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不止
癌症
,ADC适用于各大疾病领域
2023-12-02
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
临床结果
多肽偶联药物
siRNA
临床1期
说到ADC,大家第一反应就是治疗
癌症
,特别是
实体瘤
。的确,迄今为止开发的大多数ADC,主流仍旨在治疗各种类型的
癌症
。不过,其他适应症的开发也在临床前研究中崭露头角。在癌性疾病中(图1A),
乳腺癌
、
淋巴瘤
和血液系统
恶性肿瘤
研究最多。该数据与目前市场上已批准用于治疗
癌症
的ADC基本吻合。在过去五年中,
乳腺癌
和
骨髓瘤
研究增长率最高。在非癌性疾病中(图1B),
自身免疫性疾病
、
炎症
和
感染
研究最多。在
神经退行性疾病
如
阿尔兹海默症
,帕金森氏症和
亨廷顿氏病
的背景下,ADC有关的研究数量呈上升趋势,表明人们越来越有兴趣开发针对大脑的ADC。(本文数据出自CAS网站) 图1 ADC相关出版物中探讨的疾病01ADC临床开发速度加快,适应症扩大1.1临床前开发目前全球有50多个组织正在对160多个ADC临床前候选药物进行研究。其中一些公司已经披露了其ADC的靶抗原,
HER3
、
Nectin-4
、
Folate receptor α
、
B7H3
、
CD99
和
IGF1R
,这些靶点的大多数ADC候选药物处于领先地位。披露的临床前适应症中,约50%是广泛的
实体瘤
和
血液瘤
,另外50%是更具体的适应症。
实体瘤
研究项目在临床前开发中备受青睐。除了
肿瘤
,ADC也适用于
自身免疫性疾病
、
炎症
和免疫疾病、难以治疗的
细菌感染
和
动脉粥样硬化
等。相应的Payload有
糖皮质激素受体
调节剂、
激酶抑制剂
、抗生素、siRNA。总体看比较亮眼的是:抗传染病ADC(抗体-抗生素偶联物)和免疫调节剂ADC。美国FDA最近批准抗体治疗
阿尔兹海默症
,这也刺激了ADC在
神经系统疾病
方面的发展。为了使ADC穿过血脑屏障(BBB),研究者们探索了内源性大分子转运途径,例如受体介导的转胞吞作用(RMT)和载体介导的转运。其他ADC递送策略还有超声、微泡和直接注射到大脑中。图2 进行临床前ADC研究的组织中ADC候选药物数量(左)、靶抗原(中)和疾病适应症(右)1.2临床开发研究具有代表性的ADC临床试验,可以全面了解过去、现在和未来的临床开发状态。这些试验表明,ADC在临床开发中增长缓慢,近2年增速渐快。具体来看,ADC临床试验的适应症几乎都是
肿瘤
,且约87%处于早期临床,
实体瘤
管道更活跃。 图3 每年的ADC临床试验数量(左)和ADC临床适应症(A);临床各阶段百分比(B);临床状态百分比(C)(右)
乳腺癌
、
胃癌
、
膀胱癌
、
肺癌
、
白血病
、
淋巴瘤
在临床管线中更为成熟,后期试验的比例最高。 图4 用于治疗特定
肿瘤
ADC临床试验各阶段的百分比 图5 用于治疗特定
肿瘤
ADC临床试验各种状态的百分比1.3已批准的ADC目前,全球有15种ADC获得监管部门的批准。除此之外,获批的还有ADC联合疗法,2023年4月3日,FDA加速批准
enfortumab vedotin-ejfv
(
Padcev
, Astellas Pharma)和
帕博利珠单抗
(
Keytruda
, Merck)用于治疗不适合顺铂化疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌
患者。另外,
Dato-DXd
与
Keytruda
加铂类化疗、
Trodelvy
和
Keytruda
两组均用于治疗
NSCLC
,正处于临床试验的后期阶段。02ADC开发和使用的重要进展——联合疗法ADC存在许多耐药机制:①抗原表达下调/改变;②ADC结合抗原的内化减少;③ADC与靶抗原的结合效率低下;④溶酶体内ADC的低效/不完全/不当降解;⑤溶酶体释放不良;⑥外排泵的过表达(将payload转运到胞外)这些耐药机制降低了ADC在
癌症
治疗中的有效性。使用联合疗法可以规避耐药性和与之相关的毒性,提高整体治疗效果。2.1 ADC+常规化疗将ADC等靶向疗法与常规非靶向化疗方法相结合,可以克服化疗的缺点并提高生存率。最著名的化疗+ADC组合是
吉西他滨
(干扰DNA合成)和
SGN-35
(
CD30
ADC),目前仍在各类
癌症
上进行着临床试验。虽然目前不知道这个组合为什么有效,但有一种假设是SGN-35和吉他西滨分别靶向Reed Sternberg细胞和基质细胞并协同发挥作用。
吉西他滨
与T-DM1(
HER2
ADC)联合给药,增强了T-DM1在
胰腺导管腺癌
中的抗
肿瘤
作用。表面抗原的表达水平对ADC的成功至关重要,
吉西他滨
给药能增加多达2.5倍的
HER2
表达,因此增强了
T-DM1
的疗效。
吉西他滨
与
ADCT-301
(
CD25
ADC)/Oba01 ADC(
DR5
ADC)共同给药时,也观察到协同效应。其他正在探索化疗药物包括烷化剂
顺铂
、
卡铂
、环磷酸铵、
阿奇霉素
等与靶向细胞表面糖蛋白(如
LYPD3
、
CD205
、
LRG1
等)的ADC联合使用。此外,还探索了ADC与抗体疗法的组合。抗血管生成药可以促进ADC的渗透和
肿瘤
细胞的暴露。
anetumab ravtansine
