SIRPα

*仅供医学专业人士阅读参考肺癌又重新夺回“全球第一大癌症”的称号了。今年2月初，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布了最新数据，估计2022年全球肺癌新发例数高达248万，超过乳腺癌成为“全球第一大癌症”。近20年来，虽然靶向治疗和免疫治疗轮番登场，大大改善了肺癌患者的预后，但是对于存在EGFR突变的肺癌患者而言，免疫治疗的效果临床效果非常有限。对于背后的原因，科学家也做了很多研究，然而那些研究成果却没有改善EGFR突变肺癌患者的免疫治疗效果。归根结底，之前的研究或许没有找到EGFR突变肺癌的免疫微环境存在强烈免疫抑制的真正原因。近日，由中山大学肿瘤防治中心方文峰领衔的研究团队，在著名期刊Journal of Thoracic Oncology上发表一项重要研究成果[1]，有可能找到了EGFR突变肺癌免疫治疗的突破口。他们发现，肺癌中的EGFR常见促癌突变亚型，竟然会通过两条信号通路，强烈上调“别吃我”信号分子CD47的表达，抑制巨噬细胞对肺癌细胞的吞噬。简而言之，EGFR突变帮助肺癌细胞逃避了先天免疫细胞的杀伤，进而也抑制了抗原提呈和适应性免疫的激活。好消息是，EGFR-TKI与抗CD47抗体联用，可以恢复巨噬细胞的吞噬能力，展现出比两个单药更强劲的抗癌效果。论文首页截图众所周知，存在EGFR突变的肺癌微环境具有强烈的免疫抑制特征，这也使得抗PD1/PD-L1抗体的临床疗效十分有限。科学家已经发现，肿瘤突变负荷（TMB）较低和主要组织相容性复合物（MHC）下调等因素是导致免疫抑制的关键原因。不过这些发现并没有给EGFR突变型肺癌的免疫治疗带来突破；此外，临床研究还发现EGFR-TKI与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用存在严重毒性，这进一步限制了免疫治疗药物的应用。为了找到了免疫治疗的突破口，方文峰团队研究了EGFR突变状态与42个免疫检查点相关基因表达情况之间的关系。基于四个不同来源的数据集，他们发现，在EGFR发生突变的肺癌样本中，CD47的表达水平显著上调。基于上述发现，他们提出了一个假设：EGFR的激活可能会导致CD47上调，从而促进EGFR突变型非小细胞肺癌的先天免疫逃逸。EGFR突变与CD47表达水平之间的关系为了验证上述假设，他们将两种最常见的突变类型EGFR19del和EGFRL858R，分别转进三种不同的癌细胞系A549、H1299和Beas-2B（前两个是肺腺癌细胞系，第三个是正常的人肺上皮细胞系）。通过多种检测手段，方文峰团队都发现，引入突变型EGFR后，这些细胞系在蛋白和mRNA水平上都表现出CD47的显著上调。不过，在用奥希替尼处理这些携带EGFR突变的细胞系后，突变型EGFR对CD47表达的上调作用消失。不难看出，EGFR信号确实能调节肺癌细胞的CD47表达水平。EGFR信号调节肺癌细胞的CD47表达水平从机制上看，突变导致的EGFR激活，会活化下游两条信号通路AKT/NFκB和ERK/c-Myc，而NFκB和c-Myc作为转录调控因子，会与CD47启动子区域直接结合，促进CD47的表达；高表达的CD47会与巨噬细胞表面的SIRPα结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用，帮助癌细胞实现对先天性免疫的逃逸。这些发现与之前的研究暗合。例如，已经有研究将CD47确定为非小细胞肺癌的不良预后的因子；还有研究发现，高表达的CD47与EGFR-TKI耐药相关，而阻断CD47可增强奥希替尼在非小细胞肺癌中的抗肿瘤疗效。机制示意图在研究的最后，方文峰团队探索了EGFR突变型肺癌的免疫治疗策略。基于小鼠模型的研究发现，抗CD47抗体与奥希替尼联用，抗肿瘤效果显著增强，也没有表现出明显的毒性。抗CD47抗体与奥希替尼联用，抗癌效果提升总的来说，方文峰团队这项研究证实，肺癌的EGFR驱动突变通过上调CD47的表达，来阻断先天性抗肿瘤免疫反应。在EGFR突变的非小细胞肺癌中，基于抗CD47抗体的联合疗法，可能是规避EGFR-TKI和PD-1/PD-L1抑制剂联合疗法毒性过大的潜在方法。参考文献：[1].Hu LY, Zhuang WT, Chen MJ, et al. EGFR Oncogenic Mutations in NSCLC Impair Macrophage Phagocytosis and Mediate Innate Immune Evasion Through Upregulation of CD47. J Thorac Oncol. 2024. doi:10.1016/j.jtho.2024.03.019本文作者丨BioTalker

