IBI-363

PREFACE 前言 2023年12月，BMS以8亿美元首付款以及潜在总额最高达84亿美元的价格与百利天恒达成一项关于EGFR×HER3双抗ADC产品BL-B01D1的合作协议，刷新了国内biotech对外授权首付款天花板。 但惊喜不止于此。经华泰证券数据统计显示，2023年11-12月国内达成的出海交易占全年项目数量的25%、总金额的43%。从过往的经验来看，年末作为出海交易的关键节点，在2024年迄今为止国产创新药BD项目数量及总金额同比均有明显增长的基础之下，今年年末有望再次迎来BD盛况。 尤其随着国产创新药类型逐渐增多，其能够涵盖的治疗领域也随之拓宽，众多因短期内新需求的出现导致管线布局空白的MNC也将并购逐渐作为公司战略发展之一。 近几个月以来，GSK引进恩沐生物TCE三抗、默沙东引进礼新医药PD-1/VEGF双抗。前者是首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3三特异性抗体，后者采用了抗VEGF抗体+C端抗PD-1抗体的差异化分子设计，具备同类最佳的潜力。 这同样能够证实以下观点：过硬的产品能力作为对外BD的基础，优异的临床数据、差异化临床优势成为产品出海的先决条件，海外监管机构对于创新药的高要求使得只有BIC或FIC才有核心竞争力。 基于此，本文也在年关将至的关键点上，对国内处于价值洼地且在空窗领域具有FIC/BIC前景的国产创新药进行盘点。 01 GLP-1R激动剂 GLP-1无疑是近两年火爆全球的现象级药物。 一方面，诺和诺德2023年诺财报显示，司美格鲁肽以210.83亿美元，在众多“重磅炸弹”中脱颖而出，冲击药王的宝座，用销售额验证GLP-1的巨大潜力；另一方面，从市场前景上看，GLP-1R激动剂的市场占有率逐年增加，2016年至2021年复合增长率为24.3%，预计2021年至2025年复合增长率为16.4%，2025年市场将达283亿美元。 在司美格鲁肽和替尔泊肽陆续验证了GLP-1的重磅潜力后，国内创新药企业快速跟进，并开发差异化的品种。今年11月12日，基于一款处于临床阶段的FGF21/GLP-1R双重激动剂APL-18881（HEC88473），Apollo Therapeutics宣布与东阳光药业签署了开发的独家许可协议。后者将获得1200万美元的预付款，以及至多9.26亿美元的开发、监管和商业里程碑付款。 在差异化布局上，HEC88473的双重激动机制使得该药物在降糖、减重、改善胰岛素敏感性等方面展现出独特的优势。同时HEC88473不仅针对2型糖尿病，还有潜力用于非酒精性脂肪性肝炎等多种疾病，这为其在多个治疗领域的应用提供了广阔的市场空间。 虽全球GLP-1R激动剂研发竞争日益激烈，但差异化产品仍有竞争力。从各大MNC近年来在GLP-1的并购动线中能够察觉到，其对于口服小分子剂型的重视程度越来越高。 在目前全球尚无口服小分子GLP-1R激动剂药物上市的现状下，华东医药在降糖/减肥领域，围绕GLP-1R靶点进行了差异化布局。其中HDM1002是由中美华东自主研发并拥有全球知识产权的创新型小分子药物，是具有口服活性、强效、高选择性的GLP-1R小分子完全激动剂。 6月20日，华东医药宣布，根据已完成的IA、IB期临床试验结果显示，HDM1002具有良好的安全性和耐受性，目标剂量组的受试者体重较基线平均下降了4.9%至6.8%。目前已完成Ⅱ期临床受试者入组，如果能成功上市或有望成为全球首款。 02 TCE TCE作为一种肿瘤免疫疗法，能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3，将肿瘤细胞与抗肿瘤T细胞相连，以触发T细胞杀伤肿瘤，但其在实体瘤中却一直处于寸步难行的状态。 上文提到，10月底GSK引进恩沐生物首个进入临床研究阶段的CD19/CD20/CD3 TCE三抗，用于开发该候选药物在如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）以及其他相关的自身免疫性疾病中的潜力；而在不久之前，同润生物也凭借一款CD3xCD19 TCE双抗获得默沙东13亿美元（首付款7亿美元，里程碑付款6亿美元）的高价收购，创造国内双抗对授权记录。 能够看出，在肿瘤领域不停碰壁的TCE转头现如今逐渐迎来了自免领域的春天。 不过TCE在自免领域的快速进展也导致MNC在该领域的布局相对空白，因此国内企业过去数年对肿瘤TCE广泛布局，充沛的管线也成为MNC短时间内快速补充管线的重要来源。 结合研发进度和靶点布局，部分国产品种已有较强全球竞争力。 其中先声药业BCMA/GPRC5D/CD3三抗SIM0500目前正处于I期临床阶段，进度处于全球前五。4月9日，先声药业发布公告，SIM0500获FDA授予一项快速通道资格，以用于既往接受过≥3线治疗(包括一种蛋白酶体抑制剂(PI)、一种免疫调节剂(IMiD)及一种抗CD38单克隆抗体)，且对于已知可以提供临床获益的标准治疗耐药或无法耐受的多发性骨髓瘤患者。 