CA1

导读 2025年脑奖获得者揭晓。本文为斯坦福大学学者Monje的回忆录，如何走上科研之路。 我从小由我的母亲苏珊独自抚养长大，父亲在我很小的时候便因病去世。我的外祖父母希尔达和亚伯经常来看望我们，有时甚至和我们住在一起或住在附近。我的曾祖父母在20世纪初从东欧逃离大屠杀，来到纽约市。我的外祖母只上到七年级，后来成为一名美发师，而我的外祖父则完成了高中学业，最终在纽约市的一家百货公司担任采购员。我的母亲和舅舅是家族中第一批上大学的人，母亲毕业于科罗拉多大学，并在那里遇到了我的父亲。大学毕业后，母亲于1968年被IBM聘为计算机程序员，并在IBM工作了32年，先后担任程序员、系统工程师、销售和管理职位。从8岁起，我们搬到了加利福尼亚的旧金山湾区生活。 我没有兄弟姐妹，与母亲的关系非常亲密。她工作之余的时间几乎都花在我身上。在我很小的时候，她经常给我读书，陪我玩各种想象游戏。我大约在3岁半时学会了阅读，经常和她一起去图书馆，或者反复阅读我最喜欢的书。我的外祖母希尔达是个讲故事的高手，而外祖父亚伯则经常陪我玩数小时的数学和逻辑游戏。他启蒙了我的智慧，他的一句口头禅至今仍时常在我脑海中回响：“如果你能移动一英寸，你就能移动一英里。”（“If you can move it an inch, you can move it a mile”） 我的运动发育较早——我在7个月大时就能独立行走，3岁时开始认真练习滑冰。多年来，我每天花几个小时在滑冰场练习，无论是在上学前还是放学后。滑冰让我学会了坚持、努力工作和延迟满足的重要性，也让我学会了如何在跌倒后重新站起来继续前进。 4岁的时候 我从小就想成为一名医生。小时候，我经常照顾我的娃娃，用棉布条包扎它们的“伤口”，用玩具温度计量体温，给它们打“疫苗”和“吃药”。4岁时，我的一位亲密朋友和邻居查德在一个风很大的下午在湖边玩耍时不幸被一棵倒下的树砸中身亡。当时有一位医生在场，但未能救活他。我参加了他的葬礼，并多次拜访了他悲痛欲绝的父母。这件事和他的记忆一直伴随着我，让我很早就认识到当前医学的局限性，以及如何面对悲伤。 我在犹太社区中心上幼儿园，之后进入公立学校。我从小就对生物学充满兴趣，完全着迷于器官系统的工作原理。我阅读了所有能找到的书籍，在家研究一本生物学百科全书，这本书如今已被我传给了我的孩子们。小学时，我得到机会参加了天才教育项目（GATE）的生物学特别课程，从解剖猪心到构建肺功能模型，我热爱这些课程和实验的每一刻。 教患有唐氏综合症的孩子滑冰 我对神经科学的兴趣始于滑冰。我从小一直练习花样滑冰，到初中时每周花大约35小时在冰上。母亲在我七年级时问我，除了滑冰，我打算做些什么来让世界变得更美好。她建议我或许可以做出比完成双周跳和完美贝尔曼旋转更大的贡献。当时我除了滑冰外没有太多其他技能，于是决定启动一个项目，教有发育障碍的孩子们滑冰。我与当地的一位特殊教育老师合作，招募有兴趣的家庭，并从我们滑冰场的一位明星滑冰运动员那里获得了一小笔资金。我开始每周一次教患有唐氏综合症和其他发育障碍的小学生滑冰。我热爱教这些孩子，这个项目对我来说比自己的滑冰更重要。我对这些孩子大脑的不同发育方式感到着迷，他们虽然有一些智力和运动障碍，但往往在情感和社交方面表现出色。这让我更加坚定了成为一名医生的决心，可能专注于神经学和神经科学。 然而，高中时的一次糟糕经历几乎让我放弃了这条道路。我在高中生物课上表现不佳，第一次考试成绩不理想，于是我去找老师请教学习方法。然而，老师没有回答我的问题，反而拍拍我的手臂说：“别担心，亲爱的，很少有女性有科学头脑。” 我深受打击。我没有意识到这句话的偏见，反而以为他是善意地告诉我我不够聪明。我承认，我相信了他的话，并在某种程度上放弃了努力。那门生物课最终成绩不佳，但化学和物理成绩要好得多，人文学科也很出色。高中期间，我继续教有发育障碍的孩子滑冰，并创立了第二个项目，将有发育障碍的学生与主流班级的志愿者学生配对，一起共进午餐、参加足球比赛和学校舞会，以扩大他们的社交机会和体验。我仍然致力于从事“帮助”他人的职业，但由于那次糟糕的生物课经历，我高中毕业时认为自己可能需要选择医学以外的道路。    我进入了纽约州北部的瓦萨学院，这是一所小型文理学院。新生入学时需要写一篇关于自己兴趣和计划的文章，我写到了自己对医学的长期兴趣，但也表示愿意考虑其他选择。我非常幸运地被分配给了凯特·萨斯曼（Kate Susman）作为我的预科导师，她是一位神经科学家，后来成为了我的本科研究导师。在我们第一次见面讨论新生课程时，她注意到了我成绩单上的异常成绩，并问我高中生物课发生了什么。我回答说：“哦，我只是没有科学头脑。”她尖锐地看着我说：“谁告诉你的？！”我解释了情况，她说：“你遇到了一个非常糟糕的老师。我们这里很好，我会帮你解决这个问题。报名上我的生物课吧。”那一刻让我重新回到了正轨。我主修生物学，选修了医学预科课程，并与凯特一起进行神经科学研究。我在瓦萨学院茁壮成长，热爱所有的科学和数学课程，同时也喜欢文学、诗歌、哲学、历史和经济学的课程。我在瓦萨的时光巩固了我对科学的热爱，给了我信心，让我相信自己可以在科学领域取得成功，并磨练了我的批判性思维能力。1998年，我以优异成绩毕业，以第一作者发表了一篇关于缺氧/低血糖后海马CA1神经元蛋白质合成失败机制的论文，并被我的第一志愿——斯坦福大学录取。 进入斯坦福大学后，我做的第一件事就是在课余时间找到一个神经科学实验室进行研究。我没有申请MD-PhD联合项目，很快就后悔了。于是，我在医学院的第一年申请了神经科学博士项目，并在NIH奖学金的资助下完成了自己的MD和PhD项目。这条非传统的道路让我可以推迟一年开始博士研究，以便在全身心投入博士论文工作之前完成大部分的临床轮转。