04月04日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：生命早期，肠道Treg，ILC3，IBD，肠脑轴，纳米医学，1型糖尿病，小檗碱，IPA，微生物生态学，FMT，迈维代谢，九源基因，Fractyl，甫康药业，欧世盛。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Cell：出生队列揭示婴儿肠道微生物和代谢物与神经发育障碍的关系 Cell——[64.5] ① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。 【原文信息】 Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders 2024-04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035 Nature：免疫微环境塑造肠道Treg功能 Nature——[64.8] ① 本研究对致病共生菌（肝螺杆菌）反应性的调节性T细胞（Treg）进行了时空追踪，揭示了肠道中的局部免疫微环境在塑造Treg功能方面的空间机制，为开发新一代促进免疫耐受的疗法提供了见解；② 发现固有层（LP）而非淋巴聚集体（LA），是支持效应Treg（eTreg）功能的关键微环境，eTreg在LP中最具功能，LP微环境中还存在多种抗原呈递细胞，是eTreg产生IL-10的主要靶标；③ 一旦这种微环境建立起来，eTreg就会稳定并在此增殖，但炎症状态下，这种空间上区室化的LP微环境被打破，使原本局限于LA的CD103+SIRPα+树突状细胞等被招募到LP；④ 该研究还识别了LP中CD206+巨噬细胞与eTreg之间的相互作用，并鉴定了可能调控这种互作的受体-配体对（如CCR2–CCL8、VCAM1-α4β7等）。 【原文信息】 Immune microniches shape intestinal Treg function 2024-04-03 , doi: 10.1038/s41586-024-07251-0 郭晓欢Nature子刊：Wnt/β-catenin信号通路调控ILC3s介导肠道炎症 Nature Communications——[16.6] ① 清华大学郭晓欢研究员团队最新揭示Wnt/β-catenin信号通路在调节肠道炎症中的关键作用，特别是具有影响3型天然淋巴细胞（ILC3s）的功能；② 在炎症性肠病和结直肠癌患者中，肠道ILC3s的β-catenin水平升高，与健康人群相比有显著差异；③ 激活的Wnt/β-catenin信号在ILC3s中抑制RORγt表达，阻碍其增殖和功能，导致小鼠ILC3s缺失并增加结肠炎易感性；④ ILC3中激活的Wnt/β-catenin信号通路通过表观遗传调控和TCF-1-JunB途径抑制RORγt表达，导致ILC3缺乏并加剧肠道炎症和癌症的发展；⑤ Wnt/β-catenin信号传导的激活对体外ILC3和T细胞有不同影响，表明该信号通路对先天性和适应性淋巴细胞具有不同的调节机制。 【原文信息】 Dysregulation of Wnt/β-catenin signaling contributes to intestinal inflammation through regulation of group 3 innate lymphoid cells 2024-04-01 , doi: 10.1038/s41467-024-45616-1 Nature子刊：肠炎病史会影响小鼠社交行为 Nature Communications——[16.6] ① 研究发现，即使结肠炎症状消失，反复患有结肠炎的小鼠在与外来小鼠互动时表现出社交参与能力下降的现象；② 将自闭症谱系障碍（ASD）患者的微生物群落移植到雄性无菌动物中，并诱导结肠炎，与家族神经典型（NT）对照组的微生物群落相比，携带ASD患者微生物群落的动物表现出更严重的肠道表型；③ 所有家族NT对照组中都富含Blautia属菌株，并观察到单形拟杆菌丰度升高与肠道损伤减少之间的关联；④ 通过口服Blautia属或单形拟杆菌，可以减轻小鼠的结肠损伤；⑤ 从NT对照组中分离出的Blautia菌株可以改善小鼠肠道损伤相关的社交参与能力下降。 