Nimotuzumab

EGFR（表皮生长因子受体）作为经典靶点在肺癌治疗史中的篇章从未完结。“推陈出新，新益求新”是对EGFR新药研发最好的概括。 时间拉回至2002年，吉非替尼在日本上市，开启了EGFR-TKI的时代，但这只是故事的开端，往后十几年里，药物研发者都在与EGFR抑制剂诱导的耐药突变进行着你来我往的斗争。 这场战事仍在继续，而药物研发者手中的武器也更加多样化——新一代EGFR-TKI、EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC……陆续走向擂台中央。 近期，EGFR 赛道传来了不少好消息，第一个四代EGFR-TKI即将进入III期阶段、第二个EGFR ADC申报上市、第一个可透脑EGFR抑制剂获批上市……EGFR赛道的篇章已经翻开了新的一页。 EGFR-TKI分子进化：遇变则变，遇强则强 EGFR的发现源于Stanley Cohen等人对细胞生长过程的研究。1962年，Stanley Cohen团队发现表皮生长因子（EGF）可以让实验小鼠提前睁开双眼并长出牙齿[1-4]。经过十多年的深入研究后，Stanley Cohen团队再次贡献了里程碑式的成果——EGFR被揭开面纱。在EGFR与癌症的关系被阐明的几十年间，无数科学家前赴后继踏上研发EGFR-TKI的旅程。 EGFR是一种跨膜糖蛋白，其胞外部分由I、II、III、IV四个子结构域组成，其中I和III为EGF等配体与之结合的配体结合结构域，而结构域II参与受体的二聚化；其胞内部分的关键成份为酪氨酸激酶结构域，这个结构域又分为N-lobe、ATP结合位点、激活环状结构和C-lobe四部分，其中ATP结合位点便为前三代EGFR-TKI的结合位点。 EGFR结构域及耐药性突变机制[5] 2002年，吉非替尼作为第一款EGFR-TKI在日本获批上市，但当时基于生物标志物进行肿瘤患者分层治疗的概念还未发展成熟，险些让EGFR这颗明珠蒙尘。7年后，吉非替尼联手伴随诊断开启基于生物标志物的肺癌精准治疗时代，携带EGFR常见突变（L858R/Ex19del）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者得以获益。 NSCLC中的EGFR突变[6] 在跨越了患者分层这个关键障碍之后，吉非替尼还没来得及大展拳脚便又遭遇了生涯中的另一道坎——肺癌细胞进化出EGFR T790M耐药性突变躲避伤害。在吉非替尼之后上市的厄洛替尼和埃克替尼，因作用机制相同，均被束缚了拳脚。 有数据显示，对吉非替尼和厄洛替尼耐药的NSCLC患者中超过50%存在EGFR T790M耐药性突变[7]。EGFR T790M耐药性突变将EGFR基因20外显子第790位点的苏氨酸（Thr）替换为甲硫氨酸（Met），使得第一代EGFR-TKI在与ATP竞争性结合ATP结合位点的对抗战中败下阵来。 从这一刻开始，针对EGFR耐药性突变迭代EGFR-TKI新药分子的拉锯战拉开帷幕。 已上市EGFR-TKI汇总 2015年至今，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI让研发人员在这场战事中占据了上风。它们通过不可逆地结合ATP结合口袋的EGFR C797位点来有效避开EGFR T790M耐药性突变的影响，同时保持对EGFR L858R/Ex19del突变的有效抑制。 三代EGFR-TKI的疗效确实显著。奥希替尼相比于吉非替尼和厄洛替尼，可将EGFR突变型NSCLC患者的疾病进展风险降低54%。更为值得一提的是，奥希替尼还在今年9月获得FDA批准用于治疗III期NSCLC患者，这是小分子EGFR抑制剂第一次闯进早期肺癌的治疗阵地。EGFR-TKI的应用潜力再次被放大。 但三代EGFR-TKI依然面临着严峻的肿瘤耐药挑战。