SIRPα

关注小药说药，一起成长！ 前言 人工智能（AI）在药物开发领域的应用，已经展现出深刻的影响。AI有可能加速和改善生物医学的几乎所有方面——从靶点发现、药物合成和药物设计，到生物标志物识别、试验设计和患者招募。今天的算法可以大规模分析和处理数据，以识别以前未知的关联，生成和测试想法，并帮助确定生物途径和机制。有了足够的训练数据，最强大的AI引擎可以生成新的分子结构，这些结构可以单独或组合使用，有效地治疗疾病。 AI驱动的生物技术公司在近年来吸引了大量投资，ARCH孵化的Xaira Therapeutics在2024年4月筹集了破纪录的10亿美元，用于开发其AI辅助药物设计工具套件。以AI为重点的生物技术公司作为一个整体，在2024年筹集的风险投资将超过除2021年以外的任何一年。 然而，尽管有几种药物正在进行临床试验，但目前还没有一种基于AI的候选药物通过监管机构。第一代AI驱动的药物发现公司，如BenevolentAI和Exscientia都面临着挫折。Insilico Medicine和Recursion的非肿瘤生成AI项目最近的第二阶段数据很有希望，但缺乏足够的统计细节，无法使AI明显领先于传统方法。治疗症状性脑海绵状血管畸形的REC-994的2期试验数据显示，该药物安全且可耐受，但12个月后疗效有限，Recursion的股价随之下跌。 到目前为止，人工智能对医疗最明显的影响是在诊断成像方面，机器的模式识别能力可以帮助提高乳腺癌的早期检测。美国食品和药物管理局（FDA）批准的大多数AI工具都与成像有关。在药物开发中，AI的应用前景广阔，但也面临着多方面的挑战。 药物发现 在药物发现阶段，人工智能工具正在改变研发模式。但自第一批人工智能药物发现公司出现以来的十年左右，大部分行动都处于早期发现阶段。这个领域的先行者相信，AI可以缩短从早期发现到明确候选药物的时间。从最初的人工智能发现候选药物到首次人体临床试验，所需时间约为传统方法的一半，成本仅为传统方法的80%。这种速度是由于AI能够生成数十种可行的候选药物，并大规模运行多项实验和模拟。 2020年2月，Exscientia公司联合住友制药合作开发的针对强迫症的DSP-1181，在日本启动I期临床试验。该候选药物分子是全球首款完全由AI设计并进入临床试验的AI候选药物，整个项目从提出概念到进入临床，用时不到一年。2022年，Insilico Medicine将AlphaFold2（DeepMind公司的人工智能程序）应用于早期药物发现，成功在30天内获得了针对全新靶点CDK20的苗头化合物，CDK20抑制剂有望成为癌症，特别是肝细胞癌的创新疗法。 然而，虽然理论上AI可以使研究人员能够更快地进行正确的实验，提高成功率。但到目前为止，机器尚未能够取代实验室测试。 重新利用与组合 AI对癌症治疗的一些最早影响可能是重新利用失败或废弃的药物。2000年左右，卫材开发了LP-100的单药/联用等一系列适应症临床研究，但由于患者分层不足而停止开发。后来，Lantern支付100 万美元的首付款，最高1600万美元的里程碑付款，就从Allarity拿到了LP-100的全球权益。Lantern利用其人工智能平台-药物定位和救援响应算法（RADR）对其进行重新开发。该平台从研究、试验和数据库中收集了数百亿个以肿瘤学为重点的数据点，并使用机器学习策略预测患者对候选药物的反应。目前，管线已推进到II期临床试验，用于潜在治疗激素难治性前列腺癌。 同样，Recursion公司的精准肿瘤学管线中包括一款曾被武田终止开发的MEK1和MEK2别构小分子抑制剂。通过将该分子与各种疾病和细胞模型进行交叉验证，Recursion利用机器学习算法确定了该药物可能的最佳适应症。目前，这款疗法针对具有AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者的2期临床试验正在进行中，初步数据预计将于2025年公布。 识别有效的药物组合是人工智能的另一个应用方向。目前测试药物组合的工作既艰难又耗时，而人工智能可以通过分析所有临床试验的数据，更快速地预测哪些药物构成的组合疗法更为有效。例如，Turbine公司使用其细胞模拟平台为Debiopharm的WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，并帮助发现和验证了酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib作为组合疗法的一员。 药物快速从头合成 真正的人工智能是深度学习——这意味着推理和处理多模态数据来创造不存在的东西，并且比人类做得更好。