恒瑞达尔西利挺进一线治疗，信达眼科双抗启动临床，贝达首款 TEAD 抑制剂报临床… | Insight 创新药周报

2022-10-24

创新药免疫疗法抗体小分子药物财报

据Insight 数据库统计，上周（10 月 17 日 - 10 月 23 日）全球共有 39 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 13 款首次申报临床，10 款首次启动临床。下面，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展从国内进度的维度来看，本周共有 38 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新的阶段。GSK 的 HIV 新药首次在国内获批上市，科济药业的 BCMA 靶向 CAR-T 疗法、善康医药的纳曲酮植入剂也以优先审评通道申报上市。此外，还有 8 款新药首次启动临床、14 款新药首次申报临床……上周国内首次启动临床的 8 款新药（含改良新）截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）申报及获批新药1、GSK：多替拉韦利匹韦林片获批上市10 月 21 日，据 NMPA 官网显示，GSK/ViiV 的进口新药「多替拉韦利匹韦林片」获批上市（受理号>>JXHS2100003）。多替拉韦利匹韦林片是一款二合一 HIV 复方新药，由多替拉韦（dolutegravir）和利匹韦林（rilpivirine）以 50mg/25mg 规格组成。其中，多替拉韦（DTG）属于整合酶链转移抑制剂（INSTIs)，阻断 HIV 将病毒 DNA 整合插入宿主 CD4 细胞；利匹韦林（RPV）属于非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs），非竞争抑制 HIV-1 逆转录酶从而抑制病毒复制。作为一种长期维持治疗药物，多替拉韦利匹韦林用于已接受至少 6 个月稳定的抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制（HIV-1RNA<50 拷贝/毫升）且无病毒学失败病史、同时对任何 NNRTI 或 INSTI 无已知或可疑的耐药突变的 HIV-1 成人感染者。据 Insight 数据库显示，2017 年 11 月该药获 FDA 批准上市，随后销售额稳定增长，2021 年度其全球销售额为 7.10 亿美元，不过同比增长已经放缓至 11.05%。截图来自：Insight 数据库网页版目前国内的 HIV 新药仍以进口为主，Insight 数据库显示，目前含艾滋病适应症的在研新药共有 64 款，其中以化药为主，有 52 款，占比 81.25%。而在化药新药中，40 个项目为进口，仅 12 个项目为国产品种。按品种来看，国产品种中，真实生物的阿兹夫定、艾迪药业的艾诺韦林以及前沿生物的艾博卫泰均已获批上市，另有艾迪药业的复方（艾诺韦林+拉米夫定+替诺福韦）处于上市申请阶段，其余均处于临床阶段。截图来自：Insight 数据库网页版2、恒瑞医药：挺进一线疗法！达尔西利新适应症报上市10 月 20 日，CDE 官网显示，恒瑞医药的 CDK4/6 抑制剂达尔西利新适应症报上市，一线治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌（受理号>>CXHS2200055）。达尔西利（研发代号：SHR6390）由恒瑞自主研发，去年刚刚获批上市，是首款获批的国产 CDK4/6 抑制剂 CDK4/6 抑制剂。据 Insight 数据库显示，该药最早的临床申请起始于 2014 年，历时 7 年开发，2021 年 4 月成功递交了二线疗法上市申请，仅 8 个月就获 NMPA 批准。达尔西利研发概览截图来自：Insight 数据库网页版而在今年 8 月 29 日，恒瑞又宣布一线适应症 III 期临床试验 DAWNA-2 研究（ClinicalTrials.gov 登记号：NCT03966898）已经达到了主要终点，大概率为本次申报的新适应症。在 9 月份的 ESMO 年会上，DAWNA-2 研究数据已经公布（#LBA16），详细数据如下图：DAWNA-2 研究结果首次公布 @2022 ESMO来自：Insight 数据库临床结果模块截图（http://db.dxy.cn/v5/home/）CDK4/6 抑制剂自从上市以来，已经赢得了巨大成功，仅看全球三大主要玩家，2021 年合并销售额就超 77 亿美元之多。三大 CDK4/6 抑制剂 CDK4/6 抑制剂近 3 年全球销售额来自：Insight 数据库年报销售数据不过在国内，要在这一市场中脱颖而出并不容易。辉瑞哌柏西利早在 2018 年度就首先上市，且获批了片剂、胶囊双剂型，但已有 3 款仿制药获批，还有 9 款在申报。礼来的阿贝西利在 2020 年度获批上市，是国内获批适应症最多者，一线、二线、辅助治疗适应症全部铺开。诺华利柏西利也在去年递交上市申请，如今还尚未获批。国产原研药的维度来讲，恒瑞是首款也是当前唯一一款，其进度可以说是遥遥领先，在其他国内企业还未开始上市申报流程时，恒瑞已经开始将适应症向前推，拓展到一线。不过其后隐含的压力仍旧不小，因为还有 6 款同类产品（包括嘉和生物引进的 Lerociclib）已经处于 III 期开发阶段，离申报上市只差临门一脚。