Nature Review | 双特异性抗体的上市、临床管道、未来销售额预测

2022-09-20

抗体免疫疗法抗体药物偶联物细胞疗法

前言双特异性抗体(BsAbs) 是一个结构多样化的抗体家族，可识别两个表位或抗原。目前大多数 BsAb是双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE)，BiTE旨在重定向和激活表达 CD3 的细胞毒性 T 细胞，从而近距离杀伤恶性肿瘤细胞。其他 BsAb 类别包括针对免疫检查点、致癌信号通路和细胞因子的疗法。另外还有双功能融合蛋白，它通常指缺乏Fc的 BsAb子集。01获批的双特异性抗体表1：截至目前，获批的双特异性抗体/双融合蛋白由表可见，2022年已经有5款双特异抗体/双融合蛋白获批，此前仅3款获批。① 2014 年，blinatumomab(Blincyto; Amgen) 成为第一个获得 FDA 批准的 BsAb。这种 CD19×CD3 BiTE 适用于复发性/难治性 (R/R) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL)，以及在第一次或第二次治疗缓解时伴有最小残留疾病的 B 细胞前体 ALL。该药物还在欧洲、日本和中国获得批准。② 2022年6月，康方生物的卡度尼利单抗(AK104，cadonilimab，商品名：开坦尼)获药监局批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性患者，成为首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。③ 2022年8月，靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的双特异性抗体作为单个疗法的Tecvayli(teclistamab)获欧盟委员会有条件上市，治疗已接受至少三种前期疗法，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体，并且疾病仍然出现进展的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成人患者。在其1/2期 MajesTEC-1的试验研究中，经过中位14.1个月的随访，总体缓解率(ORR)为63.0%(95% CI: 55.2-70.4)。④ 2022年1月，Tebentafusp (Kimmtrak; Immunocore) 获得 FDA 批准，是一种 gp100×CD3 双特异性融合蛋白 CD3 双特异性融合蛋白。它适用于治疗 HLA-A*02:01 阳性的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤患者。Tebentafusp 识别 gp100 的肽片段，通过 HLA-A*02:01 在葡萄膜黑色素瘤细胞上表达，并与 CD3+ CTLs 结合以杀死癌细胞。⑤ 2021年，EGFR×c-MET BsAb amivantamab（Rybrevant；Janssen）在美国和欧洲获得加速和有条件批准，用于治疗先前治疗的具有 EGFR 外显子 20 插入突变（约1-2% 的 NSCLC 病例）。基于令人鼓舞的早期疗效数据，amivantamab 与 EGFR 抑制剂 lazertinib EGFR 抑制剂 lazertinib (Leclaza; Yuhan/Janssen) 和/或化疗的联合方案也处于EGFR阳性转移性 NSCLC EGFR阳性转移性 NSCLC 的III 期试验中。02临床后期管线BsAbs 的后期管线多种多样，关键靶点是血液恶性肿瘤中的 CD20 和 BCMA 以及实体瘤中的CTLA4、PD1/PDL1、LAG3、EGFR 和 HER2/HER3（Table 1）03临床早期管道针对现有和新靶点的大量 BsAb处于早期临床开发阶段（表格数据截至2022年3月）。对于血液系统恶性肿瘤，针对 BCMA×CD3（REGN5458；Regeneron，TNB-383B；AbbVie）、GPRC5D×CD3（talquetamab；Janssen）和 CD20×CD3（odronextamab；Regeneron）、CD123×CD3 的药物的注册试验正在进行或计划中。对于实体瘤，针对HER2×HER3（zenocutuzumab；Merus）HER2×HER3（zenocutuzumab；Merus）、HER2×HER2（KN026；Alphamab Oncology）和 DLL3×CD3（tarlatamab；AbbVie/Amgen）的药物可能正在进行 I/II 期注册试验。（注：表格数据截至2022年3月）04市场指标全球 BsAb 肿瘤市场将迅速扩大，预计 2027 年销售额将接近 37 亿美元（图 1）。① 在这些疗法中，Elranatamab 预计将成为最畅销的 BsAb（2027 年为 6.65 亿美元），这得益于 R/R 多发性骨髓瘤的紧缺需求。预计 Teclistamab 的销售额将落后（2027 年为 4.1 亿美元）。(此观点小编持保留意见，因为该预测发布时（2022.03），Tecvayli(Teclistamab)尚未获欧盟委员会有条件上市，照目前的情况来看，有可能预测的销售额刚好相反)。② 到2027年，Blinatumomab 的销售额预计将保持高位和平稳状态（2027 年为 6.15 亿美元），主要是因为 Blinatumomab 在 ALL 治疗中根深蒂固的地位。图1：预测精选双特异性抗体的全球销量（资料来源：科睿唯安）③ 到 2027 年，B 细胞 NHL 中 CD20×CD3 靶向剂 CD3 靶向剂的销售额预计将贡献近 25% 的 BsAb 市场份额。Glofitamab预计将成为三种 CD20×CD3 BsAb CD3 BsAb 中最畅销的药物（4.5亿美元），其次是 Epcoritamab （3.45 亿美元），Mosunetuzumab 预计将在滤泡性淋巴瘤中获得 1 亿美元的销售额，受到治疗机会减少和现有药物竞争的限制，这三种药物将面临来自已获批准和新兴靶向疗法和 CAR-T 细胞疗法的竞争。(此观点小编仍持保留意见，2022,06，罗氏 CD20/CD3双抗Lunsumio（mosunetuzumab）CD20/CD3双抗Lunsumio（mosunetuzumab）在欧盟获有条件上市，2022,07，获FDA优先审查，用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤，可能销售额会走在前面)。④Zanidatamab 预计将成为实体瘤领域销售领先的BsAb，到 2027 年（预计进入市场两年后）将获得 6.05 亿美元用于 HER2+胃食管腺癌 HER2+胃食管腺癌。NSCLC 是肿瘤学领域最大的治疗机会之一，预计 2027 年 amivantamab 的销售额将达到 4.25 亿美元。销售额最初将仅限于具有EGFR 外显子 20 插入突变的患者，但从 2024 年开始基于联合方案的标签扩展可能会推动销售额增长。参考资料：[1] Esfandiari A, Cassidy S, Webster RM. Bispecific antibodies in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun;21(6):411-412. doi: 10.1038/d41573-022-00040-2. PMID: 35246638.作者：NING封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读从280万到300万，全球最贵药物记录被打破！只用了短短30天！重磅！CDE发布ADC临床研发技术指导原则征求意见稿（附：~100篇ADC文章）海阔凭药去，大道创新行! 2022第三届中国新药CMC高峰论坛与您再约上海！（第二轮通知）拜登政府要打击中国CXO？看似台风吹过，却只能枝桠微动FDA再「变脸」，药企如何在矛盾中安身立命诺华重组第4步：把从裁员省下的钱，分出3亿美元搞「基建」王明伟/Vogt/杨德华/水雯箐领衔中美科学家深度解析重要靶点PI3Kα的结构与功能FDA批准全球首款Tyk2抑制剂；大反转！FDA专家组7:2支持渐冻症药物AMX0035当PROTAC遇见AI，以创新之利剑高效攻击不可成药靶点！| 晶泰科技·药时代直播间第1期佳节快乐！~~ 100家中国上市药企上市时间汇总暨「药时代高考」模拟卷答案公布！点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！