Adalimumab biosimilar (Sinocelltech Group)

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策随着一大批“药王”即将渡过专利期，全球医药产业或将迎来一次集中的“专利悬崖”。延续这一逻辑推理，生物类似药有望在近几年成为风口。图：重磅药物“专利悬崖”时间，来源：锦缎研究院不同于创新药在研发上的比拼，生物类似药则是在确定的路径之下，比拼不同的工艺与速度，这也给了一向擅长“Fast-Follow”的国内药企创造了机会。经过多年的沉淀，我国已经涌现出一批具备全球竞争力的药企，相关据统计，中国的生物类似药研发管线位列全球之最。不过在一片利好的背后，则是生物类似药存在全面集采的可能，犹如悬在头上的达摩克利斯之剑。事实上，在省级集采中，已有多个省份进行了生物类似药集采小规模尝试，如2022年广东省和安徽省的集采中都包含了利妥昔单抗生物类似药。鉴于此，生物类似药距离集采还有多远？01逐渐拥挤的赛道一直以来，FDA对于生物类似药的态度都较为谨慎，实行“可互换资格”制度。所谓“可互换资格”指的是，在任何生物药处方的变更中，保险公司、PBM或药店只能使用可互换的生物类似药对原研产品进行替换，而其他生物类似药的使用则被严格限制。目前在美国地区获得可互换资格的生物类似药数量仅有4款，而且2022年8月获批的雷珠单抗Cimerli还是因被豁免可转换研究才得以快速上市并获得可互换资格。这些情况表明，FDA对于可转换资格的态度早已开始放松，药企们也难有那么多的资金与经历投入到可转换研究中。如此背景下，这一谨慎的政策，最终在FDA发布的《生物类似药和可互换生物类似药标签指南草案》中被取消，这也间接助推了美国生物类似药的推广与应用。参考对转换研究无要求的欧洲地区的数据，阿达木单抗市场中生物类似药销量份额高达66%，美国市场的生物类似药市场份额将得到明显提升。美国市场对于生物类似药态度的宽松，使其有望成为中国生物类似药重点布局的市场。以“神药”阿达木单抗为例，其原研药为占据全球多年“药王”宝座的修美乐，于2002年底获批上市。2011年11月，当时的“药王”立普妥专利到期，修美乐趁此契机以94.8以美元在2012年首次登顶“药王”宝座，并在这一位置上一坐就是十一年。在美国市场中，修美乐的专利要到2023年才到期，但在国内市场，修美乐的专利早在2017年就已经到期，这也使得国内药企能够在第一时间就开始研发阿达木单抗生物类似药。此后短短五年间，便先后有海正药业的安健宁（2019年12月）、信达生物的苏立信（2020年9月）、复宏汉霖的汉达远（2020年12月）、正大天晴的泰博维（2022年1月）、君实生物/迈威生物的君迈康（2022年2月）、神州细胞的安佳润（2023年6月）共7款阿达木单抗生物类似药获批上市。在研产品中，还包括泰康生物、华兰生物、武汉生物所、丹红制药、通化东宝等20余家药企的阿达木单抗生物类似药处于不同时期的研发阶段。除了阿达木单抗以外，目前已获批的国产贝伐珠单抗共有10款、国产曲妥珠单抗4款、英夫利昔单抗4款、利妥昔单抗3款、地舒单抗3款、托住单抗2款。在当初的顶层设计中，或许未曾预料到生物类似药赛道会在短短的时间内就变得如此拥挤，但擅长工程学的国人还是让这一赛道开始内卷。虽然第九批国采生物类似药仍“缺席”，但在“万物可集采”的行业政策背景下，生物类似药纳入全国带量采购只是时间问题。02走向集采的三座桥对于集采投资者谈之色变。一旦生物类似药开始全面集采，如今的内卷就极有可能掀起一轮价格战。但从用户民众角度而言，用到更便宜的好药总是医药产业的第一性。因此，毋论怎样纠结，对于高质量仿制药、原研药集群而言，只有为最广泛患者用的起，最终走向集采的产品，才算是具备普遍意义竞争力的产品。之于生物类似药而言，进入集采时代，可能要走过三桥。（1）第一座桥：临床替代关于生物制品能否在临床上互相取代的问题，尚未得到充分确认。我国药品集中采购能够顺利执行的核心在于参与竞标的药品之间具备互换性。化学药品在通过一致性评价后，将具有相同活性成分、剂型和治疗效果的药品归为一组进行竞标，中标药品可以取代未中标药品在临床治疗中使用。可是，生物药由于其分子量庞大、结构复杂多变以及生产过程繁琐，原研药与各类生物仿制药在疗效、安全性和免疫原性等方面可能存在差异，若轻易替换使用可能会引发风险。图：生物类似药与仿制药区别，来源：天风证券（2）第二座桥：适应症拓展生物药的适用范围并不是自动扩展的。