向治疗方案进行精准治疗。随着各个管线推进中的临床结果逐个揭示，IgAN的攻克将指日可待。作者傅子晋1综述  傅大煦2审校1上海科技创业投资股份有限公司，上海  200031；2上海市生物医药技术研究院，上海  200237 通信作者：傅大煦，Email：fudaxu@stcsm.sh.gov.cn引用本文：傅子晋, 傅大煦. 补体系统药物在IgA肾病中的研究与应用进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2025, 48(2): 146-153.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20240625-00044识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

同写意年度巨献！！7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是脂肪性肝病（SLD）的严重形式，全球约25%的成年人患有脂肪肝，其中20%-30%会进展为MASH，患者基数超3亿人。若未及时干预，MASH可发展为肝硬化、肝癌，甚至需肝移植。据Frost & Sullivan预测，到2030年全球MASH药物市场规模将达322亿美元，中国市场规模亦有望突破355亿元人民币。图片来源：方正证劵-中国生物制药-港股公司深度报告：全面转型创新进入收获期BD&MA+国际化打开全新战略空间）2024年，Madrigal的口服小分子药物Rezdiffra（Resmetirom）获FDA加速批准，成为40年来首个MASH治疗药物，首年销售额即达1.8亿美元。Rezdiffra通过激活肝脏甲状腺激素受体β（THR-β）调节脂质代谢，临床Ⅲ期数据显示，治疗组肝纤维化改善率达26%，显著优于安慰剂组的14%。正是这一突破点燃了行业的信心，MASH从“研发黑洞”迈向商业化蓝海。TONACEA0120年折戟MNC的“天坑”困局MASH致病机制异常复杂，涉及脂肪堆积、炎症、纤维化等多环节，且缺乏可靠生物标志物。FDA要求药物需通过肝穿刺活检验证“纤维化改善且MASH不恶化”的双终点，导致临床开发成本高、周期长。近二十年来，MASH研发失利超过90%。强生、默沙东、礼来等跨国药企的20余条管线折戟。默沙东的MK-3655（GLP-1/GCGR双靶点）因疗效不足终止、诺和诺德的司美格鲁肽（GLP-1单靶点）在Ⅱ期试验中未能显著改善纤维化、吉利德的ACC抑制剂Selonsertib因Ⅲ期失败黯然退场... ...幸存者寥寥，更加让想要入局MASH领域的药企望而却步。TONACEA02GSK以身入局5月14日，GSK宣布以12亿美元预付款收购Boston Pharmaceuticals的FGF21类似物Efimosfermin，里程碑金额高达8亿美元。Efimosfermin已完成Ⅱ期试验，计划进入Ⅲ期临床，主要针对MASH和酒精性肝病（ALD）。Efimosfermin通过蛋白改造延长半衰期，实现每月一次皮下注射（同类药物需每周给药）达到每月一次给药的“潜在同类最佳”，并且其Ⅱ期数据显示，45.2%患者肝纤维化改善≥1阶段，显著优于安慰剂组的20.6%还能同步降低甘油三酯和血糖，契合MASH患者常伴代谢综合征的特点。GSK在肝病领域已有siRNA疗法GSK’990（针对特定患者亚群），未来或探索与Efimosfermin联用，覆盖更广泛人群。此外，GSK这次的快速决策也凸显了其战略灵活性——就在收购前一天，GSK因临床数据不佳终止了TIGIT抗体Belrestotug的研发（耗资6.25亿美元），迅速将资源转向MASH赛道。TONACEA03MASH的蓝海是砸出来的MASH长期以来缺乏有效治疗手段，患者需依赖生活方式干预或肝移植，但全球患者基数庞大（中国预计2030年达3.15亿）。2024年可以说是MASH领域的元年。2024年3月，Madrigal的Resmetirom（THR-β激动剂）获FDA批准，定价4.74万美元/年，成为40年来首个MASH药物，标志着市场正式开启。MNC们也通过BD交易抢占先机。诺华收购信瑞诺医药扩充肾病管线（含MASH相关药物Iptacopan）、罗氏与锐格医药达成8.5亿美元合作开发CDK抑制剂、GSK、诺华等剥离非核心业务（如仿制药板块），集中资源投入代谢性疾病领域。2018年强生与Arrowhead的合作共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV。然而2023年2月，强生决定退回在研的siRNA药物权益给Arrowhead。MASH可能给强生也造成了不小的“心理阴影”，截至2024年底，强生已经没有MASH的管线。同样在2018年默沙东与NGM Biopharmaceuticals合作开发的MASH产品MK-3655，也因为疗效问题在2023年终止了研发。2019年吉利德支付1500万美元首付款用于和韩国Yuhan公司同开发用于治疗MASH所致的晚期纤维化的新治疗方案，然后吉利德接连败退，最后宣布于去年10月份宣布已终止与韩国生物技术公司Yuhan就两种MASH疗法的合作和许可协议。2020年默沙东又以8.6亿美元从韩美制药购买了Efinopegdutide在韩国地区以外的全球开发、生产和商业化独家许可权，然而Efinopegdutide在此之前还被强生买下过，但是强生在2019年7月选择终止合作并退回了Efinopegdutide的全球权益。......虽然MASH赛道有的药企节节败退，但是Rezdiffra的上市验证了THR-β靶点的成药性，也让市场看到了可能性。如今，已有4加药企的产品已推进到临床II期阶段，分别是Terns Pharmaceuticals的TERN-501、Viking Therapeutics的VK2809（Ⅱb期纤维化改善率57.1%）、国内歌礼制药的ASC41（肝脂降幅达68.2%）以及海思科的HSK31679。诺和诺德、礼来等也凭借GLP-1药物在肥胖症市场的优势，正探索其在MASH的延伸价值。例如，司美格鲁肽联合GIP激动剂可增强减重与代谢改善效果。国内正大天晴的拉尼兰诺（PPAR激动剂）、海思科的HSK31679（THR-β激动剂）以及恒瑞、中国生物制药等亦在加速布局。Rezdiffra的成功和GSK的入局都在不断证明着MAS赛道的价值所在。MASH市场的蓝海亦是药企们一步一个脚印砸出来的。靶点的选择（如FGF21的长效优势）、临床设计的优化（如非侵入性诊断替代肝活检）和联合疗法探索，将成为破局的关键所在。— 未来展望 —“高投入、高风险、高回报”可以说是最适合MASH赛道的概括。尽管前景光明，但MASH研发仍需面对高失败率、漫长周期和激烈竞争。MASH的蓝海市场由资本与技术共同“砸开”，而那些具备差异化数据或成本优势的企业，才能在百亿市场中分得蛋糕。