在临床前研究中，SIM0500显示出肿瘤杀伤效果显著，耐受性好，起效剂量低，停药后肿瘤不复发等多重优势，有望克服现有治疗手段所导致的耐药，具有成为多发性骨髓瘤治疗同类最佳候选药物的潜质。 另外，康诺亚和诺诚健华联合研发的CM355（CD20/CD3TCE双抗）也进入了I/II期爬坡阶段。基于CM355单药结果显示，静脉输注（IV）制剂和皮下注射（SC）制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL患者中展示了良好的疗效。在接受至少一剂6毫克以上剂量的15名患者中，ORR为100%。所有达到CR的患者截至报告期仍维持缓解。 03 二代IO PD-1/PD-L1单抗作为目前使用最广泛的抗肿瘤药物之一，始终存在升级需求。在单靶点IO药物屡遭失败的背景下，众多国内企业优先探索双靶药物，并取得FIC地位。 以康方生物的依沃西单抗为例，2024 WCLC中显示依沃西单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的NSCLC取得了11.14 vs 5.82月的PFS优势（HR = 0.51），且安全性出众，一举成为全球首款在一线肺癌的III期临床中头对头击败帕博利珠单抗的创新药。 纵观全球，17款临床及以上阶段的VEGF/PD-1类双抗/多抗原研机构均为国内药企，这条海外空白赛道，已诞生多项大额出海授权，目前多款国产二代IO在临床进度方面全球领先。 其中信达生物PD-1/IL-2α双抗IBI363在免疫初治的黑色素瘤早期临床中取得67.7%的ORR，其为全球首个数据读出的PD-1/IL-2α双抗。要知道目前已获批用于晚期/转移性黑色素瘤一线免疫治疗方案中，ORR普遍在20%-58%之间，而IBI363初步临床数据显示总体ORR为67.7%，在粘膜黑色素瘤患者中的ORR为60.0%，显示出鼓舞人心的疗效和可管理的安全性，后续有望向一线疗法发起进攻。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

据 Insight 数据库统计，本周（11 月 10 日—11 月 16 日）全球共有 84 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款申报上市，23 款启动临床，20 款获批临床，16 款申报临床。 下文，Insight 仍将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。 境外创新药进展 境外部分，本周共有 16 款药物研发阶段推进，包括 4 款首次启动临床、4 款首次获批临床。    获批上市 1、首款！可直接注入大脑，创新基因疗法在美国获批上市 今日，PTC Therapeutics 宣布，美国 FDA 已批准其 Upstaza（eladocagene exuparvovec）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗芳香族 L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADCD）患者。 公开资料显示，Upstaza 是首款获批的可直接注入大脑的基因疗法，早在 2022 年 7 月就获得欧盟委员会批准用于治疗 18 个月以上 AADCD 患者，它同时也是改变 AADCD 疾病进程的首款获批疗法。 截图来源：PR Newswire AADCD 是一种致命的影响大脑的罕见遗传疾病，这类患者由于编码 AADC 酶的 DDC 基因出现变异，导致 AADC 酶功能缺失，这通常会导致严重残疾，并让患者在生命的最初几个月遭受痛苦。 Upstaza 是一种基于重组腺相关病毒血清型 2（AAV2）的一次性基因替代疗法，旨在通过将功能性 DDC 基因直接传递到大脑壳核中，以纠正潜在的遗传缺陷，增加 AADC 酶并恢复多巴胺的产生。此前，该药已在欧洲、英国和以色列获得上市许可，并获得 FDA 授予优先审评资格。 Upstaza 的疗效和安全性已在临床试验和同情用药项目中得到证实。根据 2021 年《细胞》旗下的 Molecular Therapy 上发表的试验结果： 无法达到预期运动发育里程碑的患者早在接受 Upstaza 治疗 3 个月后，就观察到具有临床意义的运动功能改善，且这一改善可持续 5 年以上。 同时，所有受试者的认知能力均得到改善。 尽管在所有接受治疗的受试者中都观察到了患者症状和生活质量的改善，但年龄越小，改善越大。 在安全性方面，试验未观察到与治疗相关的脑损伤，大多数不良事件与潜在疾病有关。大多数患者经历了轻度至中度的运动障碍，并在几个月内消退。 2、君实生物 PD-1 单抗在英国获批上市，同时开始进军中东地区 11 月 16 日，君实生物宣布其自主研发的抗 PD-1 单抗药物特瑞普利单抗（英国商品名：LOQTORZI®）于近日获得英国药品和保健品康局（MHRA）批准用于治疗两项适应症： 特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于复发、不能手术或放疗的，或转移性鼻咽癌（NPC）成人患者的一线治疗； 特瑞普利单抗联合顺铂和紫杉醇用于不可切除的晚期/复发或转移性食管鳞癌（ESCC）成人患者的一线治疗。 