IBI-363

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 既往创新药物的研发，国内药企擅长的操作是采取跟随策略。当MNC开始撤下相关产线之际，稳妥的操作是跟随策略，及时止损。但近年来，中国创新药企，在ADC、双抗等赛道，明显开始有引领的态势，不惧国外药企的管线撤离。但为了降低成药风险，稳妥的方式是联合其他治疗手段进行部分瘤种的“攻坚”，所谓的“傍大腿”策略。本文就依然在PD-1/IL-2双功能融合蛋白领域加速推进的信达生物、君实生物和复星医药的最新进展和策略进行汇总，以飨读者。 本期内容 01 信达生物丨IBI363  02 君实生物丨JS213（AWT020） 03 复星/梯瓦丨TEV-56278 04 总结与展望 【01 信达生物丨IBI363 】 在向左向右丨罗氏终止开发PD-1/IL-2，信达在研IBI363初期数据惊艳一文中曾经就信达生物的IBI363在2025ASCO大会上的惊艳数据进行过梳理，近日又看见IBI363的最新研究布局： 2025年8月25日，信达生物宣布PD-1/IL-2抗体融合蛋白获得美国FDA批准，开展治疗鳞状非小细胞肺癌首个全球关键三期临床研究。 2025年7月29日，CDE官网公示，IBI363的临床试验申请得到批准，分别为： IBI363联合贝伐珠单抗治疗晚期实体瘤（EGFR突变晚期非小细胞肺癌、铂耐药卵巢癌） 非鳞状非小细胞肺癌新辅助治疗 近日，罗氏二季度财报显示，移除了在研的PD-1/IL-2管线，可谓是对于一众研发PD-1/IL-2企业的巨大打击。但信达生物的IBI363却在加速推进临床布局，也源自于其巨大的畅想空间。 机制探索 PD-1是肿瘤治疗领域的成熟靶点，IL-2是体内重要的细胞因子，常在体外用作CAR-T技术。将PD-1和IL-2进行双功能融合蛋白技术迭代做成肿瘤领域的产品，从机制上讲：可突破免疫治疗耐药（IO 耐药）的壁垒，又有望唤热“冷肿瘤”微环境，满足当前临床上尚无有效方案的未被满足需求。 既往，罗氏等研究团队在Nature 期刊上发表了题为“PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells”的研究，在一定程度上阐述了偏向性IL-2药物失败的可能原因，并提出了一种新的策略，即将偏向性IL-2与一种具有阻断功能的、高亲和力的PD-1抗体融合而产生PD-1-IL-2v抗体融合蛋白。PD1-IL2v与PD-1和IL-2Rβγ的顺式结合恢复了在没有CD25结合的情况下可以将干细胞样CD8+T细胞分化为更好效应器的能力，并提供了更好的疗效。这些发现为新一代IL-2的药物开发带来了曙光。 而信达生物研发团队发表在nature cancer期刊上有关IBI363核心机制的研究论文，标题为：IL-2Rα 偏向激动剂通过激活肿瘤浸润性 CD25+CD8+ T 细胞增强抗肿瘤免疫。 截图：文章封面 （来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43018-023-00612-0） 研究背景 IL-2 是一种重要的免疫调节细胞因子，但其临床应用受限于严重的副作用。研究旨在开发一种新型的 IL-2Rα 偏向激动剂（IL-2α-bias），以增强抗肿瘤免疫反应，同时减少副作用。 作用机制示意图 机制：IL-2α-bias 通过激活肿瘤浸润性 CD25+CD8+ T 细胞，增强抗肿瘤免疫反应。这些细胞在肿瘤微环境中发挥关键作用，能够分泌大量的细胞毒性因子，直接杀伤肿瘤细胞。 与抗 PD-1 联合使用：IL-2α-bias 与抗 PD-1 抗体联合使用时，抗肿瘤效果进一步增强，甚至能根治部分肿瘤。 结论： IL-2α-bias 是一种有前景的新型免疫治疗剂，能够通过激活肿瘤浸润性 CD25+CD8+ T 细胞增强抗肿瘤免疫反应，同时减少 IL-2 相关的副作用。未来可进一步探索其在癌症治疗中的应用潜力。 基于本研究的发现，信达研究团队设计了IBI363分子来克服某些人群对PD-1抗体的耐药。2025ASCO的数据已经多次分享了，在此就不再阐述了。除了信达，君实生物也在加速推进。 【02 君实生物丨JS213（AWT020）】 君实生物正在加速募资以用于PD-1/VEGF双特异性抗体（代号JS207）、EGFR/HER3双特异性抗体偶联药物（代号JS212）、PD-1/IL-2双功能性抗体融合蛋白（代号JS213），以及其它正在研发中的管线项目。 