事实证明，这是一个明智的决定：在2000-2001年的临床轮转期间，我确认了自己从事神经学的计划，遇到了我的丈夫卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）（他当时是精神病科的实习生，而我是神经科的实习医生），并找到了灵感，促使我选择了博士论文的研究方向。    在临床轮转期间，我照顾了一位因接受颅脑放射治疗转移性乳腺癌而遭受严重认知障碍的患者。我找不到任何明确的解释来说明这种癌症治疗常见且严重的副作用，于是我想了解其背后的神经生物学机制。我选择了西奥·帕尔默（Theo Palmer）作为我的博士导师，他当时是助理教授，研究海马神经发生。在西奥的实验室里，我研究了颅脑放射治疗对海马神经发生的影响，发现即使是相对低剂量的放射治疗也会严重损害海马中新神经元的生成，但这并不是因为神经干细胞群丢失，而是因为放射治疗导致了支持海马干细胞功能的微环境的严重破坏。海马小胶质细胞的持续反应状态是这种微环境扰动的根本原因，小胶质细胞通过IL-6信号传导阻止海马干细胞完全分化为成熟的神经元。我们还发现，其他免疫挑战也足以引起相同的细胞失调。这些发现令人兴奋，因为当时小胶质细胞仅被认为在大脑和脊髓的先天免疫反应中起作用。我们现在知道，小胶质细胞在健康的神经发育、稳态和可塑性中起着高度专业化的作用，但在当时（2001-2004年），小胶质细胞能够影响细胞神经可塑性机制的想法是非常新颖的。这项工作发表在2002年和2003年的《自然医学》和《科学》杂志上，为颅脑放射治疗中的海马保护策略提供了理论基础，临床试验证明这些策略可以改善认知结果，现已成为标准治疗。这也巩固了我对神经元-胶质细胞相互作用的持续兴趣，我的实验室至今仍在研究这一领域。 在全身心投入实验室工作之前，我先完成了主要的临床轮转，这使我在博士期间能够每周在保罗·费舍尔（Paul Fisher）的儿科神经肿瘤学诊所进行“连续性门诊”，他是我二十多年来重要的临床导师。正是在这些门诊中，我第一次遇到了患有弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）的孩子，这是儿童中最常见的高级别胶质瘤，也是儿童癌症相关死亡的主要原因。我对这种癌症的普遍致命性和对其研究的完全缺乏感到震惊。当时，人们对DIPG几乎一无所知，也没有人研究它，部分原因是缺乏实验模型。DIPG通常发生在儿童中期，发病高峰在6岁。值得注意的是，所有儿童胶质瘤都表现出这种年龄和位置的特异性。我记得保罗有一天对我说：“如果你告诉我患者的年龄，我就能告诉你他们的胶质瘤在哪里。”DIPG——以及所有儿童胶质瘤——似乎是一种神经发育失调的疾病，我认为可以从神经发育的角度来研究这些癌症。我也觉得DIPG如此可怕，以至于我不能回避它，我必须尝试理解它，并最终找到治疗的方法。 但首先，我必须成为一名神经学家。我于2004年从医学院和研究生院毕业，并进入了哈佛大学神经学项目，在马萨诸塞州总医院和布莱根妇女医院接受住院医师培训。在住院期间，我照顾了许多脑肿瘤患者，并注意到一些现有知识无法解释的现象。我不能从这些临床观察中得出结论，但这些观察让我开始思考脑癌中活动调节的神经可塑性机制： 1. 其他神经系统疾病，如中风或炎症性脱髓鞘，会导致受影响脑区的严重功能障碍。但新诊断的胶质瘤患者，即使肿瘤影响了大脑的很大区域，通常也只是在癫痫发作后走进急诊室，只有轻微的其他神经系统症状和体征。脑癌是一种独特的神经系统疾病，而不是一种主要的破坏性疾病； 2. 高级别胶质瘤似乎发生在最聪明的大脑里。那些聪明、有创造力、善良的人……这些人的MRI扫描显示他们患有胶质母细胞瘤。似乎癌症的“种子”需要富含神经可塑性机制的“土壤”才能真正茁壮成长； 3. 就像儿童胶质瘤在特定年龄和特定神经解剖位置发生的可预测模式一样，成人高级别胶质瘤也倾向于发生在大脑中风或创伤性脑损伤后神经功能恢复最好的区域，这再次表明其与可塑性机制的关系； 4. 胶质瘤通常发生在或复发于对患者特别重要的大脑区域，比如教授的语言皮层或芭蕾舞演员的小脑蚓部。这种“专业特异性”的胶质瘤发生/复发模式似乎既残酷又可能在机制上具有重要意义。这些来自患者的教训让我开始思考神经系统本身在脑癌病理生理学中的作用。    卡尔和我在2007年6月结婚，我们的儿子亚历山大于2008年6月出生，就在我完成住院医师培训后不久。我回到斯坦福大学，在保罗·费舍尔的指导下完成了儿科神经肿瘤学的临床研究，同时与菲利普·比奇（Philip Beachy）一起进行了发育和肿瘤信号通路的博士后研究。我们的儿子哈德森在2010年，也就是我临床研究的第二年出生。在临床研究期间生孩子并不容易，但完全可行。我的母亲住在附近，给了我很大的帮助，我也能够向我的导师们请求所需的灵活性。最重要的是，保罗·费舍尔为我的研究助理提供了资金，帮助我在实验室里多了一双手，并支持了研究助理的职业发展。这位研究助理是一位才华横溢的斯坦福学生摩根·弗雷雷特（Morgan Freret），她在攻读神经科学MD和PhD之前休学了一年。（我现在为实验室里的每一位新父母提供这种配对研究助理的概念。）我们的两个女儿艾玛（2012年）和索菲（2016年）出生时，我已经是助理教授。    我想特别指出——尤其是对任何年轻女性读者——我也收到了许多来自善意人士的未经请求的评论，说我无法在科学和医学事业中平衡母亲的角色，至少不能有一个“大事业”，当然也不能有多个孩子。从高中生物老师那里学到了重要的一课后，我完全忽略了这些不受欢迎的建议，并告诉自己他们不知道——也不可能知道——我能够平衡什么。