在生物科学领域之外，一个引人注目的例子是谷歌的AlphaGo，它在没有明确训练的情况下，学会了下围棋，足以击败人类专家。 然而，目前AI制药公司管线中的AI生成的生物分子仍然类似于现有的生物分子，经过调整以提高选择性或降低脱靶毒性。Insilico Medicine针对BRCA突变癌症的USP1抑制剂来自该公司的小分子生成AI平台Chemistry。USP1是一种调节DNA损伤反应途径的去泛素化酶，并不是一个新的靶点。但该抑制剂具有新颖的结构，其临床前研究测试了抗肿瘤活性、耐受性和药代动力学，并在2023年从Exelixis获得了8000万美元投资，目前正处于第一阶段临床测试。 Insilico Medicine临床开发阶段中的另一项药物是QPCTL抑制剂，QPCTL与CD47-SIRPα轴有关，有助于癌症逃避免疫监视。该抑制剂是使用其靶点识别平台PandaOmics设计的。2024年5月，Insilico与中国上海复星医药合作，进入了一项针对淋巴瘤和CD47-SIRPα高度参与的晚期实体瘤1期剂量递增试验。 CDK7作为调控癌基因转录和细胞周期进程的关键因子，是另一个研究得很好的靶点。一些非AI生成的抑制剂正在试验中，Recursion/Exscientia设计了一种结合程度和持续时间受到严格控制的小分子CDK7抑制剂，目前正在对标准护理疗法无效的实体瘤患者进行1/2期临床试验。 临床试验设计和执行 临床试验是药物研发中至关重要的一环，它不仅关乎药物的安全性和有效性，也直接影响到研发成本和进度。通过利用人工智能模型分析临床和多组学数据，可以更精确地识别那些可能对药物有最佳反应的患者。这种精准医疗的方法有助于减少试验所需的患者数量，同时理论上也能提高药物研发的成功率。人工智能可以帮助研究人员发现合适的患者，并确定最佳的临床试验地点，这有助于加快患者招募的速度。这对于那些需要大量患者的临床试验尤为重要。 例如，IBM Watson for oncology已应用于帮助研究人员识别合适的生物标志物，预测患者的反应，以及优化临床试验的设计。DeepMind Health开发的Streams是一个临床智能系统，它能够实时监测患者的健康状况，并在出现潜在问题时提醒医生。在临床试验中，Streams可以帮助研究人员快速识别符合特定试验条件的患者，并监控他们在试验过程中的健康状况。大型医药公司多年来一直将人工智能应用于临床试验的运营，以提高患者招募的效率和参与者的多样性。 进化，而非革命 虽然，AI已经渗透到医疗和药物研发的方方面面，但是必须承认，它的力量尚未得到充分证明。它加快了研发的某些方面，但还没有比药物化学家和生物学家更快地提供更好的药物。到目前为止，人工智能对药物研发的影响是渐进的，而不是革命性的。 将人工智能工具整合到传统研发中并不容易，人工智能解开疾病复杂性的能力仍然受到输入数据质量的限制，不准确或不完整的数据可能导致错误的结论或决策。此外，获取大量高质量的医疗数据可能受到隐私法规和医院政策的限制。另一方面，AI模型往往被视为“黑箱”，其决策过程难以解释，这对于需要高度透明度的医疗行业来说是一个重大挑战；研究人员和监管机构需要了解AI模型是如何做出决策的，以确保其可靠性和公正性。目前的监管框架可能还没有完全适应AI技术的快速变化，AI辅助的临床试验设计可能需要新的标准和指南。总之，前途是光明的，道路是曲折的，未来随着技术的进步，人工智能在药物研发中的应用将更加深入。 参考文献： 1.Beyond the hype of AI in cancer R&D. Nat Cancer.2024 Dec;5(12):1759-1761. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

编者按 2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授团队2项研究成果入选壁报展示（P3047、P4450），为探索复发/难治性淋巴瘤的新型免疫治疗联合策略提供了全新的视角和重要的启示。《血液时讯》特邀请蔡清清教授与广大同道分享研究成果及其临床意义。 01 《肿瘤瞭望-血液时讯》 请问在P4450研究中，您设计采用米托蒽醌脂质体联合替雷利珠单抗这一方案治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）患者的考量有哪些？您认为该联合疗法将为治疗领域带来哪些改变？ 蔡清清教授：复发或难治性（R/R）NKTCL患者生存预后较差，对于初始接受非蒽环类药物治疗后复发的患者，中位总生存期仅为6个月。