出海交易的一进一退 | 行业观察

2023-08-08

细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法引进/卖出

// 作为引进方的海外企业，更看重中国企业在技术平台中的差异化创新。上半年达成ADC项目合作的百奥赛图、映恩生物、和铂医药，其技术平台各具特色。出海退货的交易仍在继续。翰森制药近期宣布收到EQRx终止阿美替尼合作的书面通知。这是2023年迄今被退回的第9款创新药。不过，接连的退货并未阻挡国产创新药出海步伐，且中国公司在收回权益后仍在积极推动各自产品的临床开发。今年上半年共有30笔授权出海交易，国内创新药企的出海热情持续高涨，交易数量相比去年同期上涨58%。其中，ADC凭借9项产品或技术平台交易成为走出国门的焦点，涉及总金额超80亿美元。此外，双抗和CAR-T细胞疗法也是出海热门项目。在这些交易中，有较多授出全球权益的产品，药物发现、临床前产品以及平台授权已成常态（见下表）。凭什么本事出海？为什么能形成出海潮？可以发现，中国创新药企的研发产品在各自领域已显示出全球领先优势，且有全球首创的产品浮现。如礼新医药授权给阿斯利康的LM-305，是全球首个且唯一获批临床的GPRC5D靶向ADC。GPRC5D是继BCMA之后治疗多发性骨髓瘤的潜力靶点，全球进展较快的是一款GPRC5D/CD3双抗talquetamab处于上市申请阶段，在ADC领域除礼新尚无公司涉足。阿斯利康还引进了另一款ADC药物CMG901，是康诺亚和乐普生物联合开发的Claudin 18.2 ADC Claudin 18.2 ADC。这是2022年来中国企业与海外达成的第四笔Claudin 18.2 ADC Claudin 18.2 ADC交易。据研发客统计，全球处于临床阶段的12款Claudin 18.2 ADC Claudin 18.2 ADC产品，有11个由中国公司自主研发，中国Claudin 18.2 ADC Claudin 18.2 ADC研发速度在全球已属前列水平。其他出海的ADC项目虽不是全球首创产品，但也各自在偶联技术、毒素等方面有差异化设计创新，进而吸引了外企青睐。如百力司康授权给卫材的HER2 ADC产品BB-1701，以艾日布林作为毒素弹头；授权给Corbus公司的Nectin-4靶向ADC SYS6002，是石药采用其专有的酶催化定点抗体偶联技术设计开发。巧合的是，同样在上半年达成出海合作的启德医药，授权产品TROP2 ADC GQ1010 TROP2 ADC GQ1010也根据其连接酶催化偶联技术研制而来。酶法定点偶联是定点偶联技术的一种，特点是能弥补以往随机偶联技术在稳定性、均一性的缺陷。启德医药依托其LDC技术平台将工程化优选转肽酶应用于ADC等偶联物中，已初步研发了10款产品在其管线中。以启德医药为例可观察到，作为引进方的海外企业，更看重企业在技术平台中的差异化创新。上半年达成ADC技术平台合作的百奥赛图、映恩生物、和铂医药，它们的平台也各具特色。百奥赛图与强生达成授权协议的RenLite平台，主要用于开发双抗和双抗ADC，是百奥赛图引入基因编辑技术建立的技术平台之一，此外公司还有类TCR抗体技术、以及启动了“千鼠万抗”抗体筛选计划。映恩生物授权给Adcendo公司的DITAC平台，用于开发双重免疫毒素抗体偶联物，还另建有针对自身免疫疾病的DIMAC平台。和铂医药子公司诺纳生物与Mythic达成关于HCAb转基因小鼠平台的授权协议。不同于上述两家公司，诺纳生物以授权技术平台权益为主，已与礼来、Moderna、科伦博泰等多家公司达成合作，也助力和铂医药首次实现2023年半年度盈利。综合来看，相比2022年出海项目，处于药物发现、临床前阶段的产品明显增加，技术平台使用权授出也成交易常态，且中国公司更倾向于授出产品的全球开发权益。而出海产品凭借创新技术自证实力的同时，也有部分产品因各种原因而被退货。退回产品：仍抱有希望上半年退回交易集中于跨国企业终止的合作，如诺华、艾伯维、渤健、EQRx等公司。受美国创新药审核趋严、IRA（通胀削减法案）等政策影响，跨国药企可能通过精简管线，放弃一些研发前途未卜的产品。虽退回原因不一，但从产品角度能发现一些共性特点，如产品市场竞争加剧、或临床疗效不佳等，但各中国公司仍对自身产品抱有希望。如渤健退回诺诚健华奥布替尼在多发性硬化症（MS）全球开发权益，产品于2022年12月因肝损伤被FDA暂停部分临床。肝毒性是BTK抑制剂的共性问题，赛诺菲的tolebrutinib也曾在MS中因相同问题暂停患者招募。但罗氏的fenebrutinib仍在3期积极开发中，且贡献了不错的2期数据。诺诚健华重获奥布替尼MS全球开发权益后，仍在积极推进产品在该适应症的临床研究。可以说，MS仍被认为是有希望成为BTK开发成功的自免适应症。与BTK类似，另外两项退回的SHP2、TIGIT研发之路都曾起伏不定。TIGIT靶点是近年被看好的新靶点之一，并在一度经历失败后迎来转折。2022年，罗氏 TIGIT抗体tiragolumab与PD-L1单抗阿替利珠单抗 PD-L1单抗阿替利珠单抗相继在小细胞肺癌和非小细胞肺癌两项3期临床中未达到研究终点。但在今年5月，罗氏再次公布了tiragolumab积极数据，PD-L1+VEGF+TIGIT联合疗法使肝癌疗效显著提高。SHP2曾被认为难以成药靶点，但在中国入局者众多，进展最快的是加科思的JAB-3068和JAB-3312。但该赛道也曾遭遇退货，赛诺菲在去年12月与Revolution Medicines终止关于SHP2抑制剂RMC-4630合作。上半年唯一发生在国内企业间终止交易的案例来自恒瑞医药与天广实。恒瑞退回了CD20抗体MIL62。MIL62在合作当时即2021年研发进展在中国排名靠前，但后续发力不足，近两年相继有神州细胞的瑞帕妥单抗、博锐生物的泽贝妥单抗两款国产CD20上市。CD20在国内已呈激烈竞争态势。而中国公司在收回权益后并未放弃产品的进一步开发。百济神州欧司珀利单抗仍有两项全球3期临床试验在推进中；加科思宣布将在2023 ESMO中公布JAB-3312联合用药最新临床数据；天广实的MIL62在终止合作后四天即获得NMPA针对肾病的突破性疗法认定；翰森制药在2022年即启动了阿美替尼对比奥希替尼的头对头3期临床试验。交易终止可能对公司以及产品带来短暂影响，但长期还是要看产品的进一步临床研究推进，通过自身实力另谋出海之路。一进一退的反差显示，不管是热门赛道还是断腕产品，都是中国创新药企经过时间和实践的打磨后凭实力出海。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第1933期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com