我尽力忽略那些与生孩子和做科学相关的隐性和显性偏见的“噪音”。非常幸运的是，这些负面信息从未来自我的直接导师或密切合作者，这让我更容易继续工作并向前迈进。 在整个住院医师培训期间，我一直在思考DIPG，并致力于研究它。菲利普·比奇允许我加入他的实验室，从脑干发育的角度研究DIPG——尽管当时没有实验性的DIPG模型系统。在研究正常脑干发育以确定DIPG的细胞起源的同时，我也需要建立一种研究这种癌症的方法。一个主要挑战是DIPG——一种弥漫性浸润脑干的癌症——无法切除，当时几乎从未进行活检。作为博士生，我学会了在死后早期培养人类海马干细胞，并获得了监管批准，可以在患者及其家人愿意在死后捐赠肿瘤组织的情况下应用该技术培养DIPG。在我临床研究的早期，我照顾了一位5岁的DIPG患儿。他的父母询问是否可以在他去世后捐献他的器官。虽然癌症患者的组织捐献受到限制，但我解释说我可以安排角膜捐献……他们也可以捐献他的肿瘤用于研究。他们愿意这样做，除了他的角膜捐献用于移植外，他的肿瘤捐献使我们建立了第一个DIPG细胞培养和异种移植模型。他的故事在DIPG家长社区中传播开来，很快又有几个家庭联系我进行肿瘤捐献。我广泛分享了这些患者来源的DIPG模型，这些孩子的肿瘤培养物和异种移植模型已成为DIPG研究的主要工具，许多新科学家也进入了这一领域。有了研究这种癌症的方法，再加上对整个儿童期脑干神经前体细胞的研究，以及认识到儿童胶质瘤发病的时空模式与发育髓鞘形成的时空模式很好地对应，我确定了一种早期的少突胶质细胞前体细胞可能是DIPG的细胞起源。这令人惊讶，因为许多胶质瘤的星形细胞特征导致了历史上“星形细胞瘤”的名称，当时人们认为这些癌症起源于星形细胞谱系。我的实验室和其他几个实验室随后证实了早期少突胶质细胞前体细胞是DIPG和许多其他形式胶质瘤的细胞起源。    我于2011年11月开始在斯坦福大学担任终身教职并建立了独立实验室。我对DIPG、其在少突胶质细胞谱系中的神经发育起源以及胶质瘤与神经可塑性之间联系的思考促使我在实验室中开始了两个平行的研究方向，试图了解神经元活动如何影响正常的少突胶质细胞前体细胞和恶性胶质瘤。当时，神经元活动可以影响髓鞘形成的想法是有争议的，因为尚未通过体内直接活动调节来证明这一点。我们使用体内光遗传学方法直接调节额叶皮层投射神经元的活动，并给予胸苷类似物Edu标记在光遗传学刺激时增殖的细胞。我们在健康小鼠和携带患者来源的儿童胶质母细胞瘤异种移植的小鼠中进行了这项实验。 我们发现，在健康小鼠中，神经元活动导致了特定环路和神经元亚型特异性的少突胶质细胞前体细胞增殖、新少突胶质细胞的生成以及髓鞘形成的变化，这些变化调节了神经环路功能并影响了行为。这项研究（Gibson et al., 2014 Science）——由我非常幸运地招募到新实验室的博士后研究员艾琳·吉布森（Erin Gibson）领导——解决了该领域的争议。在这一发现之后，关于髓鞘可塑性的研究迅速增加，复制并扩展了这些发现。我的实验室很大一部分继续研究髓鞘可塑性、其潜在的分子机制以及对健康和疾病中环路功能的影响。 与此同时，我们使用相同的模型，但在额叶皮层和胼胝体中浸润的患者来源的儿童胶质母细胞瘤中进行了实验。我们发现，就像它们的正常对应物一样，恶性胶质瘤细胞在额叶皮层投射神经元活动增加时增殖并生长，首次证明了大脑活动可以影响脑癌的生长（Venkatesh, Johung, et al., 2015 Cell）。这项初步工作由两位研究生Humsa Venkatesh和Tessa Johung领导。神经元活动调节胶质瘤生长的第一类机制是活动调节的分泌性旁分泌因子。一项无偏筛选显示，这些影响胶质瘤生长的旁分泌因子包括BDNF（它在髓鞘可塑性中起类似作用），以及——出乎意料地——突触粘附分子neuroligin-3（NLGN3）的脱落形式。    NLGN3不仅促进了胶质瘤的生长，我们还发现它是胶质瘤生长所必需的。这也非常出乎意料，促使我们研究了NLGN3暴露后胶质瘤细胞的基因表达变化。我们发现了一些变化，包括许多突触相关基因的显著上调。这让我感到震惊，我想知道癌细胞是否可能形成突触，胶质瘤的弥漫性和广泛浸润模式是否反映了癌症与神经环路的整合。我们知道正常的少突胶质细胞前体细胞是突触后细胞，原因尚不完全清楚，因此认为胶质瘤细胞也可能这样做并不牵强。 使用免疫电镜、膜片钳电生理学和表达在人类胶质瘤细胞中的基因编码钙指示剂，我们发现胶质瘤确实通过真正的神经元-胶质瘤突触整合到神经环路中。这些恶性突触的结构和电生理证据是明确的。我们发现的第一类突触是由钙通透性AMPA受体介导的，药理学或遗传学阻断胶质瘤细胞中的这些AMPA受体介导的突触显著减少了肿瘤的生长。重要的是内向电流——我们发现膜去极化本身通过电压敏感机制促进胶质瘤生长，我们正在努力阐明这些机制。这是一种截然不同的思考脑癌的方式。因此，当得知大西洋彼岸的弗兰克·温克勒（Frank Winkler）实验室也发现了完全相同的事情时，我感到非常欣慰。我们向同一位编辑提交了论文，并于2019年在《自然》杂志上背靠背发表了关于神经元-胶质瘤突触的论文。 与同事David Gutmann、Shawn Hervey-Jumper、Richard Drexler、Jasia Mahdi and Frank Winkler在神经肿瘤学会会议上 越来越清楚的是，胶质瘤劫持了正常神经发育和可塑性的机制，以结构上和电学上整合到其侵入的神经环路中。