(MSLN ADC)或
mirvetuximab soravansine
(
FRα
ADC)与
贝伐珠单抗
的联合治疗在
卵巢癌
临床前模型中显示出增强的疗效。最近一项研究将
mirvetuximab soravtansine
和
贝伐珠单抗
联合用于治疗
卵巢癌
患者,并在关键的AURELIA试验中取得了令人鼓舞的结果。
anetumab ravtansine
联合
贝伐珠单抗
也正在测试治疗
卵巢癌
。除此之外,围绕
T-DM1
和
帕妥珠单抗
协同作用设计了KAITLIN、KRISTINE和MARIANNE等临床试验。2.2ADC +免疫检查点抑制剂免疫检查点分子是调节免疫应答的程度、类型和持续时间的蛋白质。免疫检查点在体内主要作用是防止过度免疫,但常常成为
肿瘤
细胞的“帮凶”,帮助
肿瘤
逃离免疫监视。众所周知的抑制性免疫检查点有
PD-1
、
CTLA4
、
BTLA
和
LAG3
;刺激性的有
CD134
和
4-1BB
。免疫检查点分子在细胞表面表达,调节T细胞活性,正是这一特征可以发挥ADC的优势。免疫检查点调节剂可以唤起
癌症
免疫反应,激活T细胞杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂(ICI)已经成功得到了FDA的批准,在
实体瘤
治疗方面非常有用,甚至可以实现长期缓解。然而,ICI疗法对化疗过的
三阴性乳腺癌
无效,因为
TP53
突变改变了免疫检查点分子的表达水平。与其他治疗方式一样,耐药性也会降低ICI的效用。因此,ICI通常多个联用,或者和常规化疗药物联用来提高治疗效果。最近,ADC与免疫治疗药物联合使用的情况越来越多,ADC触发癌细胞免疫反应,表明ADC可以与免疫检查点调节剂协同作用。最常与ADC联合使用主要是
帕博利珠单抗
和
纳武利尤单抗
(
PD-1
抑制剂),其次是
阿替利珠单抗
、
度伐利尤单抗
、
特瑞普利单抗
。上述组合目前正处于临床试验的不同阶段。ADC免疫疗法联合的专利中使用的ADC大多数靶向
HER2
,少量针对
LIV-1
、
nectin-4
、
TROP2
、
B7-H3
等靶标。最近,ADC已被开发同时靶向
PD-L1
或
B7-H3
等免疫检查点分子,通过直接与免疫检查点分子结合来防止免疫抑制,并携带细胞毒性Payload。这种双功能ADC通过可裂解的二硫键连接到抗
PD-L1
抗体上,称为免疫调节ADC(IM-ADC)。IM-ADC释放的Payload通过诱导
CD8
+和
CD4
+ T细胞毒性淋巴细胞浸润来发挥其抗
肿瘤
作用。此外,Payload增加了
PD-L1
的表达,特别是在
肿瘤
细胞中,提高了使用相同ADC后续治疗的有效性。另外,
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)是
肿瘤
微环境(TME)的重要组成部分。TAM的存在与抗CD30抗体(SGN-30,SGN-40)的抗
肿瘤
功效有关。TAM还可以增强非靶向ADC的摄取及payload的释放,从而增强旁观者效应,有效杀伤低表达抗原或可变抗原
肿瘤
。2.3序贯/交错治疗序贯或交错疗法是以特定顺序安排多种抗癌疗法,并穿插停顿,其中给药顺序是关键。由此可以最大限度发挥抗
肿瘤
作用,同时最大限度降低毒性。越来越多的文献证据表明,在某些情况下,比如免疫疗法中,序贯治疗比联合治疗更有效。ADC序贯疗法在
乳腺癌
、
肾癌
和
肺癌
中的不错表现:与联合给药相比,cBR96-
多柔比星
ADC在
紫杉醇
之前给药时更有效,增加了
肿瘤
细胞对
紫杉醇
的敏感性。03展望:不设限的ADCADC是当前
癌症
治疗药物当之无愧的热点。处于临床前和临床开发阶段的ADC一直专注于治疗
肿瘤
。我们可以看到多款ADC药物在
癌症
领域取得长足突破。不止
癌症
,ADC可以适用于任何疾病领域。然而,ADC用于非癌性疾病的技术还不够成熟,开发过程充满挑战,比如识别靶向细胞类型、靶向细胞上表达的特异性表面标记物和有效载荷物等。到目前为止,设计用于非
癌症
适应症的ADC并不多,还没有一个成功地通过临床试验进入市场。随着ADC平台和技术的进步,ADC不会限制在治疗
癌症
领域,会有更多用于非
肿瘤
适应症的ADC被开发出来。参考文献:Sasso JM, Tenchov R, Bird R, Iyer KA, Ralhan K, Rodriguez Y, Zhou QA. The Evolving Landscape of Antibody-Drug Conjugates: In Depth Analysis of Recent Research Progress. Bioconjug Chem. 2023 Oct 11. doi: 10.1021/ACS.bioconjchem.3c00374. Epub ahead of print. PMID: 37821099. 近期活动
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机构
-
适应症
阿尔茨海默症
细菌感染
自身免疫性疾病
[+22]
靶点
HER3
nectin-4
FOLR1
[+23]
药物
果糖激酶抑制剂(Hua Medicine)
维恩妥尤单抗
帕博利珠单抗
[+19]
标准版
¥
16800
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