Adalimumab biosimilar (Sinocelltech Group)

“今年行业的严峻，远比想象中多得多。”一名行业老兵这样向E药经理人感叹。改变自己、证明自己、谨防被行业淘汰“出清”，是创新药企都在做的事。但难题在于，创新资产兑现仍困难，研发仍极具不确定性，“强长板、补短板”需找对方法，资源要素重配效率需一定时间去验证，做一件“难而正确”的事需要韧劲。对于那一批尚未盈利的创新药企来说，时间已经不多了。危急关头，需要见到曙光。难得的是，少部分平台技术稳扎稳打、商业化未雨绸缪的创新药企开始流溢出光芒，其积淀的核心竞争力正得以释放。4月17日，神州细胞发布业绩预报，预计2024年一季度净利润同比扭亏。盈利离不开两点：产品商业化顺利推进，同时在“寒冬”下调整到位，降本增效成果显著。从2023年财报里，已能看到神州细胞扣非净利润亏损同比收窄超80%。值得一提的是，在推动“盈利上岸”提速、加速产品商业化的同时，神州细胞也积极践行了一家创新药企应尽的责任，通过合理定价、慈善援助等多种方式，迅速提升我国甲型血友病患者的用药和治疗水平。此外，在优化资源配置过程中，公司研投难得维系在了较高水平，2023年研发投入达12.17亿元，同比增长25.06%，且在接下来还将保持在高位，对应研发已步入关键临床阶段，候选创新管线中，自研全球首个14价HPV疫苗正在开展Ⅲ期临床研究；抗PD-1单抗上市申请已获CDE受理，差异化面向头颈部鳞状细胞癌和肝癌两大适应证。不过，在艰巨的生存形势下，“神州细胞们”仍需回答的问题是，能否建立长期的竞争力？能否抵御残酷的市场竞争？净资产何时转正？01加速商业化，提升创新药可及性和可负担性当一款创新药黄金期逐渐缩短，上市新产品优势可能从过往最少10年生命周期缩短至3-5年，那么牢牢把握黄金期、尽快惠及更多患者，对于一家创新药企来说尤为重要。2023年，神州细胞在全面推进其自主研发的第三代重组人凝血因子商业化路上实现了里程碑式的成绩，且得到了广大血友病患者和临床医生的认可。这样的表现离不开三大关键要素：强烈的市场需求，扎实的产品质量，以及在推动药物可及性上付出的努力。血友病是一种因凝血因子缺陷引发的严重出血性疾病，曾一度被视为医学领域的“无解之谜”，临床上主要表现为凝血因子VIII质或量的异常。治疗方案一般是替代治疗（重组VIII因子制剂或血源性制品），以及非因子治疗。非因子治疗中，起效好的重磅产品因年治疗费用昂贵，让诸多血友病患者望而却步。而通过定期输注凝血八因子治疗，患者不仅能有效控制出血事件，更有可能实现与健康人群无异的生活品质，并且可及性也更高。不过，在我国，由于药物可及性、医疗资源分布等因素的制约，预防治疗的普及步伐仍显迟缓，许多儿童患者在成长过程中面临关节病变率高达近100%。长期以来，我国血友病患者治疗渗透率仍需提高，人均凝血因子 VIII 用量远低于发达国家水平，患者经济条件和生存状况均较差。2021年7月，神州细胞历经10余年研发的“首个国产”重组人凝血八因子安佳因®，正式获批用于成人及青少年(≥12岁)血友病A患者出血的控制和预防，正式打破了进口垄断。2023年2月，安佳因®又获批用于12岁以下儿童血友病A患者的出血控制和预防，拓宽了适用患者群体。临床研究数据证实，采用安佳因®进行预防性治疗的患儿，其年化中位关节出血率（AJBR）为零，远低于国际指南推荐的AJBR小于3次的标准，有力地验证了该产品的疗效与安全性。不过，安佳因®很快迎来压力。一方面，自2022年起，重组八因子产品在各省逐渐进入集采，另一面，进口及国产竞品陆续获批上市。但就近两年的成绩单来看，安佳因®市占率仍占据优势地位，除了市场需求强大和产品质量过硬，其竞争力还包括以下两点：其一，率先打破进口垄断、占据先发优势的神州细胞，在产能做足了功课。神州细胞进行了工艺革新，解决了八因子难生产的问题，构建了产能优势。作为第三代重组凝血八因子，相较于血浆提取八因子生产工艺或传统重组八因子连续灌注培养生产工艺，安佳因®具有高产能、高稳定性、工艺简洁且易平行放大、生产周期短等优势。目前，神州细胞还在分步骤有序扩大产业化规模，其生产线的年设计产量可达100亿国际单位（IU），接近全球数十厂家产量总和。