在博士后研究员凯瑟琳·泰勒（Kathryn Taylor）、塔拉·巴伦（Tara Barron）和理查德·德雷克斯勒（Richard Drexler）的领导下，我们发现胶质瘤利用经典突触可塑性机制增强了这些恶性突触的强度（Taylor et al., 2023 Nature），并且其他类型的神经元也与胶质瘤细胞形成突触——所有这些突触都促进癌症生长（Barron et al., 2025 Nature; Drexler et al., 2024 BioRxiv）。与华盛顿大学的戴维·古特曼（David Gutmann）合作，博士后研究员潘元（Yuan Pan）发现神经元活动甚至在某些胶质瘤的形成中起作用（Pan et al., 2021 Nature）。与Humsa合作——她现在在哈佛大学担任独立教职——我们发现神经元-癌症突触不仅限于胶质瘤，也发生在脑转移瘤中（Savchuck et al., 2023 BioRxiv），弗兰克的团队也独立发现了这一点（Vankataramani et al., 2024 BioRxiv）。关于神经系统-癌症相互作用的研究热潮已经牢固确立了癌症神经科学的新领域（Monje...Winkler2020 Cell, Winkler.. Monje 2023 Cel）。我们，以及许多其他人，正在努力将这些见解转化为患者的利益。     能够在神经科学和神经病学领域度过我的职业生涯，是一种巨大的荣幸。我非常感激每天都能去工作，研究大脑的美丽与复杂，并照顾脑癌患者，向他们学习，也为他们学习。在我们努力理解癌症神经科学的真相和实用价值时，我希望所获得的知识能够减轻痛苦，并延长那些面对这种可怕疾病的人的生命。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

2024年12月21日，复旦大学附属中山医院Fang Zhong教授团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Combination of spatial transcriptomics analysis and retrospective study reveals liver infection of SARS-COV-2 is associated with clinical outcomes of COVID-19”的研究论文。这项研究提供了SARS-CoV-2感染肝脏的临床证据，让人们了解了SARS-CoV-2对肝脏的影响，并通过评估COVID-19患者的血清ALB浓度波动，提供了一种评估死亡风险的潜在方法。 2024年12月21日，复旦大学附属中山医院Fang Zhong教授团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“Combination of spatial transcriptomics analysis and retrospective study reveals liver infection of SARS-COV-2 is associated with clinical outcomes of COVID-19”的研究论文。这项研究提供了SARS-CoV-2感染肝脏的临床证据，让人们了解了SARS-CoV-2对肝脏的影响，并通过评估COVID-19患者的血清ALB浓度波动， 提供了一种评估死亡风险的潜在方法。 https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00553-X/fulltext https://www-thelancet-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00553-X/fulltext 新冠病毒与肝功能异常 新冠病毒与肝功能异常 01 01 肝功能异常提示肝脏受累，这在COVID-19住院患者中很常见，也是COVID-19不可忽视的临床并发症。一些研究描述了肝损伤，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高。越来越多的证据表明，SARS-CoV-2可进入肝细胞，尽管肝细胞中ACE2的表达量极低，且仅有2.5%-76.3%的患者出现谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平升高。有趣的是，一些患者的肝功能异常被认为是由药物治疗引起的。病毒RNA的检测，可能是由于肝脏的血液循环所致。 肝功能异常提示肝脏受累，这在COVID-19住院患者中很常见，也是COVID-19不可忽视的临床并发症。一些研究描述了肝损伤，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高。越来越多的证据表明，SARS-CoV-2可进入肝细胞，尽管肝细胞中ACE2的表达量极低，且仅有2.5%-76.3%的患者出现谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平升高。有趣的是，一些患者的肝功能异常被认为是由药物治疗引起的。病毒RNA的检测，可能是由于肝脏的血液循环所致。 在这项研究中，团队对肝功能异常的SARS-CoV-2感染者的肝组织进行了染色。团队发现，在死亡患者或重症患者中可检测到病毒蛋白，而在中度患者中则检测不到。SARS-CoV-2主要位于肝细胞和红细胞的特征群中。此外，只有在重症存活患者的病毒阳性集群中，T细胞的基因表达才会增强。在死亡患者的病毒阳性集群中观察到白蛋白（ALB）转录减少。团队通过临床队列证实，血清ALB水平降低或持续偏低与COVID-19患者的预后密切相关，ALB的波动可用于评估死亡风险。 