在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变[8-9]。EGFR C797S耐药性突变将EGFR基因20外显子第797位点的半胱氨酸（Cys）替换为丝氨酸（Ser），阻碍三代EGFR-TKI与ATP结合位点结合。这场对抗之战已然来到第四阶段。 针对EGFR C797S耐药性突变的四代EGFR-TKI已在路上。相比于前三代EGFR-TKI，四代EGFR-TKI在作用机制上更加多样化，开始关注针对EGFR变构位点（位于ATP结合位点内部）的开发价值。 医药魔方Nextpharma数据库显示，全球已经有20余款四代EGFR-TKI进入临床阶段，有3款药物公布了初步的临床数据，其中以BDTX-1535的数据最为亮眼。在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解。 部分在研四代EGFR-TKI 不过，BDTX-1535作用的位置并不是EGFR胞内的变构位点，而是EGFR胞外变构位点，以此影响EGFR的二聚化。 除了克服耐药性突变这个核心目标，小分子EGFR抑制剂赛道的其他分支也开始涌现新的进展，特别是在EGFR罕见突变NSCLC和脑转移NSCLC治疗领域。 这两类患者群体的规模不容忽视：EGFR罕见突变占总体EGFR突变NSCLC人群的23%-30%，出现脑转移的肺癌患者占到总人数的16%-20%。针对这两类人群的治疗需求，部分EGFR抑制剂正在展现出令人瞩目的治疗潜力。 针对罕见突变或具备脑渗透性的EGFR抑制剂 伏美替尼是其中的代表。艾力斯医药在WCLC 2024大会上披露的数据显示，携带EGFR PACC突变（占总体EGFR突变12%）的NSCLC患者接受240mg伏美替尼作为一线治疗后，确认的客观缓解率（cORR）高达63.6%，并且中枢神经系统（CNS）转移患者的cORR达到了46.2%[10]。 近日获批上市的佐利替尼对伴CNS转移的NSCLC患者有着不错的疗效，助其成功拿下“第一款可用于CNS转移NSCLC的EGFR抑制剂”殊荣，也算是在战况激烈的EGFR-TKI赛道初步完成了突围。 针对EGFR 罕见突变有效和具备脑渗透性也是四代EGFR-TKI的迭代方向，这也是在市场竞争中脱颖而出的手段。BDTX-1535率先做出了表率——EGFR PACC突变型NSCLC患者的ORR达到44.4%。 不过，精心设计并不意味着100%成功，四代EGFR-TKI还要等待成药性的检验。 耐药性困局：另辟他径，围而破之 EGFR-TKI固然高效，但耐药性问题一直悬而未决，而针对一次次的靶点蛋白突变进行分子迭代也让EGFR-TKI新药开发陷入了循环的僵局。 毫无疑问，僵局需要被打破。 EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC都是可能的方向。 EGFR抗体药物早在2004年便实现了“零”的突破，西妥昔单抗在当年获批上市。遗憾的是，西妥昔单抗以及紧跟其后的尼妥珠单抗和帕尼单抗均未能攻克NSCLC的壁垒，但这一领域的探索从未停止。直到2015年，necitumumab获批用于治疗NSCLC才让EGFR抗体药在肺癌治疗领域中的应用突破显现出新的希望。但是，necitumumab能够为NSCLC患者带来的生存获益甚微，无法与EGFR-TKI匹敌。雪上加霜的是，肺癌细胞对EGFR抗体也进化出了耐药特性。 从EGFR信号轴的活化机制猜测来看，EGFR抗体表现不佳的原因可能是胞内突变（Ex19Del、Ex20ins和T790M）会导致EGFR无需配体的参与即可发生二聚化[11, 12]，进而激活下游通路，导致与胞外结构域结合的抗体药物收效甚微。 从这种观点出发，搭档EGFR-TKI实现胞外胞内双控有可能是EGFR抗体的“救命稻草”。然而，西妥昔单抗+阿法替尼[13-14]和尼妥珠单抗+吉非替尼[15]都没能以此挽尊。