同日，君实也宣布特瑞普利单抗在约旦正式获批，全球化布局正式向中东和北非地区（MENA）拓展。目前，特瑞普利单抗已在中国内地、中国香港、美国、欧洲、印度、约旦等超过35个国家和地区获得批准。 截图来源：君实生物官微 本次 MHRA 对于 NPC 和 ESCC 适应症的批准分别基于 JUPITER-02（一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期临床研究，NCT03581786）和 JUPITER-06（一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 Ⅲ 期研究，NCT03829969）的研究结果。 其中，JUPITER-02 是鼻咽癌免疫治疗领域首个国际多中心、样本量最大的双盲、随机对照 Ⅲ 期临床研究。研究结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗使患者的疾病进展风险降低 48%，死亡风险降低 37%。 特瑞普利单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）对比单纯化疗延长了 13.2 个月，从 8.2 个月提升到 21.4 个月。此外，接受该联合疗法治疗的患者可获得更高的客观缓解率（ORR）和更长的持续缓解时间（DoR），完全缓解（CR）率达到 26.7%，且未发现新的安全性信号。 长期生存随访数据在 2024 年 ASCO 年会展示，特瑞普利单抗治疗组 5 年生存率达到 52.0%。 JUPITER-06 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 Ⅲ 期临床研究（NCT03829969），旨在评估与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合紫杉醇/顺铂（TP）用于晚期 ESCC 一线治疗的疗效及安全性。 研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗可使晚期或转移性 ESCC 患者获得更优的 PFS 和 OS，其中中位 OS 延长 6 个月，达到 17 个月，并显著降低患者的疾病进展或死亡风险达 42%，显著改善生存获益，且无论 PD-L1 表达如何均可获益。    申报上市 1、第一三共/阿斯利康：Dato-DXd 撤回非鳞 NSCLC 上市申请，转而申报 EGFRm NSCLC 11 月 12 日，第一三共与阿斯利康共同宣布，两家公司已向美国 FDA 提交一项新的 BLA 申请，以寻求 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 用于局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 成人患者的加速批准。 同时两家公司宣布，自愿撤回 Dato-DXd 此前基于 3 期临床试验 TROPION-Lung01 研究而提交的 BLA 申请，针对晚期或转移性非鳞 NSCLC。这一决定是基于美国 FDA 给出的反馈而定的。 截图来自：Businesswire 本次递交的新 BLA 申请是基于 2 期临床研究 TROPION-Lung05，同时也受到来自 3 期临床研究 TROPION-Lung01 和 1 期临床研究 TROPION-PanTumor01 的数据支持。相应数据将以 LBA 的形式公布在 12 月即将举行的 ESMO Asia 2024 会议上（#LBA7）。 2、再生元/赛诺菲：度普利尤单抗新适应症获 FDA 受理，用于慢性自发性荨麻疹 11 月 15 日，再生元和赛诺菲共同宣布，美国 FDA 已受理度普利尤单抗 (Dupixent) 的补充生物制品许可申请 (sBLA) ，用于治疗使用 H1 抗组胺药物无法充分控制病情的慢性自发性荨麻疹 (CSU) 成人和 12 岁及以上儿童患者，PDUFA 决定日期为 2025 年 4 月 18 日。 新闻稿表示，如若获批，Dupixent 将成为十年来首个针对 CSU 的靶向疗法。 截图来源：赛诺菲官网 这并非 Dupixent 首次递交 CSU 上市申请。事实上，此前在 2023 年 10 月 20 日，Dupixent 治疗慢性自发性荨麻疹的 sBLA 曾收到 FDA 的完整回复函 (CRL)，需要额外的疗效数据来支持批准。 本次重新提交的 sBLA 得到了多中心 LIBERTY-CUPID III 期临床研究的数据支持（研究 A，研究 B， 和研究 C) 用于治疗 CSU。本次 sBLA 增加了研究 C 部分的结果，该研究是在接受标准治疗抗组胺药物未得到控制的 CSU 患者中进行的。 研究 C 是 LIBERTY-CUPID 的第二项关键研究，研究对象为未接受过生物制剂治疗的患者，该研究达到了主要终点和关键次要终点，证实了之前研究 A 中的结果。