在这项研究中，团队对肝功能异常的SARS-CoV-2感染者的肝组织进行了染色。团队发现，在死亡患者或重症患者中可检测到病毒蛋白，而在中度患者中则检测不到。SARS-CoV-2主要位于肝细胞和红细胞的特征群中。此外，只有在重症存活患者的病毒阳性集群中，T细胞的基因表达才会增强。在死亡患者的病毒阳性集群中观察到白蛋白（ALB）转录减少。团队通过临床队列证实， 血清ALB水平降低或持续偏低与COVID-19患者的预后密切相关，ALB的波动可用于评估死亡风险。 感染SARS-CoV-2后肝脏的分布和变化 感染SARS-CoV-2后肝脏的分布和变化 02 02 空间转录组学分析显示，在中度、重度和死亡病例的样本中，特征基因富集成簇。在重症病例的病毒RNA富集簇2和4，以及死亡病例的簇3、4、5和8中发现了红细胞基因（AHSP、CA1和SLC4A1）。AHSP（红细胞）、ISLR（肝星状细胞）、ISGF6（Kupffer细胞）、JCHAIN（浆细胞）和CD3D（T细胞）也出现在Violin斑点中。关于SARS-CoV-2可感染红细胞并导致血凝的报道，也证实了这一发现。 空间转录组学分析显示，在中度、重度和死亡病例的样本中，特征基因富集成簇。在重症病例的病毒RNA富集簇2和4，以及死亡病例的簇3、4、5和8中发现了红细胞基因（AHSP、CA1和SLC4A1）。AHSP（红细胞）、ISLR（肝星状细胞）、ISGF6（Kupffer细胞）、JCHAIN（浆细胞）和CD3D（T细胞）也出现在Violin斑点中。关于SARS-CoV-2可感染红细胞并导致血凝的报道，也证实了这一发现。 在重症病例中，簇1和簇4由具有丰富窦状结构的肝细胞组成，簇2由肝细胞组成，簇3和簇5高度表达胆管细胞和血管特异性基因。在死亡患者中，簇9和簇10富含胆管细胞和血管内皮细胞特异性基因，簇2、3、4、5和8中与窦状细胞相关的基因数量较多。簇1、2、3、4、6和7，还高度表达肝细胞特异性基因。EPCAM、SLC10A1、C8A、EHD3和ECSCR也出现在Violin斑点中。SARS-CoV-2 RNA富集在死亡患者的第3、4、5和8簇中。 在重症病例中，簇1和簇4由具有丰富窦状结构的肝细胞组成，簇2由肝细胞组成，簇3和簇5高度表达胆管细胞和血管特异性基因。在死亡患者中，簇9和簇10富含胆管细胞和血管内皮细胞特异性基因，簇2、3、4、5和8中与窦状细胞相关的基因数量较多。簇1、2、3、4、6和7，还高度表达肝细胞特异性基因。EPCAM、SLC10A1、C8A、EHD3和ECSCR也出现在Violin斑点中。 SARS-CoV-2 RNA富集在死亡患者的第3、4、5和8簇中。 COVID-19患者肝脏的特征。 COVID-19患者肝脏的特征。 总结 总结 03 03 1. 病毒蛋白和RNA的检测：研究团队在重症死亡患者的肝脏中检测到了病毒蛋白和RNA，暗示病毒的进入和翻译是可能的。 1. 病毒蛋白和RNA的检测： 研究团队在重症死亡患者的肝脏中检测到了病毒蛋白和RNA，暗示病毒的进入和翻译是可能的。 2. 病情严重程度与肝脏影响：通过组织空间转录组学分析，发现随着COVID-19病情的加重，病毒对肝脏的影响也加剧。 2. 病情严重程度与肝脏影响： 通过组织空间转录组学分析，发现随着COVID-19病情的加重，病毒对肝脏的影响也加剧。 3. 病毒进入肝脏的控制：在中度病例的肝脏中未检测到病毒蛋白，表明病毒可能在进入肝脏前已被控制。 3. 病毒进入肝脏的控制： 在中度病例的肝脏中未检测到病毒蛋白，表明病毒可能在进入肝脏前已被控制。 4. T细胞反应与肝损伤：病毒感染肝脏得到缓解的患者中观察到肝脏T细胞增加，而死亡患者中未观察到，T细胞反应的降低与严重的COVID-19相关。 4. T细胞反应与肝损伤： 病毒感染肝脏得到缓解的患者中观察到肝脏T细胞增加，而死亡患者中未观察到，T细胞反应的降低与严重的COVID-19相关。 5. T细胞交叉识别和肝损伤：SARS-CoV-2引发的T细胞反应可能导致肝损伤，ABCD3肽的正常肝细胞可被SARS-CoV-2特异性T细胞交叉识别。 5. T细胞交叉识别和肝损伤： SARS-CoV-2引发的T细胞反应可能导致肝损伤，ABCD3肽的正常肝细胞可被SARS-CoV-2特异性T细胞交叉识别。 6. 转氨酶与肝脏损伤：在COVID-19死亡患者的肝组织中未发现转氨酶水平升高，而在存活患者中升高，表明细胞毒性T细胞可能是导致转氨酶升高的原因。 6. 转氨酶与肝脏损伤： 在COVID-19死亡患者的肝组织中未发现转氨酶水平升高，而在存活患者中升高，表明细胞毒性T细胞可能是导致转氨酶升高的原因。 7. ALB表达与病情评估：在SARS-CoV-2 RNA水平较高的集群中，ALB的表达受损，血清ALB浓度降低，可能作为评估患者死亡风险的指标。 7. ALB表达与病情评估： 在SARS-CoV-2 RNA水平较高的集群中，ALB的表达受损，血清ALB浓度降低，可能作为评估患者死亡风险的指标。 8. 病毒致病机制和免疫反应：研究揭示了病毒在肝脏的空间分布和免疫特征，提出T细胞TCR CDR3的克隆和重组是控制肝内病毒的关键，并证实SARS-CoV-2促进死亡患者肝细胞的凋亡，导致ALB表达受损。 8. 病毒致病机制和免疫反应： 研究揭示了病毒在肝脏的空间分布和免疫特征，提出T细胞TCR CDR3的克隆和重组是控制肝内病毒的关键，并证实SARS-CoV-2促进死亡患者肝细胞的凋亡，导致ALB表达受损。 