盐酸米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）是一种纳米药物，已被批准作为复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的首选治疗方案，并在关键性II期研究中显示出一定的疗效和安全性。替雷利珠单抗是一种人源化抗PD-1的免疫球蛋白G4变异单克隆抗体。近年来PD-1单抗在R/R NKTCL治疗方面取得了重要进展，但单药治疗的完全缓解率仍然有限。研究数据显示，Lipo-MIT单药治疗R/R NKTCL的客观缓解率（ORR）为40.7%，而替雷利珠单抗单药的ORR为31.8%。我们认为，PD-1抑制剂联合Lipo-MIT在NKTCL患者中的潜力值得进一步挖掘。 基于此，我们团队设计了替雷利珠单抗联合Lipo-MIT治疗R/R NKTCL的Ib/II 期研究，旨在提高疗效并保证治疗的安全性和耐受性。截至目前，初步结果显示令人鼓舞，在Ib期和II期可评估的27名患者中，ORR达到77.8%，且整体安全性可控。就当前数据而言，该联合治疗方案展现出良好的前景，我们将继续追踪长期生存数据，期待未来更多数据进一步验证该方案的临床价值，希望其最终为R/R NKTCL患者提供更有效的治疗选择。 盐酸米托蒽醌脂质体与替雷利珠单抗联合治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤患者的Ⅰb/Ⅱ期研究 【滑动查看研究内容】 背景：自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，与Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相关，其特征是存在结外受累。复发或难治性（r/r）结外NKTCL患者的生存结局仍然不佳。在初始非蒽环类药物治疗后复发的患者中，中位总生存期仅为6个月。盐酸米托蒽醌脂质体（Lipo-MIT）是一种已获批用于复发/难治性（r/r）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）首选治疗的纳米药物，并在一项关键性Ⅱ期研究中显示出一定的疗效和安全性。替雷利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4（IgG4）变异型抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体。本研究旨在探讨盐酸米托蒽醌脂质体与替雷利珠单抗联合治疗r/r结外NKTCL患者的安全性和有效性。 方法：本研究是一项正在进行的前瞻性、多中心、开放性Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT05464433），纳入了r/r结外NKTCL患者。Ⅰb期采用3+3剂量递增设计，设置两个剂量的盐酸米托蒽醌脂质体（16 mg/m²和20 mg/m²，第1天）联合替雷利珠单抗200 mg（第1天，每4周一次）进行诱导治疗，最多6个周期，之后继续以替雷利珠单抗200 mg（每3周一次）进行维持治疗，直至疾病进展、停药、退出或治疗满一年（包括诱导治疗期）。Ⅱ期是在Ⅰb期确定的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）下进行剂量扩展。Ⅰb期的主要终点是安全性和耐受性，以及确定盐酸米托蒽醌脂质体的最大耐受剂量（或RP2D），Ⅱ期的主要终点是总缓解率（ORR）。次要终点包括Ⅰb期的完全缓解（CR）率、ORR、疾病控制率（DCR）和安全性，以及Ⅱ期的CR率、DCR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 结果：截至2024年7月10日数据截止时，共入组了30例符合条件的患者（Ⅰb期6例，Ⅱ期24例）。中位年龄为45岁（范围：22-71岁），其中男性占53.3%。在患者中，66.7%为Ⅲ期或Ⅳ期（Ann Arbor分期）晚期，53.3%为鼻型NKTCL。在Ⅰb期研究中，16 mg/m²和20 mg/m²剂量下均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。RP2D确定为盐酸米托蒽醌脂质体20 mg/m²联合替雷利珠单抗200 mg。 Ⅰb期的CR率、ORR和DCR分别为66.7%（4/6，95% CI：27.1%～93.7%）、100.0%（6/6，95% CI：60.7%～100.0%）和100.0%（6/6，95% CI：60.7%～100.0%）。在正在进行的Ⅱ期研究中，21例评估患者的CR率、ORR和DCR分别为42.9%（9/21，95% CI：21.8%～66.0%）、71.4%（15/21，95% CI：47.8%～88.7%）和81.0%（17/21，95% CI：58.1%～94.6%）。