相对于化学药品，只要证实仿制药品与原研药的一致性，化学仿制药便可以自动获得与原研药相同的适用范围。然而，对于生物类似药并不能自动享有这一权益。根据我国现行的法规，每一种生物类似药的适应症都必须单独提出申请并提供相应的证据，只有在获得批准后，才能拥有相应的适应症。2021年2月，我国的药品监管部门发布了《生物仿制药相似性评估及适应症扩展技术指导原则》，其中明确指出“生物类似药不能自动继承原研药的所有适应症”，并强调“适应症的扩展应当根据产品的特性和目标适应症的特点进行个案分析”，这实际上就是规定了每种适应症都需要单独申请和提供证据。在这种背景下，生物药的集中采购必须重视各种产品在适应症方面的差异，避免中标产品出现适用范围外的用药问题。（3）第三座桥：产能拓展生物药的产能往往比较受限，短期内改变供应量的难度较大。为保证中标药品的供应稳定性，产能保障一直是药品带量集采中最重要的议题之一。通常在每次带量集采中，管理部门都会要求投标企业提交产能储备及原料药采购链的介绍，以评估企业中标后能否保障稳定供货的能力。基于以往经验，化学药带量集采开标后，企业需要花费数月时间进行准备，而生物药的生产工艺更为复杂，对生产线的要求更高，扩产和量产可能需要更长时间。这些因素预示着，掌握更低成本产能，将是生物药厂商未来构建核心护城河的重心工作之一。(来源:医曜  作者:黄仲平）药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方  一键关注  【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看

近日，神州细胞可谓“双喜临门”。在其发布的2024年Q1业绩预增公告中，营收6亿元至6.2亿元，同比增长82.12%至88.21%，再次实现单季由亏转盈。不仅如此，根据此前公布的2023年报，其核心产品重组八因子安佳因销售额约17.8亿元，同比增幅超过77%，占据同类产品市场占有率第一。当国产创新药勇夺第一，神州细胞还将带给市场哪些惊喜？01杀出重围，年破20亿近在咫尺安佳因在获批之前，国内已有5款进口重组凝血因子VⅢ药品，分别为拜耳的拜科奇和科跃奇、百特的百因止、辉瑞的任捷，以及诺和诺德的诺易，且就其获批后一个月，又迎来另一款进口产品（韩国绿十字株式会社的绿茵芷）在国内获批入局。据药智数据显示，2020年，国内重组凝血因子VⅢ的销售额为11.68亿元，但市场基本被拜耳、百特和辉瑞把持，分别占市场份额的53.68%（6.27亿元）、27.65%（3.23亿元）和14.73%（1.72亿元）。安佳因是神州细胞的首款获批上市产品，在2021年7月获国家药监局批准用于治疗成人及青少年（≥12岁）血友病A患者出血的控制和预防，成为首个获批上市的国产重组人凝血因子VⅢ产品。面对进口药“前有强敌，后有追兵”的竞争格局，神州细胞的安佳因异军突起，在上市后首个完全年度销售额达10.23亿元，据神州细胞2023年报显示，安佳因销售额继续大幅增长，约为17.8亿元，同比增长超77%，已实现同类产品市场占有率第一，预计2024年有望破20亿元大关。正在向国际市场进军。神州细胞在开发安佳因的战略上，国际市场一开始就在其布局中，包括了成人预防治疗和儿童预防治疗两项临床研究，由于2020年IPO募集资金不足，并未执行，但在2021年又向特定对象发行股票募集资金且获证监会同意。图1 安佳因临床开发项目情况图片来源：神州细胞公告2023年1月，随着安佳因用于12岁以下儿童甲型血友病患者的新增适应症获批，神州细胞对安佳因在国内的开发基本结束，转战国际市场正在逐步推进中。值得一提的是，神州细胞针对重组八因子工艺过程中出现的杂质，开发出专用的亲和层析介质，大幅提高纯度和纯化收率，实现了高效产业化，一条生产线设计产量可达100亿国际单位（IU），接近全球数十厂家产量总和，且比活达7590-13340 IU/mg蛋白，高于国内外同类产品比活标准。截至目前，神州细胞已与印度、土耳其、印尼、斯里兰卡、巴西、巴基斯坦等合作伙伴签约，利用合作方在当地的临床、注册和销售经验，推动安佳因在当地商业化，且在2023年已分别向巴基斯坦、巴西、印度尼西亚和印度提交了注册申请。02创新结硕果，数量、种类双突破神州细胞首个产品安佳因在2022年为其带来10.23亿元的营收，但同时也让神州细胞的营收成为典型的单一产品结构，据2022年报显示，其全年总营收全部来自安佳因。一年“不见”，产品矩阵初具规模。