【原文信息】 Colitis reduces active social engagement in mice and is ameliorated by supplementation with human microbiota members 2024-03-30 , doi: 10.1038/s41467-024-46733-7 黄鹤+曹晓沧+刘占举：开发新型双特异性纳米抗体或可治疗IBD Clinical and Translational Medicine——[10.6] ① 天津大学黄鹤团队、天津医科大学曹晓沧团队及同济大学刘占举团队联合开发了一种新型双特异性纳米抗体（BsNb-Fc），通过同时靶向TNF-α和IL-23p19，缓解小鼠实验性肠炎；② BsNb-Fc具有比单一抗体更优的血清半衰期、靶向能力和效应功能；③ 与抗TNF-α单抗（infliximab, IFX）和抗IL-12/IL-23p40单抗（ustekinumab, UST）组合相比，BsNb-Fc具有更强的抗炎效果；④ 在TNBS和DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，BsNb-Fc可有效减轻结肠炎症程度，且优于IFX&UST组合治疗；⑤ 本研究表明BsNb-Fc具有更高的疗效和生物稳定性，为对TNF-α抑制反应不足的IBD患者提供了一种潜在的新疗法。 【原文信息】 Novel bispecific nanobody mitigates experimental intestinal inflammation in mice by targeting TNF-α and IL-23p19 bioactivities 2024-03-27 , doi: 10.1002/ctm2.1636 孙嘉+潘礼龙：SCFAs受体GPR41或为T1D防治靶点 Acta Pharmacologica Sinica——[8.2] ① 江南大学孙嘉教授、潘礼龙教授及团队发现短链脂肪酸受体G蛋白偶联受体41（GPR41）缺失会加剧小鼠1型糖尿病（T1D），揭示了GPR41在维持肠道和胰腺免疫稳态中的重要性；② 在非肥胖糖尿病小鼠（NOD）中，GPR41表达降低；③ Gpr41-/-小鼠在链脲佐菌素（STZ）诱导的T1D模型中表现出更严重的疾病症状，且肠道免疫失调更为明显，肠道激活的IFN-γ+ T细胞迁移到胰腺的数量增加；④ Gpr41-/-小鼠的骨髓来源树突状细胞（BMDC）中，SOCS表达显著降低，STAT3磷酸化显著增加，促进了树突细胞的成熟；⑤ 通过向受辐照的NOD小鼠移植Gpr41-/-小鼠的BMDC，可以加速T1D的发展，表明GPR41可能是T1D的潜在治疗靶点。 【原文信息】 GPR41 deficiency aggravates type 1 diabetes in streptozotocin-treated mice by promoting dendritic cell maturation 2024-03-21 , doi: 10.1038/s41401-024-01242-7 王琰+蒋建东：小檗碱调节肠道菌群防治血栓 Phytomedicine——[7.9] ① 近期中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所蒋建东和王琰作为共同通讯作者发表了一项研究，本研究揭示了小檗碱（黄连素）作为肠道微生物群的调节剂，能有效抑制小鼠血栓形成；② 小檗碱通过促进苯乙酸降解来限制苯乙酰甘氨酸的生物合成，后者是宿主-肠道菌群的一种促进血栓形成的共同产物；③ 小檗碱的抗血栓效果可以被腹腔注射的苯乙酰甘氨酸逆转，而粪菌移植实验确认了肠道菌群在血栓形成中的关键作用；④ 研究强调了肠道菌群在血栓发展中的重要性，并突出了小檗碱介导的肠道菌群调节作为预防血栓形成的有前景的治疗方法。 