参考资料： 参考资料： 1.Vinayagam, S. ∙ Sattu, K. 1.Vinayagam, S. ∙ Sattu, K. SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs Life Sci. 2020; 260, 118431 Life Sci. 2020; 260, 118431 2.Zhang, Y. ∙ Geng, X. ∙ Tan, Y. ∙ et al. 2.Zhang, Y. ∙ Geng, X. ∙ Tan, Y. ∙ et al. New understanding of the damage of SARS-CoV-2 infection outside the respiratory system New understanding of the damage of SARS-CoV-2 infection outside the respiratory system Biomed Pharmacother. 2020; 127, 110195 Biomed Pharmacother. 2020; 127, 110195

引言 抑郁症，这种困扰全球数亿人的心理健康问题，常常伴随着一种令人痛苦的情绪体验——快感缺失（anhedonia）。这种现象不仅让人们对曾经令人愉悦的事物失去兴趣，更显著地影响他们追求和享受生活奖励的能力。尽管我们知道，抑郁症与大脑功能失调密切相关，但隐藏在其背后的神经机制仍然是未解的谜题。 为了探究这一现象的神经密码，12月4日Nature的研究报道“Understanding the neural code of stress to control anhedonia”，使用小鼠模型，通过慢性社会挫败应激（chronic social defeat stress, CSDS）来模拟长期压力对大脑和行为的影响。在这项研究中，研究人员发现了令人惊叹的差异：尽管所有小鼠都经历了相同的压力，但只有部分小鼠表现出快感缺失的典型特征，包括对高价值奖励（如糖水）的偏好下降，以及社交行为的显著减少。而其他小鼠则展现出惊人的恢复力，似乎能够抵抗压力的负面影响。这种现象引发了一个关键问题：是什么导致了这些行为和情绪上的个体差异？ 通过神经记录技术（Neuropixels探针），研究人员深入探查了小鼠基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）和腹侧海马CA1区域（ventral CA1, vCA1）的神经活动。这些区域被认为是处理情绪和奖励行为的核心节点。研究发现，恢复力强的小鼠大脑中存在清晰的奖励选择表征，而易感小鼠则展现出类似“反刍”的神经模式，这可能导致它们陷入低价值奖励的循环中。此外，通过对vCA1-BLA神经通路的精准调控，研究人员成功逆转了这些异常神经动态，并显著改善了快感缺失相关的行为。这一发现不仅揭示了抑郁症背后的关键机制，还为未来针对性治疗开辟了全新路径。 从复杂的大脑网络到精准的神经干预，该研究不仅帮助我们更深入地了解了压力对情绪和行为的影响，还展示了神经科学在解决心理健康难题上的巨大潜力。快感缺失的神经密码，或许正是解开抑郁症治疗之谜的关键一步。 快感缺失的秘密：为何它是抑郁症的核心症状？ 在我们的一生中，追求快乐和奖励是驱动行为的重要动力。然而，对于抑郁症患者来说，这一基本的心理功能往往被深刻改变。快感缺失（anhedonia），即对奖励体验的感知和追求能力的下降，被认为是抑郁症的核心特征之一。这不仅仅是情绪低落的问题，它还影响着患者对生活的投入、社交互动以及实现目标的能力。无论是对一顿美餐、一次旅行，还是与亲朋好友的互动，抑郁症患者可能感到毫无兴趣，甚至完全失去愉悦感。 快感缺失的影响远不止于此。研究表明，这一症状还会显著削弱个体的决策能力，导致他们在面对奖励和价值选择时陷入迷茫。这种现象的神经基础是什么？又是什么让一些人在经历压力后更容易陷入快感缺失，而另一些人则表现出令人羡慕的恢复力？为解答这些谜题，研究人员转向了小鼠模型。 在实验中，研究人员采用慢性社会挫败应激（chronic social defeat stress, CSDS）模型，通过重复的社会压力模拟人类长期承受压力的情景。结果发现，小鼠的反应显现出显著的个体差异：部分小鼠对奖励（如糖水）保持强烈的偏好，被归类为恢复力个体；而另一部分小鼠则表现出明显的快感缺失特征，包括对糖水兴趣下降、社交退缩等。这一行为上的分化为深入研究快感缺失背后的神经机制提供了切入口。 慢性社会挫败应激（CSDS）后恢复力和易感小鼠的行为特征差异（Credit: Nature） 实验设计 (a) 展示了糖水偏好实验（SPT）和Neuropixels神经记录技术的实验流程。CSDS模型用于诱导小鼠的压力行为，然后通过SPT评估小鼠的奖励偏好，同时在基底外侧杏仁核（BLA）和腹侧海马CA1（vCA1）中记录神经活动。 (b) SPT的具体实验流程图显示，小鼠可自由选择糖水或普通水，并记录其舔舐行为。图中例举了两只小鼠的舔舐行为轨迹（lick rasters）：恢复力小鼠显示出较高的糖水偏好，而易感小鼠对糖水的兴趣显著降低。 神经记录目标 (c) 通过Neuropixels探针，研究人员在BLA和vCA1区域同时记录了神经活动，为分析这些脑区在奖励选择中的作用提供了基础数据。 神经活动与奖励行为 (d) 示例图展示了BLA和vCA1在任务期间的神经放电轨迹；(e) 则显示了奖励递送前后（时间点为0）的BLA和vCA1神经元的时间直方图（peristimulus time histogram），显示出神经活动的显著变化。 糖水偏好与社会行为的关联 (f) 结果表明，在CSDS组（n=45）中，糖水偏好与社会互动得分之间呈显著正相关，而对照组（n=15）中未观察到这一关联。