结果显示 Dupixent 显著减少了瘙痒和荨麻疹活动。 所有 LIBERTY-CUPID III 期研究的安全性结果与 Dupixent 已知的安全性结果基本一致。与安慰剂相比，Dupixent 更常见的不良事件（≥5%）是注射部位反应和 COVID-19 感染。 Dupixent 目前已经在全球 60 多个国家获得监管部门批准，获批适应症包括不同年龄段的某些特应性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎、嗜酸细胞性食管炎、结节性痒疹、慢性尿道炎和慢性阻塞性肺病患者。除了目前已获批准的适应症外，赛诺菲和再生元还有多个适应症正在 3 期研究中，包括过敏性鼻炎、不明原因的慢性瘙痒症和大疱性类天疱疮等。    重要临床结果 1、礼来：替尔泊肽更新两项数据，可降低糖尿病进展风险 94% 11 月 13 日，礼来公布了 3 期临床研究 SURMOUNT-1 的最新数据。该项研究历时 3 年（176 周治疗周期），是替尔泊肽迄今完成的历时最长的临床研究。 结果显示，每周一次替尔泊肽(Zepbound® and Mounjaro®) 相较于安慰剂治疗将糖尿病前兆和肥胖/超重人群的 2 型糖尿病进展风险显著降低了 94%，且 15mg 剂量组表现出了持续的体重降低，在治疗周期内平均降低 22.9%。这些结果已经发表于 NEJM。详细数据如下： 截图来自：企业官网，下同 同样在本周，11 月 16 日礼来又公布了 3 期临床研究 SUMMIT 的最新数据，该项研究达到了双重主要终点，相应结果显示，替尔泊肽显著降低了伴有肥胖症的 HFpEF 心衰患者的事件发生风险，并为相应人群带来了显著的心衰症状改善。这项研究同样发表于 NEJM。 2、艾伯维：精神分裂症新药临床未达终点，股价大跌 12% 11 月 11 日，艾伯维更新了精神分裂症药物 emraclidine 的两项 2 期临床结果。EMPOWER-1 和 EMPOWER-2 旨在研究每日一次口服单药 emraclidine 用于精神分裂症成人患者的疗效，试验未能达到主要终点，未能表现出相较于安慰剂的具有统计学意义的 PANSS 总分改善。相应试验结果如下： 截图来源：企业官网 Emraclidine 是艾伯维在神经科学领域的重要布局之一。2023 年 12 月，艾伯维宣布以高达 87 亿美元的总额收购 Cerevel 公司，所获得的核心管线资产之一就是这款新药。2 期临床结果公布之日，艾伯维股价暴跌超 12%，带来 300 亿美元的市值损失。 值得一提的是，Emraclidine 靶向 M4 毒蕈碱乙酰胆碱受体，与 9 月 26 日获批的 Cobenfy 属于同类机制。Cobenfy 是 60 年来首个获批上市的全新机制精神分裂症新药，BMS 通过 140 亿美元收购囊获这款重磅管线。两家药企陆续通过大额收购布局，更证明了该类药物的发展前景。    全球药企财报 1、百济神州：泽布替尼前三季度销售额已超 18 亿美元 11 月 12 日晚间，百济神州发布 2024 年第三季度美股业绩报告及 A 股主要财务数据公告。第三季度，百济神州延续强劲的增长势头，实现营收 71.39 亿元，同比增长 26.9%。全球产品收入达 70.79 亿元，同比增长 65.1%。 2024 年前三季度，百济神州营业总收入达 191.36 亿元，同比增长 48.6%。产品持续高速放量，前三季度产品收入为 189.86 亿元，同比上升 72.9%，均已超过去年全年营收。 核心产品百悦泽®今年前三个季度的销售额已超过 18 亿美元，增长表现后劲十足。按地区来看，百悦泽®在美国的销售额为 35.84 亿元，同比增长 85%；欧洲销售额总计 6.93 亿元，同比增长 212.7%；在中国的销售额达 4.85 亿元，同比增长 41.1%。百泽安®（替雷利珠单抗）今年 Q3 销售额也已达到 11.69 亿元，同比增长 11.7%。 2、诺诚健华：奥布替尼收入同比增长 75.5 %，创单季度历史新高 11 月 11 日，诺诚健华发布 2024 年第三季度业绩报告和近期公司进展。该公司前三季度收入 6.93 亿元，同比上涨 45.0%，这主要得益于奥布替尼率先拿下 BTK 抑制剂赛道边缘区淋巴瘤（MZL）首个适应症，并被纳入 23 年医保目录实现快速放量。前三季度研发费用同比增加 11.9%，达到 6.15 亿元。 诺诚健华在新闻稿中表示，未来三到五年，该公司预计将有五到六款创新药获批上市，三到四款产品进入国际化。自身免疫性疾病管线更是亮点，目前诺诚健华在研产品管线已覆盖六大自身免疫性疾病，包括多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、原发免疫性血小板减少症（ITP）、特应性皮炎（AD）、银屑病和白癜风。 3、阿斯利康：总营收超 135 亿美元，中国区收入增长 15% 11 月 12 日，阿斯利康发布今年 Q3 和前九个月财务报告。第三季度，该公司总营收 135.65 亿美元，同比增长 21%（CER，下同）。