其二，在两大适应证上迅速惠及有需求的患者，践行社会责任，获得对应患者群体和临床医生的认可。在儿童适应证上市后的1年时间里，安佳因®与公益组织携手，持续推进血友病患者援助和患者教育项目，为患者提供药品援助与支持，减轻用药负担。安佳因®上市一年后，神州细胞自研国产首款全新型抗CD20单抗产品——安平希®获批，用于CD20+非霍奇金淋巴瘤的治疗。从设计上来看，安平希®选用了中国人血细胞提取的最常见天然IgG1同种异型G1m（1,17），与同靶点产品利妥昔单抗具有机构差异化优势，能在保证药物有效性的前提下，拥有更优的安全性，显著降低不良反应的发生率。很快，在2023年12月，安平希®被纳入国家医保药品目录，医保准入的顺利推进，有利于安平希®在2024年的放量。此外，2023年6月，神州细胞两个生物类似药——阿达木单抗安佳润®和贝伐珠单抗安贝珠®也获批上市。过去两年，原本是整个行业周期的下行阶段，但神州细胞却相继迎来商业化的好消息，难得焕发出新的活力，这正是对一家历经时间考验的创新药企，最为积极的反馈。02研投持续在高位，潜在爆品有什么？财报中，神州细胞表示接下来的研发投入仍将保持高位，与之带来的是未来一段时间可能还将持续亏损并存在累计未弥补亏损的风险。而能化解风险的，就是尽快兑现创新产品价值，让市场看到其长期的核心竞争力。作为国内少有的既做生物药、又做疫苗的企业，过去三年神州细胞在产品研发上迎来了质的飞跃。尤其在2023年，神州细胞多款在研产品迎来关键研发阶段。自研全球首个14价HPV疫苗SCT1000已完成Ⅲ期临床研究入组。从2021年进入I期临床到开展III期试验，SCT1000的推进速度不可谓不快。值得关注的是，该产品覆盖了世卫组织公布的全部12个高危致癌的HPV病毒型，及2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型，基于市面上唯一的九价HPV疫苗增加了5个新价型。研发更高价型的HPV疫苗，意味着能覆盖更多的病毒型，同时也意味着对生产工艺和研发提出了更大的挑战。据了解，SCT1000 采用了神州细胞独家自主研发的无弹状病毒的昆虫细胞株进行产业化生产，可避免后续工艺变更的潜在风险，加快临床整体研发进度。国内HPV疫苗的需求已迎来“大爆炸”时代，由于引入进口HPV疫苗的时间晚了国际十余年，仍有较大的接种需求亟待满足。不难想象，更高价型的SCT1000若成功上市，或将强有力影响现在的HPV疫苗市场竞争格局。抗PD-1单抗产品上市申请获得国家药监局受理。国内抗PD-1单抗早已进入众多药企拼刺刀阶段，但作为“后来者”，目前SCT-I10A上市申请主要针对的是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和肝癌（HCC），其中，在面向头颈部鳞状细胞癌这一适应证的抗PD-1单抗产品中，迄今在国内实际只有K药（一线）和O药（二线），SCT-I10A即将是此适应证的首款国产PD-1产品，拥有红海之外较好的竞争态势。鳞状细胞癌在头颈部肿瘤中占据九成以上，70%-80%头颈部恶性肿瘤患者确诊时已是局部晚期或晚期，经放化疗等传统综合治疗方案治疗后仍较易复发和转移，有着较迫切的患者治疗需求。同时，我国是肝癌大国，整体发病率和死亡率情况都还较为严峻，肝癌患者5年生存率低，SCT-I10A治疗肝癌适应证一旦获批，能为肝癌患者带来更多的选择。此外，神州细胞2价及4价重组蛋白疫苗（国内首个III期达到保护效力主要终点的新冠疫苗）已相继纳入紧急使用，有力验证了其研发实力和技术平台底气。其重组蛋白疫苗设计上较特别的一点在于，添加了自研的新型水包油佐剂，可诱导更强的中和抗体滴度和Th1介导的细胞免疫反应。得益于技术突破，在被纳入紧急使用的新冠疫苗产品中，神州细胞占据3席，数量最多。从几款关键产品情况中可以看出，神州细胞研发风格更倾向于聚焦，其研发覆盖的靶点/赛道/适应证/疾病领域皆是备受关注的潜力赛道，同时从中着力寻找差异化市场，突破高技术门槛壁垒，加速满足临床需求。研发速度和效率上行业中较突出的表现，离不开其长期的技术积累。