综合Ⅰb期和Ⅱ期数据，CR率为48.1%（14/27，95% CI：28.7%～68.1%），ORR为77.8%（21/27，95% CI：57.7%～91.4%）。 在14例既往未使用过PD-1的患者中，CR率为57.1%，ORR达到85.7%。中位PFS和OS将随着随访时间的延长而报告。所有30例患者均观察到任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中56.7%的患者经历3/4级TRAEs。常见的3/4级TRAEs包括白细胞减少（40.0%）、淋巴细胞计数减少（40.0%）、中性粒细胞减少（26.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（6.7%）。值得注意的是，研究期间未发生心脏事件。 结论：盐酸米托蒽醌脂质体联合替雷利珠单抗在r/r结外NKTCL患者中显示出令人鼓舞的疗效，且具有可控的安全性特征。 02 《肿瘤瞭望-血液时讯》 您的P3047研究评估了TQB2223（LAG-3单抗）与派安普利单抗（PD-1抑制剂）联用在复发或难治性淋巴瘤中的应用。能否请您详细解释一下这种联合疗法相较于单一疗法的优势是什么？该研究中有哪些关键发现？ 蔡清清教授：TQB2223是一种新型LAG-3单克隆抗体，派安普利单抗是一种PD-1抑制剂。LAG-3和PD-1是两种重要的免疫检查点，其协同作用在肿瘤微环境中通过抑制T细胞活性，导致肿瘤免疫逃逸。通过联合阻断PD-1和LAG-3，可以进一步解除免疫抑制，增强T细胞的抗肿瘤活性。PD-1和LAG-3的双重阻断治疗已在晚期黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性。我们团队设计的这项I期临床试验，旨在评估TQB2223联合派安普利单抗治疗晚期肿瘤的安全性和疗效。 本研究共入组21例患者包括14例霍奇金淋巴瘤（HL）、2例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、2例弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、2例NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）和1例蕈样霉菌病患者。中位随访时间为7个月，全体患者的ORR和疾病控制率（DCR）分别为52.38%和80.95%，中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。12例既往接受过抗PD-1/L1治疗的HL患者中，ORR为50%，DCR为83.33%。2例PMBCL患者的ORR为100%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括甲状腺功能减退症（42.86%）、甲状腺功能亢进症（28.57%）、高甘油三酯血症（28.57%）等，大多数为1~2级。 我们的研究显示，TQB2223联合派安普利单抗在淋巴瘤患者中表现出良好的疗效和安全性，尤其是在多线治疗失败后的HL患者中。未来我们将进一步聚焦于该联合治疗方案在不同淋巴瘤亚型患者中的应用，以更好地探索其疗效和耐受性。希望通过这一新的双重阻断免疫治疗策略，为复发/难治淋巴瘤患者提供更多治疗选择，改善其治疗现状。 TQB2223联合派安普利单抗治疗复发或难治性淋巴瘤患者的开放标签Ⅰ期研究初步分析 【滑动查看研究内容】 背景：淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是一种免疫检查点受体，可下调T细胞活性并在调节T细胞功能中发挥作用。TQB2223（Sym022）是一种新型LAG-3单克隆抗体。派安普利单抗是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂。在晚期黑色素瘤患者中，PD-1和LAG-3的双重阻断已显示出抗肿瘤活性。本研究是一项开放标签的Ⅰ期研究，旨在探讨TQB2223联合派安普利单抗治疗晚期肿瘤（NCT05894421）的疗效。本文报告了复发或难治性（RR）淋巴瘤患者的初步分析结果。 方法：本研究包括剂量递增组和剂量扩展组。纳入标准包括：年龄≥18岁，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0～1分，以及经标准治疗失败或无有效治疗的晚期肿瘤患者。