前九个月，公司总收入 391.82 亿美元，同比增长 19% 。 其中，Q3 肿瘤业务收入 55.69 亿美元，增长 22%。其中，EGFR-TKI 奥希替尼（Tagrisso）增长+17%， HER2 ADC Enhertu 增长+55%。 国内创新药进展 本周国内共有 69 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款申报上市，22 款获批临床，18 款申报临床。 本周国内首次获批临床的 12 款创新药（含改良新） 来自：Insight 数据库网页版 （下文如无特殊标注，为同一来源）    获批上市 1、默沙东：四价 HPV 疫苗「二剂次接种程序」国内获批，用于 9-13 岁人群 11 月 11 日，默沙东四价人乳头瘤病毒疫苗 (酿酒酵母)（商品名：佳达修 4）在国内获批新适应症，Insight 数据库推测为：新增 9-13 岁人群二剂次接种程序（JXSS2300055/56)。 截图来源：NMPA 官网 此前，佳达修 4 已在国内获批用于 9～45 岁女性，推荐于 0、2 和 6 月分别接种 1 剂次，共接种 3 剂，每剂 0.5mL。 根据 Insight 中标数据库，佳达修 4 在今年 11 月份广东省的挂网价为 810 元/0.5ml/支。 2、再鼎医药：「艾加莫德」 皮下注射剂型获批新适应症 11 月 11 日，NMPA 官网显示，再鼎医药的艾加莫德α注射液（皮下注射）获得一项新适应症批准（JXSS2400042）。该申请曾被 CDE 纳入优先审评，用于治疗成人慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）患者。 截图来源：NMPA 官网 艾加莫德（Efgartigimod，VYVGART）是全球首款获批的 FcRn 拮抗剂，再鼎医药拥有该药在中国的开发和商业化权益。 在中国，艾加莫德静脉输注剂型（商品名：卫伟迦）已于 23 年 7 月获批，用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）患者。今年 7 月，NMPA 首次批准艾加莫德皮下注射上市 （商品名：卫力迦）。 据悉，艾加莫德的皮下注射由艾加莫德皮下注射与重组人透明质酸酶 PH20 共同配制，它可在 30-90 秒内以单次皮下注射的方式给药，而静脉注射则需要约 1 小时，皮下注射无疑可大大提高给药的便捷性。 本次艾加莫德皮下注射  CIDP 新适应症的获批是基于 ADHERE（NCT04281472）研究结果。该研究中国患者的亚组分析显示，与安慰剂相比，艾加莫德皮下注射的复发率降低了 69%。在该研究的开放标签部分接受治疗的中国患者中，有 78% 表现出临床改善的证据。在中国患者队列中，艾加莫德皮下注射每周给药（长达 1 年）显示出良好的安全性和耐受性，和全球研究患者一致。    申报上市 1、亚盛：BCL-2 抑制剂申报上市，国产首个 11 月 16 日，CDE 官网公示，亚盛医药力胜克拉片（APG-2575 片）上市申请获得受理。此前该药已被纳入优先审评，用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。 Insight 数据库显示，BCL-2 抑制剂赛道，国内目前仅有艾伯维的维奈克拉获批上市，用于治疗急性髓系白血病（AML）。亚盛 APG-2575 是首个报上市的国产 BCL-2 抑制剂。 截图来自：CDE 官网 2023 年 ASH 年会上，亚盛曾公布了力胜克拉对接受过大量治疗的 CLL 患者的最新疗效和安全性结果。该结果包含两项 Ib/II 期研究（NCT03913949 和 NCT04494503）的 14 个月随访的最新数据。 截至 2023 年 4 月 27 日，共有 47 名 CLL 患者入组。其中，44.7% 的患者接受过 ≥3 线治疗；66.0% 的患者接受过 ≥2 线治疗；23.4% 的患者既往接受过 BTK抑制剂治疗；55.3% 的患者既往接受过 CD20 单抗治疗。 疗效结果显示： CLL 患者的 ORR 为 73.3%（33/45），CR/CRi 率为 24.4%（11/45），且 CR/CRi 率随剂量增加呈上升趋势。 外周血 MRD 检测患者中，38.9%（7/18）达到 MRD 阴性状态。通过骨髓 MRD 检测患者中，66.7%（4/6）为 MRD 阴性。 首次缓解中位时间为 2.07 个月，中位 PFS 为 18.53 个月，30 个月 OS 率为 86.3%，意味着力胜克拉具有为 CLL 患者带来长期生存获益的潜力。 此外，APG-2575 也在 R/R CLL 患者中表现出了良好的安全性和耐受性。 BCL-2 是血液肿瘤领域的热门靶点。Insight 数据库显示，除了维奈克拉和力胜克拉之外，国内还有十多款在研项目进入临床阶段。 其中，在 CLL/SLL 适应症领域，国内尚无 BCL-2 抑制剂获批，亚盛的力胜克拉是首个提交该适应症 NDA 的 BCL-2 抑制剂。