EGFR/c-Met双抗amivantamab（埃万妥单抗）倒是借助兰泽替尼在III期研究中打败了奥希替尼单药[16]，并借此成为EGFR L858R/Ex19del突变型NSCLC患者的一线治疗方案，而amivantamab单药目前仅能用于EGFR exon 20ins突变型NSCLC。 II-III期在研EGFR抗体 不过，倒也不必对EGFR抗体完全失去信心，持续突破的新技术总能为其找到用武之地。 时下热门的ADC技术就是EGFR抗体的另一条出路。ADC药物的优势在于利用抗体端高度靶向肿瘤部位，而后通过释放细胞毒药物实现精准杀伤效果。就这一点而言，EGFR ADC有可能避开EGFR抗体存在的问题。 临床在研EGFR ADC 艾伯维是最早行动的玩家，但铩羽而归。2019年，ABBV-414在胶质母细胞瘤III期研究中落败于安慰剂，还未会师NSCLC便中道夭折。在此之后，ABBV-221和ABBV-321两款EGFR ADC继续折戟，艾伯维心灰意冷几欲退出赛道。 ABBV-414失败的第二年，基于西妥昔单抗开发的光免疫疗法Akalux（cetuximab saratolacan）在日本上市，完成EGFR ADC赛道“从0到1”的里程碑。不过，受限于使用上的不便——需要通过激光系统进行局部激活和适应症的狭窄——仅限于头颈癌，再加上疗效平平，这款药物并没有得到广泛应用，也没有在日本以外的国家上市。 一直到今年，EGFR ADC赛道才出现新的希望，由乐普生物开发的维贝柯妥塔单抗（MRG003）借II期研究数据提交上市申请。不过，乐普生物为维贝柯妥塔单抗选择的首发适应症是鼻咽癌，而这款药物对EGFR阳性NSCLC的疗效如何还未见揭晓。 另一款值得关注的药物是EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）。这款药物已经在I期研究中初步显露实力。EGFR突变型NSCLC接受其治疗后，ORR达到63.2%（24/38）；EGFR野生型NSCLC接受其治疗后，ORR达到44.0%（22/50）。 EGFR PROTAC是近年来兴起的新赛道，其治疗概念在于通过直接降解EGFR解决多种耐药性突变。相比于局限特定EGFR突变类型的EGFR-TKI，PROTAC在适用性上的确更强，可以为解决EGFR耐药难题提供全新的思路。但PROTAC作为一种前沿技术，其成药性还未得到充分的探索。目前进入临床阶段的EGFR PROTAC也只有零星的几款。 临床在研EGFR PROTAC 总结 EGFR赛道的发展历程见证了肺癌治疗格局的风云变幻。首先破茧的EGFR-TKI让肺癌治疗走出传统化疗的局限，走进靶向治疗时代，而后在短短十几年间完成从一代药物到三代药物的更迭，如今四代药物也快看见曙光。再看近几年，EGFR抗体和EGFR ADC逐渐成型，EGFR PROTAC也陆续出现进展，EGFR-TKI的短板正在被一点一点弥补。期待EGFR药物能够在肺癌治疗的地图上继续点亮一片新的领域。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1] Stanley Cohen—Nobel Laureate for Growth Factor. 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两年前，作为乐普生物“创新第一站”的PD-1抗体普特利单抗获批，宣告乐普生物开始进入创新成果收获期。近日，乐普生物的一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体偶联药物维贝柯妥塔单抗（MRG003）递交上市申请，用于二线治疗接受过化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者。该申请已被国家药监局纳入优先审评，有望加快上市进度。 