财报显示，截至目前，神州细胞同时具备研发和生产真核细胞表达重组蛋白药物、单抗、CAR-T 、病毒样颗粒（VLP）疫苗、三聚体疫苗等多种不同类型生物药的技术和能力。从攻克血友病可及性难题、实现国产替代，到进军有高技术壁垒的疫苗赛道，长期以来，神州细胞都坚持在做“难而正确”的创新：或是技术赛道的突围，或是同类型进阶升级，或是攻克差异化适应证或靶点。过程必然艰难，且整个行业高峰与低谷交替，这对企业内功、战略及团队的耐力带来了莫大的考验。要想在产业变革下将初心成功落地为产品，一是要通过重重考验。二要打造坚不可摧的“地基”，修炼深厚的内功。三要不断回答市场：下一步、接着下下一步，是否想好了如何延续想象力和竞争力。而基于数年积累，有成熟技术实力和明显差异化创新的神州细胞，正在一步步化解危机，愈发显示出生机。接下来，神州细胞抗PD-1单抗何时上市？14价HPV疫苗何时实现商业化？这家药企还具有哪些想象力翅膀？令人期待。

近日，神州细胞可谓“双喜临门”。在其发布的2024年Q1业绩预增公告中，营收6亿元至6.2亿元，同比增长82.12%至88.21%，再次实现单季由亏转盈。不仅如此，根据此前公布的2023年报，其核心产品重组八因子安佳因销售额约17.8亿元，同比增幅超过77%，占据同类产品市场占有率第一。当国产创新药勇夺第一，神州细胞还将带给市场哪些惊喜？01杀出重围，年破20亿近在咫尺安佳因在获批之前，国内已有5款进口重组凝血因子VⅢ药品，分别为拜耳的拜科奇和科跃奇、百特的百因止、辉瑞的任捷，以及诺和诺德的诺易，且就其获批后一个月，又迎来另一款进口产品（韩国绿十字株式会社的绿茵芷）在国内获批入局。据药智数据显示，2020年，国内重组凝血因子VⅢ的销售额为11.68亿元，但市场基本被拜耳、百特和辉瑞把持，分别占市场份额的53.68%（6.27亿元）、27.65%（3.23亿元）和14.73%（1.72亿元）。安佳因是神州细胞的首款获批上市产品，在2021年7月获国家药监局批准用于治疗成人及青少年（≥12岁）血友病A患者出血的控制和预防，成为首个获批上市的国产重组人凝血因子VⅢ产品。面对进口药“前有强敌，后有追兵”的竞争格局，神州细胞的安佳因异军突起，在上市后首个完全年度销售额达10.23亿元，据神州细胞2023年报显示，安佳因销售额继续大幅增长，约为17.8亿元，同比增长超77%，已实现同类产品市场占有率第一，预计2024年有望破20亿元大关。正在向国际市场进军。神州细胞在开发安佳因的战略上，国际市场一开始就在其布局中，包括了成人预防治疗和儿童预防治疗两项临床研究，由于2020年IPO募集资金不足，并未执行，但在2021年又向特定对象发行股票募集资金且获证监会同意。图1 安佳因临床开发项目情况图片来源：神州细胞公告2023年1月，随着安佳因用于12岁以下儿童甲型血友病患者的新增适应症获批，神州细胞对安佳因在国内的开发基本结束，转战国际市场正在逐步推进中。值得一提的是，神州细胞针对重组八因子工艺过程中出现的杂质，开发出专用的亲和层析介质，大幅提高纯度和纯化收率，实现了高效产业化，一条生产线设计产量可达100亿国际单位（IU），接近全球数十厂家产量总和，且比活达7590-13340 IU/mg蛋白，高于国内外同类产品比活标准。截至目前，神州细胞已与印度、土耳其、印尼、斯里兰卡、巴西、巴基斯坦等合作伙伴签约，利用合作方在当地的临床、注册和销售经验，推动安佳因在当地商业化，且在2023年已分别向巴基斯坦、巴西、印度尼西亚和印度提交了注册申请。02创新结硕果，数量、种类双突破神州细胞首个产品安佳因在2022年为其带来10.23亿元的营收，但同时也让神州细胞的营收成为典型的单一产品结构，据2022年报显示，其全年总营收全部来自安佳因。一年“不见”，产品矩阵初具规模。随着安平希、安佳润和安贝珠等3款产品的获批上市，2023年，神州细胞已实现营收从单一产品向多产品的华丽转身，据2023年报显示，除了安佳因在重组蛋白药物领域实现了17.8亿元的营收外，其他3款产品合计在抗体药领域实现营收1.03亿元，不计新冠疫苗的营收，神州细胞产品2023年营收合计为18.83亿元，安佳因和其他3款产品分别占比为94.51%和5.49%。