这意味着，国产 BCL-2 抑制剂有望赶超外企，抢先在国内拿下 CLL/SLL 适应症。目前，亚盛还在探索力胜克拉在 CLL/SLL 一线治疗中的潜力。 2、诺华：重磅核药在国内报上市，治疗前列腺癌 11 月 13 日，诺华的镥 [177Lu] 特昔维匹肽上市申请获 CDE 受理。此前该药已被 CDE 纳入优先审评，适用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC) 、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的成年患者。 该药是 FDA 批准的首个针对去势抵抗性前列腺癌患者的靶向放射性配体疗法，本次是在国内首次报上市。 截图来源：CDE 官网 镥 [177Lu] 特昔维匹肽（177Lu-PSMA-617）是一款 PSMA 靶向放射性配体疗法，其将 PSMA-617 与发射 β 射线的 177Lu 连接在一起，与表达 PSMA 的前列腺癌细胞结合后，177Lu 释放的辐射能量会辐射并杀死肿瘤细胞。 2022 年 3 月，镥 [177Lu] 特昔维匹肽获 FDA 批准用于治疗接受过雄激素受体（AR）抑制剂和紫杉烷类化疗治疗的 PSMA 阳性成人转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），商品名为 Pluvicto。 Pluvicto 是 FDA 批准的首款用于治疗这类 mCRPC 患者的靶向放射配体疗法，其获批是基于关键性 III 期临床试验 VISION 的积极结果。该试验旨在评估 Pluvicto 联合标准治疗（SoC）在既往接受过至少一种雄激素受体抑制剂和一到两种紫杉类方案治疗且 PSMA 表达阳性的 mCRPC 患者中的疗效。 结果显示：与 SoC 相比，Pluvicto+SoC 可显著延长影像学无进展生存期（rPFS，8.7 vs 3.4 个月）和总生存期（OS，15.3 vs 11.3 个月）。而且，与 SoC 相比，Pluvicto+SoC 可降低患者的死亡风险，以及患者出现放射学疾病进展或死亡的风险。 Pluvicto 上市后第二年，即 2023 年度，其销售额就达到 9.8 亿美元，同比增速高达 263%。诺华最新三季报显示，2024 年前三季度，销售额已达 10.41 亿美元。    拟优先审评 1、荣昌：「泰它西普」新适应症拟被纳入优先审评 11 月 12 日，CDE 官网显示，荣昌生物注射用泰它西普一项新适应症上市申请拟被纳入优先审评，与常规治疗药物联合用于治疗成人全身型重症肌无力（gMG）患者。 泰它西普是一种 BLyS/APRIL 双靶点融合蛋白创新药，此前已在国内获批两项适应症，分别用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）。 截图来源：CDE 官网 泰它西普作为同时靶向 BLyS 和 APRIL 的双靶抗体融合蛋白，可直击致病性抗体产生的源头——B 细胞及浆细胞，从而减少致病性抗体的产生，发挥治疗作用。在重症肌无力适应症上，泰它西普此前已获得美国 FDA 授予的孤儿药资格和快速通道资格，并被中国 NMPA 纳入突破性疗法品种。 今年 8 月，荣昌生物宣布泰它西普用于治疗全身型重症肌无力的国内 Ⅲ 期临床研究达到临床试验主要研究终点。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床研究，旨在评价泰它西普治疗全身型重症肌无力患者的有效性和安全性，符合要求的受试者按照 1:1 的比例随机分配至泰它西普 240 mg 组和安慰剂组。 Ⅲ 期临床研究结果显示，泰它西普可持续有效改善全身型重症肌无力患者的临床状况，显示出良好的疗效和安全性。 2、诺华：「阿曲生坦」 拟纳入优先审评，治疗 IgA 肾病 11 月 12 日，CDE 官网显示，诺华的盐酸阿曲生坦片拟纳入优先审评，适应症为用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白 A 肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。 截图来源：CDE 官网 阿曲生坦是一种在研的强效选择性口服 ETA（内皮素 A）受体拮抗剂，ETA 受体的激活会导致蛋白尿升高，这与 IgAN 中的肾脏损伤、纤维化和肾功能丧失有关。阿曲生坦有可能添加到目前的支持疗法中，以减少持续性蛋白尿并保护广大患者群体的肾功能。临床前模型也表明阿曲生坦可以减少 IgAN 中的炎症和纤维化。 5 月 25 日，诺华公布了阿曲生坦治疗 IgA 肾病 (IgAN) 患者的 III 期 ALIGN 研究的预定中期分析结果，与接受支持治疗（最大耐受剂量和稳定剂量的肾素-血管紧张素系统 [RAS] 抑制剂）的患者相比，接受阿曲生坦治疗的患者在 36 周时蛋白尿（以 24 小时尿蛋白与肌酐比率 [UPCR] 衡量）减少了 36.1% (p<0.0001)。研究还显示，阿曲生坦具有良好的安全性，与前期报道的数据一致。 