最高处于 III 期临床的国产 CDK4/6 创新药来自：Insight 数据库项目进度模块启动临床新药1、信达生物：眼科双抗 IBI333 启动临床10 月 20 日，据 Insight 数据库显示，信达生物的眼科双抗药物 IBI333 首次公示启动临床，在新生血管性年龄相关性黄斑变性受试者中评估单次和多次玻璃体腔注射 IBI333 的安全性及耐受性（登记号>>CTR20222674）。临床试验登记信息来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）根据信达生物 2021 年报显示，IBI333 是一款靶向 VEGF-A VEGF-A/VEF-C 的全人源融合蛋白双克隆抗体，在激光诱导的脉络膜新生血管（CNV）模型中，可抑制游离的 VEGF-A/VEGF-C。来自：信达生物 2021 年报针对眼科疾病，信达目前拥有 3 款基于 VEGF 的双抗药物在研，在 IBI333 启动临床之后，三款都在临床试验推进中。进展最快的 VEGF/C3 补体双特异性抗体 IBI302（efdamrofusp alfa）VEGF/C3 补体双特异性抗体 IBI302（efdamrofusp alfa）当前进展至临床 II 期，用于湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿。信达生物眼科领域 3 款 VEGF 双抗 VEGF 双抗截图来自：Insight 数据库网页版2、百奥泰：TROP2 ADC TROP2 ADC 启动临床10 月 18 日，据 Insight 数据库显示，百奥泰 Trop2 ADC 启动 I 期临床，用于治疗实体瘤（登记号>>CTR20222601）。截图来自：Insight 数据库网页版Trop-2 是肿瘤相关钙信号转导蛋白（Tumor associated calcium signal transducer，TACSTD）基因家族的一员，与细胞内钙离子浓度的调控有关。该蛋白在正常人体组织中不表达或低表达，而高表达于多种类型的人类肿瘤组织，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌等。BAT8008 由重组人源化抗 Trop2 抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂拓扑异构酶 I 抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8008 具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性；并且还具有较好的稳定性及安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险。同时，BAT8008 也是百奥泰利用自主研发的 ADC 新平台开发的第 4 个进入临床的新药。申报临床新药1、贝达药业：国内首款 TEAD 抑制剂申报临床10 月 20 日，贝达药业 BPI-460372 临床试验申请获 CDE 受理。值得一提的是，该药是国内首款申报临床的 TEAD 抑制剂，拟开发用于治疗实体瘤（受理号：CXHL2200824/5）。BPI-460372 是由贝达药业股份有限公司自主研发的靶向 Hippo 信号通路的新分子实体化合物，属于新型强效转录增强因子 TEAD（Transcriptional enhanced associate domain）小分子抑制剂。临床前数据显示，BPI-460372 可以特异性靶向 Hippo 信号通路下游的细胞核内转录因子 TEAD，抑制下游基因的转录和翻译，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生存、分化和迁移，展现出优秀的体外及体内活性、优秀的药代动力学性质及良好的安全性。BPI-460372 作用机制来自：贝达药业官方资料贝达药业资深副总裁兼首席科学家王家炳博士表示，Hippo 信号通路是一种进化保守的通路，参与调节多种生物学过程，包括细胞生长、器官大小、组织再生和自我更新等。作为一条抑癌信号通路，Hippo 信号通路的异常与多种肿瘤的发生相关，并参与驱动多种肿瘤耐药。靶向 TEAD 可以有效的针对 Hippo 信号通路异常的肿瘤，并在增强化疗、肿瘤免疫和小分子靶向疗效以及克服耐药方面具有广阔的应用前景。2、礼来制药：第二代 Aβ 单抗在华申报临床10 月21 日，据 CDE 官网显示，礼来 Remternetug 注射液在国内申报临床（受理号>>JXSL2200185）。Remternetug/LY3372993 是一款礼来开发的一款下一代 Aβ 单抗，礼来此前曾在研发日中表示，该药已在 1b 期临床中表现出深度斑块清除能力，并拥有良好的安全性。截图来自：礼来 2021 年 12 月研发日据 Insight 数据库显示，Remternetug 已于今年 7 月在 ClinicalTrials.gov 上登记了一项 III 期临床研究（登记号：NCT05463731）。这是一项随机化、平行分配、双盲研究，旨在评估 Remternetug 在早期阿尔兹海默病患者中的安全性、耐受性和有效性。当前试验已开展 99 天，预计于 2025 年 3 月完成试验。NCT05463731 试验设计与干预方案截图来自：Insight 数据库网页版境外创新药进展本周境外共有 9 款新药（含改良新）研发进度推进到新阶段。此外，外企财报季也已经开始，强生、罗氏都发布了 2022 年度前三季度的财务成绩。