【原文信息】 Berberine promotes the degradation of phenylacetic acid to prevent thrombosis by modulating gut microbiota 2024-03-07 , doi: 10.1016/j.phymed.2024.155517 李宁宁/张雪松等：肠道代谢物IPA激活ERK1，改善小鼠自闭症 Microbiome——[15.5] ① 人染色体16p11.2微缺失（16p11.2+/−）与自闭症谱系障碍（ASD）和其他神经发育障碍普遍相关，但其与肠道菌群及肠道代谢物的关系尚未解析，中山大学七附院的李宁宁、英国伦敦大学学院Huiliang Li、美国罗格斯大学张雪松及发表研究，揭示了16p11.2微缺失小鼠模型中肠道代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对ASD相关症状的缓解及其机制；② 16p11.2微缺失小鼠模型显示出肠道菌群失调和血清/粪便中IPA水平显著下降，其中IPA产生途径相关基因丰度下降，表现出社交和认知记忆缺陷；③ 经口给予IPA能有效改善这些小鼠的社交和认知缺陷，恢复海马齿状回神经元的抑制性突触传输；④ IPA处理显著增加了16p11.2区域Mapk3基因编码的ERK1蛋白的磷酸化水平，但不影响Mapk3基因的转录和翻译；⑤ 研究揭示了肠道菌群代谢物在ASD发病机制中的关键作用，并为相关社交和认知记忆障碍的治疗提供了新的视角。 【原文信息】 The gut metabolite indole-3-propionic acid activates ERK1 to restore social function and hippocampal inhibitory synaptic transmission in a 16p11.2 microdeletion mouse model 2024-03-28 , doi: 10.1186/s40168-024-01755-7 Nature子刊：肠道共生菌适应性演化高分辨率定位追踪 Nature Communications——[16.6] ① 本研究通过对定植四种人类肠道拟杆菌的悉生小鼠中的400,000多个肠道菌群谱系进行了分析，揭示了肠道菌群通过快速新突变来适应宿主环境的微生态进化机制；② 研究发现了数千个隐性变异受到正向选择，而这些变异大多与原始基因敲除无关；③ 不同物种之间的适应性突变谱显示具有随时间和饮食条件变化的多样性权衡，提示其可能参与的潜在功能；④ 这些结果表明，宿主内适应是由众多竞争变异之间的激烈竞争进行的，这对肠道菌群的进化产生了重大影响。 【原文信息】 Quantifying the adaptive landscape of commensal gut bacteria using high-resolution lineage tracking 2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45792-0 青少年肥胖症患者粪菌移植后的水平基因转移有何特征？ Microbiome——[15.5] ① 使用WAAFLE生信工具和宏基因组组装及基因聚类两种互补方法，分析了381个粪便样本中的水平基因转移（HGT）事件；② 两种方法均发现FMT和安慰剂受体的肠道微生物组中可能的HGT事件水平在干预后没有显著差异；③ 在FMT受体中，干预6周后识别出由供体物种引导的HGT事件，这些事件主要涉及拟杆菌门相关菌株；④ 依赖移植的水平转移基因在干预后12周和26周仍保留在受体微生物组中。 【原文信息】 Horizontal gene transfer after faecal microbiota transplantation in adolescents with obesity 2024-02-12 , doi: 10.1186/s40168-024-01748-6 多组学企业「迈维代谢」完成B轮融资，海达投资领投 ① 近日，国内多组学领先企业武汉迈维代谢生物科技股份有限公司宣布，完成B轮融资，由海达投资领投，具体金额未披露；② 融资将用于拓展业务布局、加大产品技术研发投入及推进重点项目自动化升级；③ 迈维代谢成立于2015年，专注于质谱多组学CRO和质谱体外诊断试剂产品开发；④ 首次开发了以“广泛靶向”专利技术为核的高通量、超灵敏、广覆盖代谢组检测技术，并构建了业内最全、最精细化、最准确的代谢组数据库，包括40000个植物内源性和220万医学代谢物数据库。 