经过二十来年的探索，靶向EGFR的新药已上市超20款，但EGFR ADC的开发并不顺利，仅有Cetuximab saratolacan（商品名Akalux，Rakuten Medical）一款产品在日本获批上市，其余国家的癌症患者无法受益。此外，Cetuximab saratolacan存在临床应用上的局限性。一方面，其有效载荷为光反应物质，需要通过激光系统进行局部激活，医护人员使用不便；另一方面，其适应症仅限于头颈癌，受益人群范围有待扩大。 维贝柯妥塔单抗此番申报上市，有望为国内癌症患者带来首个EGFR ADC药物，进一步满足国内抗肿瘤治疗的临床需求。作为首款申报上市的国产EGFR ADC，维贝柯妥塔单抗也再次向行业展示了乐普生物的研发实力。 运用ADC技术，解鼻咽癌之需 NPC是一种发生在鼻咽上皮内粘膜的鳞状细胞癌，其特征是远处转移。GLOBOCAN数据显示，2020年全球新发鼻咽癌患者13.3万例[1]，死亡患者8.0万例，其中我国新发NPC患者6.24万例，死亡患者3.48万例。从这个数据可以看出来，中国是NPC大国，NPC新发和死亡患者数几乎均占全球一半。 不过，NPC的临床需求远未满足。目前推荐的治疗手段以同步放化疗为主，EGFR单抗和PD-1单抗是患者在放化疗之外的治疗选择。然而，仍有20%-30%的患者会出现疾病复发，而这部分患者缺乏有效的二线和三线治疗选择。 已获批的鼻咽癌靶向治疗药物疗效 注：1.数据由医药魔方整理；2.DFS为无疾病生存期。 ADC在癌症后线治疗中的表现有目共睹，这种治疗手段也成为了满足NPC患者治疗需求的途径之一。EGFR是最早进入药物开发者视野的靶点，因其在NPC中呈高表达（≥80%），并且其靶点成药性已得到深度验证。 基于西妥昔单抗开发的Cetuximab saratolacan便应运而生，但这款药物仍存在不足之处且临床应用受限。为此，乐普生物开发了维贝柯妥塔单抗。 维贝柯妥塔单抗的抗体部分是经过全新设计的人源化EGFR单抗JMT101，其结合亲和力比西妥昔单抗提高了6-7倍，有助于其实现更高的靶向性。并且，可裂解linker缬氨酸－瓜氨酸（vc）和透膜性好的毒素甲基澳瑞他汀E（MMAE）的利用，也让维贝柯妥塔单抗具备了旁观者效应，可以实现范围更大的肿瘤杀伤效果。此外，维贝柯妥塔单抗也避免了光免疫疗法的使用不便问题。 来源：乐普生物ESMO 2023大会PPT 维贝柯妥塔单抗治疗NPC的疗效已在II期研究中得到初步验证[7]。结果显示，61例既往经铂类和/或PD-(L)1抑制剂治疗失败的NPC患者接受治疗后，2.0mg/kg队列（n=28）和2.3mg/kg队列（n=29）患者的客观缓解率（ORR）分别达到39.3%和55.2%，疾病控制率（DCR）分别达到71.4%和86.2%，中位缓解持续时间（DOR）均为6.8个月，中位无进展生存期（PFS）分别为7.3个月和尚未成熟。 来源：乐普生物ESMO 2023大会PPT 并且，维贝柯妥塔单抗具有良好的安全性，临床研究中报道的不良事件多为1-2级，3级及以上不良事件发生率较低。 来源：乐普生物ESMO 2023大会PPT 维贝柯妥塔单抗在NPC上的疗效和安全性也得到了CDE和FDA的认可，先后被授予突破性疗法资格（BTD）。此次上市申请被纳入优先审评也再次力证了维贝柯妥塔单抗的治疗潜力。 不过，维贝柯妥塔单抗的应用潜力并不止于NPC——EGFR在头颈癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤中的表达率也不低，亦不止于单药治疗——乐普生物正在探索普特利单抗+维贝柯妥塔单抗的抗肿瘤效果。 在今年的ASCO 2024大会上，乐普生物透露了普特利单抗+维贝柯妥塔单抗治疗NPC和头颈癌患者的I/II期研究数据[8]。