值得注意的是，诺华另一款新药盐酸伊普可泮胶囊近期也在国内递交了用于 IgAN 的新适应症上市申请（JXHS2400053），该药是目前全球首款获批用于降低有快速进展风险的原发性 IgA 肾病（IgAN）蛋白尿的补体旁路途径抑制剂，并有望在中国已获批的阵发性睡眠性血红蛋白（PNH）适应症基础上，加速拓展 IgAN 及其他肾脏领域适应症，为中国 IgAN 患者带来更加具有针对性的治疗方案。    拟突破性疗法 1、信达：HER2 ADC 拟纳入突破性治疗，治疗卵巢癌 11 月 15 日，CDE 官网公示，信达 IBI354 一项临床申请拟纳入突破性治疗，适应症为铂耐药卵巢癌。 IBI354 是基于信达生物创新 ADC linker-payload NT3 技术平台开发的一款 HER2 ADC。Insight 数据库显示，全球尚无 HER2 ADC 获批治疗卵巢癌。 截图来自：CDE 官网 2024 年 9 月，信达在 ESMO 大会上公布了 IBI354 单药治疗多种晚期实体瘤的临床数据（NCT05636215）。该研究入组了 368 例晚期实体瘤受试者，其中包括 92 例卵巢癌患者。 该 1/2 期研究的卵巢癌数据显示： 在铂耐药卵巢癌中（n=87, 6 ~12 mg/kg IBI354 治疗），总体客观缓解率（ORR）为 40.2%，疾病控制率（DCR）为 81.6%。 其中，在 40 例接受 12 mg/kg IBI354 治疗的卵巢癌受试者中 ORR 达到 52.5%，DCR 为 90.0%。 在 HER2 IHC 1+的 27 例受试者中，ORR 达到 55.6%，DCR 为 88.9%。 截至数据截止日期，中位随访时间为 6.5 个月，无进展生存期（PFS）和 DoR 尚未成熟。 信达正在中国、美国、澳大利亚开展临床研究探索 IBI354 在针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性，包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等等。    临床试验结果 1、恒瑞：重磅 1 类新药首次公布临床结果，已启动头对头 III 期临床 2024 年美国血液学会（ASH）年会将于当地时间 12 月 7 日至 10 日间在美国圣地亚哥举行，目前摘要已经公布。 恒瑞的 1 类新药 HRS-5965 将在本次会议上公布一项 II 期临床研究结果，单药治疗未接受补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者。 截图来源：ASH 官网 HRS-5965 是一种新型口服选择性补体因子 B（CFB）抑制剂，目前正在针对 PNH 进行临床开发。 本次公布的是 HRS-5965 的一项概念验证、多中心、随机、开放标签 II 临床研究结果 (NCT06051357)，评估单药治疗未接受补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿患者的疗效和安全性。主要终点是血红蛋白从基线到第 12 周的变化。符合条件的患者按 1:1 的比例随机分为滴定剂量给药组（50-100mg BID）和固定剂量给药组（75mg BID）。 结果显示，在 50/100mg BID 组中，没有患者在第 15 天需要剂量增加。在第 12 周，50mg BID 组（LSM：37.6 g/L, 95% CI: 31.5-43.6）和 75mg BID 组（LSM：37.7 g/L, 95% CI: 31.6-43.7）的血红蛋白（Hb）水平均较基线明显升高。在没有输血的情况下，50 mg BID 组有 12 例 (100%)、75 mg BID 组有 10 例 (83.3%) 患者的血红蛋白水平较基线基线增加 ≥20 g/L。 50 mg BID 组 LDH 水平为 255.80 U/L，相对基线的平均下降 87% ；75 mg BID 组为 300.86 U/L，对基线的平均下降 85%。 所有患者在开始治疗后 2 周至第 12 周保持无输血状态。 HRS-5965 治疗相关不良事件 (TRAE) 主要为实验室检查异常。最常见的 TRAE 是血液碱性磷酸酶增加 (50 mg BID 组为 15.4% ，75 mg BID 组为 69.2%) ，其次是丙氨酸转氨酶增加 (分别为 7.7% 和 15.4%)。 当前，静脉注射抗 C5 单克隆抗体（依库珠单抗/瑞利珠单抗）是治疗 PNH 患者的标准治疗 (SoC)。然而，研究显示高达 60% 的患者在 SoC 中出现临床意义的残留贫血，继发于 C3 介导的血管外溶血；同时，患者对于有效的口服治疗方案的需求仍未得到满足。 诺华的伊普可泮（Iptacopan）是全球唯一获批上市的 CFB 抑制剂，该药正是口服给药，且已经在头对头 III 期临床研究（APPLY-PNH ）中打败了依库珠单抗和瑞利珠单抗。就目前数据来看，恒瑞的 HRS-5965 的早期数据比伊普可泮略优，而且恒瑞也已经启动一项头对头依库珠单抗用于 PNH 的的 III 期临床研究（NCT06593938），最终的疗效是否能超过伊普可泮还需要时间来验证。 