本周境外 9 款新药（含改良新）动态截图来自：Insight 数据库网页版一线肝细胞癌！阿斯利康 PD-L1 + CTLA4 联合疗法获 FDA 批准10 月 24 日，阿斯利康宣布 CTLA4 单抗 Tremelimumab CTLA4 单抗 Tremelimumab 联合 PD-L1 单抗度伐利尤单抗 PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）一线治疗不可切除肝细胞癌的新适应症上市申请（sBLA）已获美国 FDA 批准。这也是 Tremelimumab 的全球首批，该药因而成为全球第 2 款获批上市的 CTLA4 单抗 CTLA4 单抗，商品名为 Imjudo。针对这项申请，阿斯利康使用了优先审评券以推进其快速上市。来自：阿斯利康官网Imfinzi 和 Imjudo 联合疗法使用被称为 STRIDE 方案的给药方式，单次给药 Tremelimumab（300mg）+ 高剂量 Imfinzi（1500mg），随后每 4 周一次给药 Imfinzi。本次上市申请基于 III 期临床 HIMALAYA 研究。这是一项随机、开放标签、全球多中心 III 期临床，评估了 Imfinzi 单药、Imfinzi 联用 CTLA-4 单抗 tremelimumab CTLA-4 单抗 tremelimumab 与索拉非尼相比一线治疗肝细胞癌的疗效，试验共招募了 1324 名患者。去年 10 月，阿斯利康宣布该项研究达到了 OS 主要终点，显示出具有统计学意义和临床意义的总生存（OS）益处，且数值趋势上显示出耐受性改善。在 2022 ASCO GI 中，阿斯利康公布了 HIMALAYA 研究的最终数据。相较于索拉非尼组，接受 STRIDE 方案治疗的患者死亡风险降低了 22%（HR：0.78, 96.02%[CI] 0.65-0.93，p=0.0035）。联合疗法组中位 OS 为 16.4 个月，而索拉非尼组为 13.8 个月。据估计，31% 接受联合疗法的患者在 3 年后仍然存活，而索拉非尼组这一数值为 20%。详细数据如下图：HIMALAYA 研究疗效数据截图来自：Insight 数据库网页版罗氏财报披露，新冠产品收入显著下滑10 月 18 日，罗氏发布 2022 年 Q3 财报。正如预期，Q3 新冠相关药物需求显著下降，不过在 2022 前三季度该集团仍保持着同比 +2% 的稳健营收表现，其中制药业务收入 331.89 亿瑞士法郎，较去年同比持平；诊断业务收入 138.48 亿瑞士法郎，同比增长 6%。药品销售额 TOP10 和上半年基本无差异，老「三驾马车」利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗（后称「AHR」）由于类似药的冲击继续保持下降趋势，不过治疗多发性硬化的 CD20 单抗奥瑞珠单抗 CD20 单抗奥瑞珠单抗、治疗血友病的双抗艾美赛珠单抗等仍在高速增长，成为罗氏业绩的新支柱。而年初才刚刚推出的眼科新药 Vabysmo 现在也是最强劲的增长动力之一。罗氏 2022 前三季度 TOP10 销售药品来源：罗氏制药财报，Insight 整理2022Q4 ~ 2023 年，罗氏预计还将有不少值得期待的里程碑进展。从监管里程碑来看，撇开已经完成递交的，2022 年度罗氏还计划递交甘特珠单抗的首个上市申请，用于具有阿尔茨海默病前兆症状或轻度阿尔茨海默病患者的治疗。而在 2023 年，已经在中国完成首发的 PNH 治疗药物珂罗利单抗也将开启欧美上市申报之路。其他后续疗法中，TIGIT 单抗 Tiragolumab TIGIT 单抗 Tiragolumab + PD-L1 单抗 Tecentriq PD-L1 单抗 Tecentriq 联合疗法的 BLA 申报也值得瞩目。作为首款 TIGIT 单抗 TIGIT 单抗，其研发过程的每一阶段进展对于同赛道在研企业都具有较强的参考意义。罗氏计划首先在欧美递交一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC PD-L1 阳性 NSCLC 的上市申请，不过此前相应 III 期临床未能达到 PFS 终点，期待后续的 OS 分析结果和详细数据释放能够带来惊喜。而一线食管鳞癌适应症则计划在中国首发。已有产品的新适应症申报中，值得注意的是，Tecentriq 今年 Q4 将申报局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）一线治疗适应症，皮下注射剂预计也将在今年申报上市，首发二线 NSCLC。已经递交上市申请的管线中，四大主要市场中还有这些在等待监管批准。其中涉及到中国的有 3 项：CD79b ADC 药物 Polivy 用于一线弥散性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和复发/难治性 DLBCL 的两项上市申请，分别递交于去年 11 月及 12 月，预计 Q4 有望获得批准（详情可至 Insight 数据库小程序中订阅，当日即可收到获批通知）；而今年 8 月刚刚申报的珂罗利单抗也有望在明年获批。更多详细解读，可查看 Insight 往期文章：跨国药企财报季！罗氏 2022 前三季度收入 470.37 亿瑞士法郎，同比 +2%（附资料下载）免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！点击阅读原文解锁 Insight 数据库网页版更多功能！