符合条件的患者接受TQB2223（剂量递增：5 mg/kg、10 mg/kg和600 mg）联合固定剂量派安普利单抗（200 mg）的治疗，每21天一个周期，每3周给药一次（Q3W），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。剂量递增组采用“3+3”设计。主要终点是两组的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）和初步抗肿瘤活性。次要终点包括安全性和药代动力学（PK）。 结果：截至2024年6月20日，共纳入21例RR淋巴瘤患者，包括14例霍奇金淋巴瘤（HL）患者、2例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者、2例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者、2例NK/T细胞淋巴瘤患者和1例湿疹样结核瘤患者。中位年龄为35岁，13例患者为男性。15例患者ECOG PS评分为1分。11例患者的Lugano分期为IV期。中位既往治疗次数为3次（四分位距：2～4次）。在14例HL患者中，12例既往接受过抗PD-1/L1治疗，7例既往接受过Brentuximab vedotin治疗。每个剂量水平纳入3例患者，未发现剂量限制性毒性（DLT）。 最常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）包括甲状腺功能减退症（42.86%）、甲状腺功能亢进症（28.57%）、高三酰甘油血症（28.57%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（28.57%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（19.05%）、淋巴细胞计数减少（14.29%）、高胆固醇血症（14.29%）、高尿酸血症（14.29%）、发热（14.29%）、皮疹（14.29%），其中大多数TEAEs为1~2级。2例患者（9.52%）报告了≥3级TEAEs，分别为血细胞减少和肺炎。未发生死亡事件。 给药后，药时曲线下面积（AUC）从5 mg/kg增加到10 mg/kg时呈比例增加。TQB2223的消除缓慢，半衰期（t1/2）为147～351小时。多次给药后无蓄积。600 mg剂量水平与10 mg/kg剂量水平具有相似的药代动力学参数和受体占有率（RO）。基于耐受性、PK和RO，确定TQB2223注射液600 mg联合派安普利单抗200 mg Q3W为RP2D。 所有淋巴瘤患者的中位随访时间为7个月，总缓解率（ORR）为52.38%，疾病控制率（DCR）为80.95%，中位无进展生存期（mPFS）和中位缓解持续时间（mDOR）均未达到（NR），6个月PFS率和DOR率分别为88.54%和100%。12例既往接受过抗PD-1/L1治疗的HL患者的中位随访时间为2.6个月，ORR为50%，DCR为83.33%，mPFS和mDOR均为NR，6个月PFS率为100%；2例PMBCL患者的ORR为100%。 结论：TQB2223联合派安普利单抗在淋巴瘤患者中总体安全、耐受性良好，并显示出令人鼓舞的疗效，尤其是在已接受过包括抗PD-1/L1在内的广泛前期治疗的HL患者中。已制备TQB2223和派安普利单抗的复方制剂，并计划开展更多临床研究。 03 《肿瘤瞭望-血液时讯》 本次您的两项研究都关注了复发或难治性淋巴瘤的免疫治疗联合策略。请问您认为在临床实践中实施这类新型联合疗法时会面临哪些挑战？未来淋巴瘤的免疫治疗将会有哪些新的发展方向？ 蔡清清教授：实施新型免疫治疗联合策略面临以下主要挑战：1）患者异质性：复发或难治性淋巴瘤患者的免疫微环境复杂，导致疗效预测和患者筛选困难。不同亚型的淋巴瘤对免疫治疗的反应存在差异，且在PD-1抑制剂一线治疗失败后重新启动免疫治疗的疗效是否受到影响，这一问题仍需进一步探讨。2）不良反应管理：免疫治疗联合，特别是双重免疫治疗，可能带来免疫相关副作用（irAEs）的叠加效应，是研究者在临床实践中需要高度重视的问题，并采取密切监控和管理措施。 未来，淋巴瘤免疫治疗的发展可聚焦于以下方向：1）新型靶点的开发与应用，如LAG-3、SIRPα和TIGIT等免疫检查点，以及其他分子靶向药物的开发，通过多靶点联合阻断来进一步提升疗效；2）个性化治疗的推进，利用基因组测序或单细胞转录组测序等多组学技术，精准分析患者的肿瘤免疫微环境和分子特征，从而优化个性化治疗策略；3）通过调控肿瘤微环境，增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力，例如结合代谢调控或靶向治疗等手段，以提高抗肿瘤免疫反应。 