【原文信息】 迈维代谢完成B轮融资，海达投资领投！ 2024-04-03 , 单细胞测序网 九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 ① 4月3日，九源基因的司美格鲁肽注射液生物类似药上市申请，获得国家药监局受理；② 该药物用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，具有降糖、减重和心血管获益等多重作用；③ 司美格鲁肽原研产品由诺和诺德开发，2023年在中国销售额约49.40亿元人民币；④ 国内多家企业正在开发司美格鲁肽生物类似药，九源基因为首家递交上市申请的公司。 【原文信息】 首个！九源基因「司美格鲁肽」生物类似药申报上市 2024-04-03 , 医药魔方 Fractyl体重管理方案Revita Remain-1临床获批 ① 4月1日，Fractyl Health公司宣布，旗下针对肥胖患者停用GLP-1类药物后的体重管理疗法Revita，其Remain-1临床研究获得FDA批准；② Remain-1研究是一项随机、双盲试验，旨在评估Revita与安慰剂在替尔泊肽治疗至少减重15%患者中的体重维持效果；③ Revita一种十二指肠粘膜表面重修术，这种新型内镜手术能够使肠道异常的营养感知和信号机制得以恢复，可以从根源上治疗肥胖和2型糖尿病；④ 同时，Fractyl Health公司还宣布启动Reveal-1开放标签研究，将跟踪Revita在同类患者群体中的使用效果。 【原文信息】 Fractyl Health Receives FDA IDE Approval for the Revita® Remain-1 Pivotal Study of Weight Maintenance in Obesity after Discontinuation of GLP-1 Based Drugs 2024-04-01 , Globe Newswire 甫康药业CVL237片2期临床完成首例患者给药 ① 近日，甫康药业宣布，针对PTEN基因缺失的晚期实体瘤一类新药CVL237片，其2期临床研究已完成首例患者给药；② 该2期临床研究是一项随机、单臂、开放、多中心国际多中心临床试验，旨在评估CVL237片的有效性和安全性；③ 研究针对七种肿瘤，包括胃癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、妇科肿瘤和黑色素瘤；④ CVL237片是全球首个针对PTEN缺失进行篮式研究的PI3Kβ/δ双重抑制剂，有望成为该领域首个靶向药物。 【原文信息】 一类新药CVL237片II期临床研究完成首例患者给药 2024-04-03 , 甫康Convalife 连续流研发制造企业「欧世盛」完成pre-B轮融资 ① 近日，欧世盛宣布完成数千万元的pre-B轮融资，融资由道彤投资领投，长岭资本跟投；② 融资将用于丰富欧世盛的产品矩阵，拓展其商业化网络并进军海外市场；③ 欧世盛是流动化学解决方案提供商，拥有行业领先的流动化学反应系统产品；④ 此外，欧世盛还同时能够为客户提供科研装备设计、研发外包、工艺优化、放大研究、设备工艺研究、精密制造和连续流工艺培训等多模块服务。 【原文信息】 欧世盛科技完成pre-B轮融资，加速打造流动化学连续智造平台 2024-04-03 , 动脉网 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，RZN，章台柳，圆圈儿，注册营养师陈彬林，Johnson，Zhonghua，九卿臣，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0403 | 今日Cell肠道研究双发：代谢胆固醇的肠菌+肠炎细胞图谱 0402 | 保肠护关节：高分研究揭示抵御关节炎的肠道因子 0401 | 3月，最值得关注的35篇肠道健康要闻！ 0331 | 聚焦特殊人群：老年人和孕妈妈的饮食新知 0330 | Akk菌或是免疫性肾病帮凶？Science子刊揭示机制 0329 | 33页综述纵论：超加工食品健康转型的新策略 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响