2025年初，监管部门已批复 JS213 的药物临床试验申请，进入海外 I 期临床阶段 。 机制亮点：融合 PD‑1 抗体与 IL‑2 变体（βγ‑only），在阻断免疫检查点的同时选择性激活 CD8⁺ T/NK 细胞，前临床动物模型中展示了增强的抗肿瘤活性与可控安全性。 AWT020作用机制示意图 JS213 在海外已进入Ⅰ期临床研究阶段，国内Ⅰ期研究也在开展。主要针对免疫疗法等标准治疗失败的晚期实体瘤（包括 NSCLC、黑色素瘤、CRC、RCC 等）患者，评估 JS213 单药或联合其他抗肿瘤治疗的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。 在2025年ASCO大会上也发布了最新的研究数据（摘要编号：#e14500）。 截至2025年1月8日，16例晚期实体瘤患者接受JS213单药剂量递增治疗（0.3,0.6,1 mg/kg，Q2W），其中6例患者既往接受过抗PD-(L)1治疗。 结果显示： 初步药代动力学（PK）分析表明，JS213在0.3~1mg/kg剂量范围内呈线性特征。 2例患者达到部分缓解（PR），包括1例抗PD-1原发性耐药的胸腺癌患者和1例抗PD-1获得性耐药的胸腺瘤患者；另外6例患者达到疾病稳定（SD），其中3例患者靶病灶分别缩小5%，19%和24%； 安全性部分，最常见的治疗相关的不良事件（TRAEs）主要为1-2级，包括皮疹、关节痛、甲状腺功能减退、恶心和疲劳。 03 复星/梯瓦丨TEV-56278 2025年6月16日，上海复星医药与梯瓦（Teva）宣布，就抗 PD-1/IL-2 ATTENUKINE™ 疗法 TEV-56278 的开发达成战略合作。 根据协议，为加快临床开发，复星医药获得 TEV-56278 在中国（含港澳台）及特定东南亚国家的独家开发、生产和商业化许可，梯瓦则保留其他地区的相关权利。此次合作将为 TEV-56278 的全球化开发注入强大动力，双方将共享临床数据，加速研发进程。 TEV-56278 是一种抗 PD-1 抗体 - 细胞因子融合蛋白，可选择性地将减毒白细胞介素 - 2（IL-2），即 ATTENUKINE™，递送至肿瘤微环境中表达 PD-1 的 T 细胞，以增强 T 细胞抗肿瘤活性并降低毒性。目前，该药正在探索单药及与帕博利珠单抗联用的疗法，临床前数据已证实其能促使肿瘤消退、增强 T 细胞浸润并建立持久免疫记忆。 2025ASCO上也初步报道了早期研究数据，为了阐明其机制并寻找潜在反应/耐药标志物，研究者利用患者来源的肿瘤碎片（PDTF）进行了多组学分析。 方法 取 15 例肾细胞癌患者的 PDTF，体外分别给予： • TEV-56278 100 µg/ml • 阿地白介素 100 ng/ml（阳性对照） • 非靶向 PD-1 的 AttIL-2 对照 100 µg/ml 基线及用药后的 PDTF 经消化、活免疫细胞分选后进行单细胞多组学检测，涵盖细胞丰度、细胞类型特异性 RNA 与蛋白表达、T 细胞克隆性等。细胞因子分泌水平通过多重 ELISA 测定。所有数据输入 Immunai 的 ImmunoDynamics Engine 机器学习平台，以解析 TEV-56278 的作用机制。 结果 • TEV-56278 在 PDTF 中诱导 pSTAT5，证实 AttIL-2 活性高度局限。 • 药物选择性激活 PD-1high T 细胞的 IL-2 信号，促使耗竭 CD8+ T 细胞重焕功能；而阿地白介素则在 PD-1 low 与 PD-1 high 细胞中均引起广泛转录改变。 • TEV-56278 引发程度不一的免疫激活，并分泌与免疫细胞浸润及 PD-1 应答相关的因子（如 CXCL10、CCL20、IL-12 p40）。 • 与更强反应相关的特征正在被评估，以指导后续试验的适应症筛选与患者分层。 结论 本研究在人类肿瘤体外系统中深入描绘了 TEV-56278 的特性，该系统保留了肿瘤微环境特征并模拟药物动态反应。结果确认 TEV-56278 可将 IL-2 活性精准导向肿瘤微环境中的 PD-1 + T 细胞，诱导强烈免疫应答并发挥抗肿瘤作用。进一步解析 PDTF 中不同反应的驱动机制，有望推动精准免疫肿瘤学发展，并优化后续临床开发策略。 04 总结与展望 除了肺鳞癌与结直肠癌两大适应症，信达生物已在黑色素瘤、前线 NSCLC、其他冷肿瘤等多个领域同步布局 IBI363，涵盖中国、美国、澳大利亚多个注册地。这一全球化的临床开发策略，若顺利推进，将推动 IBI363 成为首款打破 IO 耐药与冷肿瘤双重壁垒的重磅创新药。 ★