随着安平希、安佳润和安贝珠等3款产品的获批上市，2023年，神州细胞已实现营收从单一产品向多产品的华丽转身，据2023年报显示，除了安佳因在重组蛋白药物领域实现了17.8亿元的营收外，其他3款产品合计在抗体药领域实现营收1.03亿元，不计新冠疫苗的营收，神州细胞产品2023年营收合计为18.83亿元，安佳因和其他3款产品分别占比为94.51%和5.49%。图2 神州细胞营收结构图片来源：神州细胞2023年报安平希是神州细胞获批上市的首个抗体药物，也是首个抗肿瘤产品，虽是参照利妥昔单抗（美罗华）研发的人鼠嵌合抗CD20单抗新药，但一级结构与美罗华不完全相同，并非生物类似药，在某些临床数据上甚至略优于原研药。据3期头对头临床试验结果显示，安平希（S-CHOP组：237人）和美罗华（R-CHOP组：118人）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者的客观缓解率分别为94.5%和94.1%，此外，在总生存率上，安平希和美罗华分别为91.5%和90.1%。尽管两组间差异无统计学显著性意义，但非劣效性，让安平希在患者选择非生物类似药的情况下，有了替代原研药的实力，在2023年12月，成功进入国家医保目录。图3 安平希和美罗华头对头临床数据图片来源：神州细胞招股书另外2款产品中，安佳润为阿达木单抗生物类似药，安贝珠为贝伐珠单抗生物类似药，均在2023年6月获批，值得一提的是，神州细胞在开发2款生物类似药上下足了功夫，均是一次性获批原研药当时在国内获批的全部适应症，虽然在当年获批时间较晚，但均在2023年实现销售收入。创新药临床管线双突破。神州细胞在创新药管线上的产品较多，据招股书显示多达21款，但截至2020年5月，只有SCT1000、SCT800（安佳因）、SCT400（安平希）、SCT200、SCTI10A和ASCT510A等6款产品进入临床阶段。图4 神州细胞产品管线图片来源：神州细胞招股书到2023年12月，神州细胞创新药产品管线上，除了因新冠而新增的创新药产品进入临床外，也仅只有自主研发的IL-17单抗SCT650C，在澳大利亚被推进至临床阶段。随着安佳因在市场上的持续火爆，以及其他产品获批上市后对营收的助力，神州细胞有了加快创新药临床进程的底气，2024年1月以来，已有3款新药获批临床，分别为SCTC21C、SCTB35和SCTB14，值得一提的是，3款产品均为自主研发，其中SCTB35和SCTB14为双特异性抗体药。卧薪尝胆多年的神州细胞，在创新药管线产品临床进展上终于迎来数量和种类的双突破。03又一“爆款”在路上据神州细胞2023年报显示，在研产品中处于3期临床及以上的有2款，分别为上市申请获受理的SCTI10A和处于3期临床的SCT1000，其中，前者为PD-1单抗，后者为HPV疫苗，受PD-1/L1赛道的拥挤影响，即便是临近获批的SCTI10A，也挡不住还未NDA的SCT1000。HPV市场再生变。国产2价HPV疫苗的获批，已让国内甚至全球HPV疫苗市场有过一次从进口产品手中夺回市场的剧变，万泰生物的2价馨可宁，作为国产首款HPV疫苗，曾一度风光无限，2022年批签发量超2800万剂，沃森生物的2价沃泽惠，在2022年3月获批上市，当年也有498万剂的批签发量。然而，随着葛兰素史克2价HPV疫苗9-14岁女性两剂次接种程序的获批，以及默沙东9价HPV疫苗年龄的扩展，特别是接种者追求“高价疫苗高保护”的消费观念下，国产2价疫苗打响的价格战又一次引发市场关注，据资料显示，2024年3月，馨可宁在江苏的中标价为86元/支，相比之前中标价（329元/支），降幅达73.86%。SCT1000是全球首个进入临床的14价HPV疫苗，基于9价疫苗增加5个新价型（HPV35、39、51、56、59型），覆盖世界卫生组织评估的12个高危致癌HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣HPV病毒型。尽管还有一款国产15价HPV疫苗,是目前全球获IND批准最高价次疫苗，但在2024年3月才启动1期临床试验，因此，SCT1000成为最有潜在实力收割进口9价疫苗市场的选手，且对其他绝大多数国产HPV疫苗也能形成威胁。04结语曾靠多次募集资金推动临床进展的神州细胞，随着自我造血功能的逐渐增强，脚下的创新路也将越走越宽。参考来源：神州细胞公告、年报、招股书声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