融资-研发-上市-商业化-盈利，这一直都是创新药Biotech们预想中的发展轨迹，但是真正能够在这条路上走到最后的Biotech可谓凤毛麟角。千军万马过独木桥，如何胜出？康方生物给出逆袭答案。近日，康方生物发布的2023年财报显示，2023年，营业收入45.26亿元，同比增长440%；净利润19.42亿元，从2022年的亏损14.22亿元，成功逆袭，首次实现盈利。大幅度扭亏为盈，康方生物如何做到？01重磅双抗快速兑现商业化永远是Biotech迈向Biopharma最大的门槛。一款创新药从投入研发到临床需要耗费大量的时间和资金，但如果商业化遇阻，则前期的投入都将竹篮打水一场空。无数才华横溢的科学家和初创公司都倒在了商业化这一步。康方生物是国内为数不多的研发能力和商业化能力都非常强的创新药企业。2022年6月，康方生物重磅产品PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利单抗注射液获批上市，这是首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。卡度尼利“单药双靶点”的特性，使其能够双重阻断肿瘤微环境中的PD-1及CTLA-4免疫检查点分子以实现疗效，并能降低活化T细胞攻击外周位点健康组织的倾向，具有更高的亲和力。因此，与PD-1单抗或PD-1+CTLA-4单抗联用疗法相比，卡度尼利疗效更佳显著，同时不良反应又低于联用疗法。在过硬的产品疗效下，卡度尼利销售开局强劲，2022年仅销售半年就达到了5.46亿元。2023年，卡度尼利销售额达到13.58亿元，同比增长149%，上市仅一年就成为超10亿元大单品。卡度尼利商业化的成功，离不开康方生物的商业化布局。在卡度尼利上市之前，康方生物还有一款PD-1单抗于2021年8月获批上市。由于没有成熟的商业化团队，康方生物选择与正大天晴合作，依托其强大的销售网络打开市场。2021年-2022年，派安普利单抗销量分别达到2.12亿元和5.58亿元，这个成绩在已经十分内卷的国内PD-1市场可谓惊艳。在正大天晴积累了一定的商业化经验后，康方生物开始为卡度尼利自建商业化团队，由此前担任正大天晴药业集团副总裁的石文俊先生领军，组建了一支成员超过800人的商业化团队，全方位深度覆盖了全国各级医院、药房和保险机构，短时间内让卡度尼利创下超10亿销量。在开拓新适应症方面，目前卡度尼利单药/联合方案已针对胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、胰腺癌等16个适应症开展了20+项临床研究，包括6项III期临床研究，其中一线治疗胃癌、宫颈癌III期临床研究已达到主要终点。随着卡度尼利适应症的扩大，尤其是一线大癌种获批，其销售额将有望加速增长。卡度尼利临床试验进度图片来源：康方生物官网02手握49亿现金2023年，卡度尼利为康方生物带来了13.58亿元的销售收入，此外PD-1派安普利单抗2.73亿元，产品销售收入总体增长48%，实现财务盈利。但真正让康方生物扭亏为盈的是其技术授权和合作收入。2022年12月，康方生物将其一款PD-1/VEGF双抗，依沃西单抗（AK112）在美国、欧洲、日本和加拿大的权益授权给了美国Summit公司，总交易金额最高可达50亿美元，包括5亿美元首付款及总计45亿美元的开发、注册及商业化里程碑款。该交易总金额刷新了中国创新药单个产品license-out授权交易金额的新记录。2023年一季度，Summit公司5亿美元的首付款到账，康方生物确认许可费收入29.15亿元人民币。在这笔重磅交易之前，康方生物已有丰富的对外授权经验。早在2015年，就将自研的CTLA-4单抗AK107全球独家开发、推广权，全部授予默沙东，获得总价2亿美元的付款；此外，还与乐普生物共同合作开发PD-1药物普特利单抗（已于2022年获批上市），康方生物可获得里程碑付款及7%销售分成。