图2 神州细胞营收结构图片来源：神州细胞2023年报安平希是神州细胞获批上市的首个抗体药物，也是首个抗肿瘤产品，虽是参照利妥昔单抗（美罗华）研发的人鼠嵌合抗CD20单抗新药，但一级结构与美罗华不完全相同，并非生物类似药，在某些临床数据上甚至略优于原研药。据3期头对头临床试验结果显示，安平希（S-CHOP组：237人）和美罗华（R-CHOP组：118人）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者的客观缓解率分别为94.5%和94.1%，此外，在总生存率上，安平希和美罗华分别为91.5%和90.1%。尽管两组间差异无统计学显著性意义，但非劣效性，让安平希在患者选择非生物类似药的情况下，有了替代原研药的实力，在2023年12月，成功进入国家医保目录。图3 安平希和美罗华头对头临床数据图片来源：神州细胞招股书另外2款产品中，安佳润为阿达木单抗生物类似药，安贝珠为贝伐珠单抗生物类似药，均在2023年6月获批，值得一提的是，神州细胞在开发2款生物类似药上下足了功夫，均是一次性获批原研药当时在国内获批的全部适应症，虽然在当年获批时间较晚，但均在2023年实现销售收入。创新药临床管线双突破。神州细胞在创新药管线上的产品较多，据招股书显示多达21款，但截至2020年5月，只有SCT1000、SCT800（安佳因）、SCT400（安平希）、SCT200、SCTI10A和ASCT510A等6款产品进入临床阶段。图4 神州细胞产品管线图片来源：神州细胞招股书到2023年12月，神州细胞创新药产品管线上，除了因新冠而新增的创新药产品进入临床外，也仅只有自主研发的IL-17单抗SCT650C，在澳大利亚被推进至临床阶段。随着安佳因在市场上的持续火爆，以及其他产品获批上市后对营收的助力，神州细胞有了加快创新药临床进程的底气，2024年1月以来，已有3款新药获批临床，分别为SCTC21C、SCTB35和SCTB14，值得一提的是，3款产品均为自主研发，其中SCTB35和SCTB14为双特异性抗体药。卧薪尝胆多年的神州细胞，在创新药管线产品临床进展上终于迎来数量和种类的双突破。03又一“爆款”在路上据神州细胞2023年报显示，在研产品中处于3期临床及以上的有2款，分别为上市申请获受理的SCTI10A和处于3期临床的SCT1000，其中，前者为PD-1单抗，后者为HPV疫苗，受PD-1/L1赛道的拥挤影响，即便是临近获批的SCTI10A，也挡不住还未NDA的SCT1000。HPV市场再生变。国产2价HPV疫苗的获批，已让国内甚至全球HPV疫苗市场有过一次从进口产品手中夺回市场的剧变，万泰生物的2价馨可宁，作为国产首款HPV疫苗，曾一度风光无限，2022年批签发量超2800万剂，沃森生物的2价沃泽惠，在2022年3月获批上市，当年也有498万剂的批签发量。然而，随着葛兰素史克2价HPV疫苗9-14岁女性两剂次接种程序的获批，以及默沙东9价HPV疫苗年龄的扩展，特别是接种者追求“高价疫苗高保护”的消费观念下，国产2价疫苗打响的价格战又一次引发市场关注，据资料显示，2024年3月，馨可宁在江苏的中标价为86元/支，相比之前中标价（329元/支），降幅达73.86%。SCT1000是全球首个进入临床的14价HPV疫苗，基于9价疫苗增加5个新价型（HPV35、39、51、56、59型），覆盖世界卫生组织评估的12个高危致癌HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣HPV病毒型。尽管还有一款国产15价HPV疫苗,是目前全球获IND批准最高价次疫苗，但在2024年3月才启动1期临床试验，因此，SCT1000成为最有潜在实力收割进口9价疫苗市场的选手，且对其他绝大多数国产HPV疫苗也能形成威胁。04结语曾靠多次募集资金推动临床进展的神州细胞，随着自我造血功能的逐渐增强，脚下的创新路也将越走越宽。参考来源：神州细胞公告、年报、招股书声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