蔡清清 教授 中山大学附属肿瘤医院 中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，教授，主任医师，博士生导师 教育部长江学者特聘教授 中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员 广东省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员 广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长 广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员 中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委              中华医学会肿瘤学分会青年学组副组长 近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

欢迎关注凯莱英药闻 今日，宜明昂科宣布，公司靶向PD-L1/VEGF双特异性抗体IMM2510联合替达派西普(timdarpacept，IMM01) 的Ib/II期临床研究申请 (IND) 获得国家药品监督管理局 (NMPA) 受理。 关于IMM2510 IMM2510是基于宜明昂科“mAb-Trap”技术平台研发的一款双抗药物，通过靶向免疫调节靶点PD-L1，阻断了PD-L1和PD-1的结合，解除了肿瘤细胞免疫逃逸，并通过Fc介导的ADCC/ADCP激活NK细胞及巨噬细胞从而发挥强大的肿瘤免疫治疗作用；同时，通过阻断VEGF/VEGFR信号通路，抑制肿瘤血管生成从而抑制肿瘤的生长和转移。 IMM2510已经在多种实体瘤适应症中进行开发，既包括单药治疗也有联合不同的治疗模式。 临床前研究中，在多种肿瘤模型中，IMM2510均取得显著的治疗效果，优于对应靶点的单药或针对两个靶点的联合用药，在安全性上具有明显的优势。 I期临床试验的初期结果显示，在两例肺鳞癌（既往接受PD-1抗体治疗失败后）还有一例既往化疗失败后的胸腺癌患者中，接受IMM2510治疗后，观察到肿瘤部分缓解(PR)的疗效。此外，IMM2510总体安全性和耐受性良好。 关于替达派西普 替达派西普是新一代CD47靶向分子，具有“Best-In-Class”的潜力。该药物具有双重作用机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者免疫系统的“吃我”信号。临床前体内药效试验中，IMM01与靶向药物或免疫治疗药物联用，显示其在血液肿瘤还有实体瘤中，具有强大的抑瘤活性。 2024年6月，IMM01联合替雷利珠单抗治疗既往PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者的II期更新数据显示：随访6.87个月，ORR达66.7%, CR 24.2%, DCR 93.9%，中位PFS和中位DOR未达到。在安全性上，绝大多数药物相关不良反应（TRAE）为1-2级的血液学的不良反应；其中3-4级的白细胞降低、血小板降低、中性粒细胞降低和贫血分别为12.1%、12.1%、12.1%和6.1%，在经过对症治疗后可完全恢复或者恢复至1级/基线水平；无溶血案例发生；无患者因TRAE导致永久停用研究药物或死亡。 2023 ASH上，公司更新了IMM01联合阿扎胞苷(AZA)治疗初治的CMML1-2型患者的数据，结果显示：ORR 72.7%，CRR 27.3%；治疗≥4个月的患者，ORR 达到87.5%，CRR 37.3%; 治疗超过≥6个月患者中, ORR达到83.3%, CRR 41.7%，疗效随着治疗时间延长而进一步提高。另外，IMM01联合AZA 治疗的安全性良好，不需要采用低剂量预激处理，对比AZA单药治疗数据，联合治疗没有增加毒性，没有出现新的药物安全信号。 关于靶向PD-（L）1/VEGF双抗 VEGF 和PD-1 分别作为调节血管生成的调节因子和免疫检查点，对肿瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用，从而产生更强的抗肿瘤活性。 2024 年5月，康方生物的PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗获批上市，用于联合化疗治疗经EGFR-TKI 治疗后进展的EGFR 突变局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌，是目前唯一获批的PD-（L）1/VEGF药物。