结果显示，9例接受过PD-(L)1抑制剂和化疗治疗的NPC患者接受治疗后，ORR达到了77.8%（包括2例完全缓解和5例部分缓解），疾病控制率达到100%；5例未接受过系统治疗的头颈癌患者接受治疗后，有3例实现了部分缓解，ORR达到60%。 来源：乐普生物ASCO 2024大会PPT 这些数据表明，普特利单抗+维贝柯妥塔单抗的组合可能具备逆转PD-1耐药的潜力，并且有希望为头颈癌患者带来缓解率更高甚至是去化疗的治疗选择。头颈癌同样存在亟需突破的治疗困境，化疗占主导位置，而PD-(L)1药物带来的缓解率也不高。 ADC产品储备充足，自建“IO+ADC”模式 维贝柯妥塔单抗是乐普生物在ADC赛道交出的第一份答卷，其管线中还有其它不错的ADC产品储备。 乐普生物ADC管线（来源：乐普生物官网） 在CLDN18.2成药性初步确定后，ADC玩家涌入赛道，乐普生物是其中的鸣枪者。KYM Biosciences（乐普生物参股子公司）开发的CMG901（AZD0901）是全球范围内第一款进入临床阶段的CLDN18.2 ADC，在胃癌患者中展现I期疗效后即得到阿斯利康青睐。目前，CMG901的开发进度仍处于全球领先位置，其注册性III期临床正在进行中。 MRG004A是一款靶向Tissue Factor的ADC。Tissue Factor由血管壁相关细胞组成性表达，与血管生成、癌细胞的生长和转移等过程相关，因此也是有潜力的抗肿瘤靶点。MRG004A的治疗潜力已在早期研究中初步显露，Tissue Factor过表达的胰腺癌患者经其治疗后ORR高达80%[9]。此外，MRG004A对三阴性乳腺癌和宫颈癌患者亦有不错的疗效。 靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）的MRG006A是乐普生物ADC技术平台进阶的第一个成果，其毒素已升级为拓扑异构酶I抑制剂，DAR值也达到了8。GPC3在肝癌中过表达而在正常组织中几乎不表达，因而是肝癌领域的新兴潜力治疗靶点，相关在研药物已达百款。MRG006A在今年7月启动了I/II期临床，是目前全球唯一一款处于临床阶段的GPC3 ADC。临床前研究显示，MRG006A具备有效的抗肿瘤活性和良好的安全性。 乐普生物的ADC管线是其对“IO+ADC”模式的前瞻性布局。“IO+ADC”模式的盛行有PD-(L)1抗体一份功劳，其去化疗潜力在维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗的组合疗法中已有所体现。 在PD-(L)1抗体成为肿瘤治疗基石药物的当下，“PD-(L)1+ADC”模式发展得如火如荼。乐普生物在两年前推出了PD-1抗体普特利单抗，为“PD-(L)1+ADC”模式的探索打下基础。随着旗下ADC产品的稳步推进，乐普生物也已走上评估PD-1搭档ADC的抗肿瘤效果的新旅程。 总结 作为一家全面型的创新药企，乐普生物已形成丰富的产品管线，热门赛道和小众赛道均有涉足，例如PD-1、Tissue Factor、CLDN18.2、GPC3等，药物形式涵盖单抗、多抗、ADC、溶瘤病毒等。 乐普生物管线（来源：乐普生物2024年半年报） 乐普生物虽不是肿瘤领域的先行者，但对“IO+ADC”模式有着前瞻性的布局，在成立的六年间围绕“IO+ADC”构建了具有竞争力的管线。通过普特利单抗和维贝柯妥塔单抗两款产品的陆续NDA，乐普生物已完成探索“IO+ADC”模式的第一步，未来有望看到其在肿瘤治疗方面带来更多突破性成果。 - 上下滑动查看参考资料 -  [1] Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates ofIncidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. 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