这表明糖水偏好和社交行为可能共享相似的神经调控机制。 行为分组与差异 (g) 通过无监督K均值聚类（K-means clustering），将CSDS小鼠分为恢复力组和易感组，展现了两者在行为特征上的显著差异。 (h) 易感小鼠（n=12）在奖励递送后的舔舐速率显著低于恢复力小鼠（n=33），表明其对奖励的兴趣和动机降低。 (i) 易感小鼠的舔舐速率区分指数（discrimination index, DI）显著低于对照组和恢复力组。在奖励递送前后的对比中，恢复力组表现出更高的DI值，而易感组几乎没有区别。 压力下的分化：为何有些个体更脆弱？ 在这一实验模型中，这些被称为“恢复力个体”的小鼠，似乎能够抵御压力的负面影响。然而，另一部分小鼠表现出明显的快感缺失特征：它们对糖水的偏好下降，社交行为减少，甚至完全避免互动。这些被分类为“易感个体”的小鼠，正是研究压力和抑郁症机制的重点对象。 研究进一步揭示了这些行为差异背后的神经基础。通过对基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）和腹侧海马CA1（ventral CA1, vCA1）的高密度神经记录，研究人员发现，恢复力小鼠的BLA神经活动对奖励选择表现出更强的区分能力。而在易感小鼠中，BLA的神经活动则呈现出一种“反刍”模式，它们反复评估过去的选择，导致难以从低价值奖励中摆脱。此外，易感个体的BLA神经群体动态更加复杂，休息状态下出现更多的异常神经活动模式。 解码大脑：BLA与vCA1的双重角色 在人类和动物的大脑中，有两个重要的神经节点在调控情绪和奖励行为中扮演了关键角色：基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）和腹侧海马CA1（ventral CA1, vCA1）。这两个区域不仅在结构上紧密连接，还通过复杂的神经动态共同影响行为选择和情绪体验。 BLA是大脑处理情绪的核心节点之一，被称为“情绪的守门人”。它在评估奖励价值、威胁检测和决策中起着关键作用。具体来说，BLA能够根据奖励的不同价值形成清晰的神经表征，从而指导个体选择更高价值的奖励。而vCA1则是海马的一部分，与学习和记忆密切相关，同时也是奖励行为的重要调节者。它通过预测奖励的出现并驱动奖励相关的行为，为个体提供行动的动力。 研究发现，在慢性社会挫败应激（CSDS）模型中，BLA和vCA1在压力后的功能表现存在显著差异。恢复力小鼠的BLA神经活动展现出对奖励选择的强区分能力，无论是在奖励到来前还是之后，这些神经活动都能清晰地指向更高价值的选择（如糖水）。而易感小鼠的BLA活动则变得模糊，其神经活动不再准确区分高低奖励，导致行为上对奖励的追求减弱。 更有趣的是，vCA1与BLA之间的神经联系在压力下也受到显著影响。在恢复力个体中，vCA1向BLA传递的信息能够强化高价值奖励的表征，从而促使更好的奖励选择。而在易感个体中，这一联系变得紊乱，尤其是在做出选择前，vCA1与BLA的协同活动水平显著下降，进一步加剧了快感缺失的行为表现。 神经动态的揭示：恢复力与脆弱性的独特标志 压力如何在大脑中留下印记？研究人员通过高密度神经记录技术（Neuropixels探针），发现了恢复力强和易感小鼠在神经活动模式上的显著差异，尤其是在奖励选择和决策过程中展现出截然不同的神经动态。 如上所述，恢复力小鼠的大脑更容易区分高价值和低价值奖励，从而促进更积极的决策行为。相比之下，易感小鼠的BLA神经活动呈现出一种“模糊化”的状态。此外，这些小鼠的BLA还表现出一种类似“反刍”的活动模式——神经群体频繁地编码“是否保持原有选择”或“是否改变选择”。这种反复评估的模式，不仅干扰了决策效率，还可能是快感缺失行为的重要神经基础。 更为复杂的是，易感个体的大脑在静息状态下展现出更多独特的神经群体活动状态（hidden states），这些状态的数量和变化频率远高于恢复力个体。这种高维度的神经动态可能反映了易感个体对压力的持续性反应，使得其难以从低价值循环中脱离。 大脑的“反刍模式”：易感个体为何难以摆脱低价值循环？ 当压力将一些个体推入快感缺失的深渊时，他们的大脑似乎陷入了一种“反刍模式”。这种模式表现为对过去选择的过度评估和对未来决策的高度纠结。研究人员通过慢性社会挫败应激（CSDS）模型，揭示了这一反刍式神经活动如何影响易感小鼠的行为决策，并将其锁定在低价值循环中。 在易感小鼠的基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA），神经活动展现出对“是否改变选择”或“是否保持当前选择”的持续评估。这种模式类似于人类在压力和抑郁状态下常见的反刍行为，即反复思考过去的决定或未来的可能结果。研究发现，这些神经元的活动并没有带来更高的决策质量，反而降低了对高价值奖励（如糖水）的选择倾向，导致行为上偏好低价值的水奖励。这一异常模式与快感缺失密切相关，使易感个体难以从压力的阴影中摆脱。 更具体地说，通过分析BLA的神经群体活动，研究人员发现，易感小鼠在奖励选择前（预期阶段）的神经动态中，隐藏状态（hidden states）复杂且多样。这些状态在决策过程中频繁切换，反映出大脑在评估奖励时的不稳定性和过度纠结。这种反复的内部神经冲突不仅延缓了决策，还可能削弱了对高价值奖励的正向强化作用。 相比之下，恢复力小鼠的BLA神经活动展现出一种更高效的模式：其神经元能够快速而清晰地编码高价值奖励，并通过稳定的群体活动推动积极的选择。这种差异表明，易感个体的“反刍模式”可能是其陷入低价值循环的重要原因。 