然而，目前康方生物的常规经营收入还不足以覆盖高额的支出。2023年，剔除技术授权和合作收入，康方生物净亏损7.88亿元，虽然亏损已较上年同期的-14.26亿元大幅收窄，但也说明在中短期内仍需要充足的资金投入。因此，在3月21日，康方生物发布公告，将以每股47.65港元的价格，配售2480万股新股，募资总额约11.82亿港元。如果这次11.82亿港元成功募资，加上2021年1月、2022年7月，康方生物通过配售获得的10.65亿元和5.22亿元的募资，以及港股IPO筹集的23.13亿元，康方生物在创新药的“寒冬”累计募资总额已不少于50亿元，市场对其前景的期待可见一斑。通过一系列巨额融资和BD交易，目前康方生物手握现金49亿元，可以在未来数年，不必为资金发愁，创新药研发有了充足的资金保障。035年十款新药2020年-2022年，康方生物的研发支出分别达到7.69亿元、11.23亿元及13.23亿元，逐年递增。但到了2023年，康方生物开始控制成本，缩减研发支出到12.54亿元，将研发资金投入到更有竞争力的管线中。截至目前，康方生物拥有50个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线，19个候选药物在中、美、澳、新等国启动了超过80项临床试验，其中6个为潜在全球首创或同类最佳双特异性抗体，5个新药上市申请处于审评审批阶段。康方生物研发管线布局图片来源：公司官网在肿瘤领域，除了已上市的三款产品外，康方生物还开发了6款双抗，以及CD47、CD73抗体、TIGIT等热门靶点全部进入临床，覆盖了包含血液瘤、实体瘤领域等多个广泛的适应症。◆依沃西（AK112，PD-1/VEGF）被以50亿美元Licence-out的依沃西是全球行业内首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗。该药物的适应症覆盖肺癌、消化道癌、乳腺癌、头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种癌症。目前，依沃西已有6项III期临床研究正在开展中，其中4项为与PD-1单抗头对头的III期临床研究，通过正面PK帕博利珠单抗和替雷利珠单抗，以证实依沃西单抗的临床优势。◆莱法利（AK117，抗CD47单抗）莱法利单抗可与肿瘤细胞上表达的CD47结合，阻断CD47与其受体SIRPα（在吞噬细胞上表达）的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而抑制肿瘤生长。此前公布的数据显示，AK117对红细胞不产生凝集作用，展现出优越的安全性，已成为一种被广泛认可的潜在最佳疗法。目前，莱法利单抗联用其他药物治疗实体瘤或血液瘤的多项临床研究已经达到临床II期，未来有望成为全球FIC的潜力创新药。在非肿瘤领域，康方生物同样拥有丰富的产品管线布局。包括两款NDA受理的新药：国内首家的用于治疗中重度银屑病、中重度溃疡性结肠炎和其他自身免疫性病的重组人抗IL-12/IL-23 p40单克隆抗体——依若奇单抗，和用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症的创新PCSK9单克隆抗体——伊努西单抗。对于研发管线未来的推进，康方生物表示，未来5年将有约10款自研新药重磅品种于中国乃至全球上市。此外，康方生物还针对抗体偶联药物（ADC）、信使核糖核酸药物（mRNA）、细胞治疗等技术平台进行全面探索。04结语在通往Biopharma的道路上，康方生物不仅依靠强大的研发实力和前瞻性的管线布局，走在了创新药研发的前列，还将各种商业化手段发挥到极致，在多款产品成功商业化后，逐渐步入正向循环。参考资料：1.康方生物公告、官网2.《康方生物2023年业绩：肿瘤/自免/代谢多项里程碑即将兑现，新增长引擎依沃西“引爆”在即，ADC值得期待！》，凯莱英药闻2024-03-243.《康方生物（9926.HK）深度报告：首发双抗商业化兑现，出海国际化扬帆启航》，民生医药，2024-02-11声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