2、康宁杰瑞：HER2 双抗 ADC 皮下注射复方制剂首次公布临床结果 11 月 11 日，康宁杰瑞宣布，HER2 双特异性抗体偶联药物（ADC）与 PD-L1 抑制剂的高浓度皮下注射复方制剂 JSKN033 的首次人体临床研究结果在 2024 SITC 年会上以壁报的形式公布，该研究被选为 LBA。 截图来源：大会官网 JSKN033 是全球首个以皮下注射给药方式进入人体研究的 ADC 与 PD-L1 抑制剂的高浓度复方制剂，利用全球首个获批上市的皮下注射 PD-L1 抑制剂恩沃利单抗（KN035，恩维达®）稳定性好且可溶性高的优势，将免疫疗法（KN035）与 ADC（JSKN003）相结合，并通过优化给药途径提升了安全性和便捷性，有望为患者提供安全、有效且依从性更高的治疗选择。 JSKN033-101（NCT06226766）是一项开放、多中心、首次人体 Ⅰ/Ⅱ 期临床研究，纳入 HER2 表达晚期实体瘤（IHC≥ 1+）或 HER2 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，旨在评估 JSKN033 单药治疗的安全性、耐受性和初步有效性。 截至 2024 年 10 月 14 日，Ⅰ 期剂量递增阶段研究共入组 11 例患者，分 5 个剂量组接受每周 1 次 JSKN033 单药治疗：1 例患者为 1.1 mg/kg、1 例患者为 2.3 mg/kg、3 例患者为 4.5 mg/kg、3 例患者为 5.6 mg/kg、3 例患者为 6.7 mg/kg。 在安全性方面，最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 是注射部位反应，均为 1 级，且通常在无需任何治疗、或仅接受抗组胺药物后的 2 周内自行缓解；未观察到剂量限制性毒性（DLT）。 10 例疗效可评估患者中，3 例患者出现部分缓解（PR），5 例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达 80%。 研究者得出结论，JSKN033 安全性良好，在多线治疗后疾病进展的实体瘤患者中初步显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。本研究进一步证明了 ADC 联合免疫治疗的潜力，并支持对 JSKN033 的持续探索。 3、信达：全球首创 PD-1/IL-2α 双抗融合蛋白公布最新临床结果 在今年的 SITC 大会上，信达公布了 IBI363 在未接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的疗效和安全性结果，该研究被选为大会 LBA。 截图来源：SITC 大会官网 信达介绍了 IBI363 在一项 I 期研究 ( NCT05460767 ) 的 IO 初治黑色素瘤患者（定义为未曾接触过免疫检查点抑制剂）和来自 II 期研究 ( NCT06081920 ) 的另一个队列的中期分析结果。截至 2024 年 8 月 19 日，共有 40 名患者入组（既往系统抗肿瘤药物治疗：47.5%）。黑色素瘤亚型包括粘膜型（n=26）、肢端型（n=4）、皮肤型（n=7）和未知原发部位（n=3）。 结果显示，截至 2024 年 9 月 12 日，在至少进行过一次基线后肿瘤评估的患者中（n=31），总体 ORR 为 67.7%（95% CI：50.1–81.4，包括 21 名中的 15 名已确认反应，4 名待确认，2 名未确认），DCR 为 87.1%（95% CI：71.1–94.9）。 在粘膜黑色素瘤患者中（n=20），ORR 为 60.0%（95% CI：38.7–78.1，包括 12 名中的 10 名已确认反应，2 名待确认），DCR 为 85.0%（95% CI：64.0–94.8）。DoR 和 PFS 数据尚未成熟。 中位治疗持续时间为 10 周（范围：3.0–51.6），有 27 名患者（67.5%）仍在接受治疗。 安全性方面，35 名患者（87.5%）出现了治疗相关不良事件（TEAEs），其中包括 14 名患者（35.0%）出现了 3 级或以上（≥G3）TEAEs。免疫相关不良事件出现在 24 名患者（60.0%，其中 20.0% ≥G3）中。只有 1 名患者因 TEAEs 导致治疗中断，没有患者因 TEAEs 导致死亡。 目前，已获批用于晚期/转移性黑色素瘤一线免疫治疗方案中，ORR 普遍在 20%-58% 之间，而 IBI363 初步临床数据显示总体 ORR 为 67.7%，在粘膜黑色素瘤患者中的 ORR 为 60.0%，后续有望向一线疗法发起进攻。 内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 点击卡片进入 Insight 小程序 国内审评进度、全球新药开发… 随时随地查！ 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！