这些发现为我们理解压力和快感缺失提供了新的视角：反刍式神经活动不仅是行为的结果，可能也是推动快感缺失恶化的内在动力。 精准干预的奇迹：神经调控如何扭转局势？ 当面对压力诱导的快感缺失和低价值决策循环时，有没有可能通过精准的神经调控来逆转这一局面？研究人员的答案是肯定的。在对慢性社会挫败应激（CSDS）模型小鼠的研究中，通过调控腹侧海马CA1（ventral CA1, vCA1）到基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）的神经通路，不仅修复了异常的神经动态，还显著改善了行为表现。 研究显示，vCA1和BLA的协同作用在奖励选择中至关重要。然而，易感小鼠在这一通路中的功能显著受损，尤其是在高价值奖励（如糖水）选择前，vCA1与BLA之间的神经连接变得紊乱。为了修复这一问题，研究人员采用化学遗传学技术（chemogenetics），通过激活vCA1中投射到BLA的神经元来增强这一通路的功能。 这一干预带来了令人振奋的结果。在小鼠的糖水偏好实验中，原本对高价值奖励兴趣低迷的易感个体，在接受vCA1-BLA通路的激活后，表现出了显著的行为改善。小鼠的糖水选择显著增加，表现出与恢复力小鼠更为接近的行为模式。此外，神经动态的变化同样令人瞩目：BLA中的异常“反刍模式”被有效抑制，神经活动不再反复纠结于“保持”或“改变”选择，而是更清晰地编码高价值奖励的选择。 这一干预还改变了静息状态下的神经群体活动模式。易感小鼠的BLA中，原本过多的隐藏状态（hidden states）被显著减少，神经活动恢复到更稳定的水平。通过这些神经和行为的双重改善，研究证明了精准调控vCA1-BLA通路不仅能够修复神经网络的异常，还能够真正逆转压力对行为的负面影响。 不仅仅是行为：从静息状态解读压力的神经足迹 当一个个体静静地坐着，没有外界任务或刺激时，他的大脑仍在进行复杂的内部活动。这些静息状态下的神经活动，或许比行为表现更能揭示压力对大脑的深远影响。在研究慢性社会挫败应激（CSDS）模型的小鼠时，研究人员发现，这些静息神经动态不仅揭示了压力对大脑的损伤，还可能成为预测快感缺失的重要生物标志物。 通过对基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）的高密度神经记录，研究人员发现，易感小鼠在静息状态下的神经活动模式显著不同于恢复力个体和正常对照组。尤其是易感小鼠的BLA中，隐藏状态（hidden states）的数量远远高于其他小鼠。这些隐藏状态反映了神经群体活动在不同维度上的复杂性，表明易感小鼠的大脑在没有明确任务的情况下仍然处于异常的高动态活跃状态。这种现象类似于人类抑郁症患者在静息状态下表现出的神经网络过度激活。 此外，研究还发现，易感小鼠的BLA神经活动表现出更低的时间相关性，即神经群体活动在时间维度上的波动性更大。这种变化可能反映了大脑在应对压力后的功能失调——无法保持稳定的神经状态。这种过度的神经变异性或许就是行为异常的重要驱动力之一。 有趣的是，通过机器学习分析这些静息状态下的神经特征，研究人员能够精准区分易感小鼠和恢复力小鼠，甚至比单独依靠行为数据更为准确。这一发现提示，静息状态下的神经活动可能是评估压力影响的强大工具，尤其是在行为症状尚未完全显现时。 从小鼠到人：这项发现对未来治疗的启示 压力和快感缺失不仅是小鼠实验中的研究课题，更是人类面临的巨大挑战。抑郁症作为一种常见的情绪障碍，其核心症状快感缺失（anhedonia）严重影响患者的生活质量。然而，目前的治疗方法，包括药物和心理干预，往往无法对所有患者产生持续效果。针对这一问题，基于本研究的小鼠模型发现，我们或许可以为未来的抑郁症治疗找到新的方向。 研究显示，腹侧海马CA1（ventral CA1, vCA1）和基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）之间的神经通路在调节情绪和奖励行为中扮演了关键角色。尤其是在快感缺失的易感个体中，vCA1-BLA通路的功能失调导致了大脑对奖励的评价和决策能力下降。这一发现为我们提供了一个全新的神经调控靶点：通过修复这一通路，可以逆转抑郁症的神经动态异常，改善患者的行为表现。 更重要的是，这项研究采用了化学遗传学技术（chemogenetics）成功激活了vCA1-BLA通路，恢复了易感个体的正常神经动态和行为表现。这种干预方式提示，未来的临床治疗或许可以利用类似的神经调控方法，如深部脑刺激（DBS）或非侵入性脑刺激技术（如经颅磁刺激，TMS），针对特定的神经通路进行精准调控，从而改善患者的情绪和快感缺失症状。 此外，该研究揭示的静息状态下的神经特征为抑郁症的早期检测提供了可能性。通过对静息神经活动模式的分析，可以开发出预测压力和情绪障碍的生物标志物。这将为心理健康问题的早期诊断开辟新途径，让患者能够更早地获得干预。 从小鼠到人，这项研究为抑郁症的治疗提供了新希望：通过精准的神经调控技术，我们可以重新连接被压力切断的大脑回路，帮助患者重新拾起对生活的热情和渴望。未来，这一发现或许将成为改变抑郁症治疗范式的关键一步。 参考文献 Xia, F., Fascianelli, V., Vishwakarma, N. et al. Understanding the neural code of stress to control anhedonia. Nature (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08241-y 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述