以非小细胞肺癌(NSCLC)为例，免疫治疗对于EGFR 突变NSCLC响应并不好，多个PD-1抗体在此折戟；通过结合肿瘤免疫和抗血管增生机制，PD-1/VEGF 双抗为EGFR 突变NSCLC 在TKI 后线治疗带来全新选择。 据不完全统计，目前在研的靶向PD-（L）1/VEGF药物约30余种。 关于宜明昂科在CD47药物的布局 CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击；然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟，其中包括吉利德、艾伯维、罗氏等MNC在内。 从创立之初，宜明昂科就被认为是“All in CD47”；据不完全统计，宜明昂科官网目前共披露了14款药物，其中推进最为靠前以靶向CD47单抗和双抗为主。 宜明昂科的研发管线 除IMM01外，公司重点开发的另一款CD47药物IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47×CD20双特异性分子，对CD20的亲和力高于CD47；相比起与CD47阳性的正常组织结合，该分子能优先同时与恶性B细胞上的CD20和CD47结合，并进一步减轻与CD47有关的毒性。目前，IMM0306正在开发用于治疗复杂性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。I期临床研究中，IMM0306单药显示出令人鼓舞的有效性和良好的安全性，8个剂量组中均没有观察到DLT。从0.8mg/kg开始至2.0mg/kg等四个剂量组，已观察到了5例CR，5例PR, 治疗复发难治性FL 的ORR 达到41%。同时，所有患者均没有出现明显的细胞因子风暴毒性。 IMM2902是一款靶向CD47/HER2双特异性分子，通过阻断HER2及CD47/SIRPα的抑制信号以及促进HER2降解，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，并通过提高先天免疫反应进一步毁灭肿瘤细胞。2022年7月， IMM2902获得FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。临床前研究表明，在多种乳腺肿瘤和胃肿瘤模型（包括HER2低表达和曲妥珠单抗耐药肿瘤模型）中，IMM2902均表现出强大的抗肿瘤活性。公司正在中国和美国分别进行I期临床试验，以评估IMM2902在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌）的安全性及有效性。 IMM2520是一款靶向CD47×PD-L1双特异性分子，通过靶向肿瘤细胞上的CD47和PD-L1及其独特设计，可同时激活巨噬细胞及T细胞，以实现强大的协同作用并触发持久的肿瘤免疫反应。目前，IMM2520处于I期临床试验剂量递增阶段，已出现1例既往治疗复发的小细胞肺癌PR患者，展示出令人鼓舞的潜在疗效。临床前毒性研究表明，IMM2520不与人体红细胞结合。在多种动物模型的体内试验中，IMM2520也展示出令人鼓舞的潜在疗效和安全性。 IMM47是一款具有全球首创潜力的靶向CD24用于癌症治疗的人源化单克隆抗体，凭借对肿瘤细胞上表达的CD24高特异性和高亲和力结合能力，IMM47能够阻断从CD24/Siglec-10通路传递至巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和T细胞的免疫抑制信号。凭借基因工程技术改良的IgG1 Fc，IMM47通过强大的ADCP和ADCC有效激活巨噬细胞和自然杀伤细胞免疫反应。临床前动物体内药效研究中，IMM47能够显著提高肿瘤组织中M1巨噬细胞的数量以及下调肿瘤细胞CD24表达，单药或者和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂等药物联用都显示出了令人鼓舞的抑制肿瘤生长能力。 IMM4701一款靶向CD47/CD24双特异性分子，通过宜明昂科的单克隆抗体-受体重组蛋白平台开发，与公司其他基于CD47的双特异性分子具有类似的结构。IMM4701具有稳健的抗肿瘤活性，在多种实体瘤模型中，IMM4701在3.0 mg/kg（~0.3 mg/kg人体等效剂量）时可实现122%的肿瘤生长抑制率(TGI)。 参考资料 1、公司官网 2、财通证券、西南证券、每日经济新闻、智通财经、财联社 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下