Anetumab ravtansine

2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。 2021年8月，荣昌生物就维迪西妥单抗与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，成为国内ADC赛道发展的重要里程碑，也掀起了国产ADC的出海序幕。两年来，国产ADC出海热潮迭起，演绎了资本寒冬下的别样风采。 ▌荣昌生物 2021年，荣昌生物维迪西妥单抗（RC48）获批上市，成为首款国产ADC产品。维迪西妥单抗尽管采用了荣昌生物自研的HER2抗体迪西妥单抗，但在Linker和小分子毒素上（MMAE）与Seagen在技术上可谓是一脉相承。当HER2 ADC的临床和商业价值开始凸显时，Seagen选择License in填补HER2管线的战略空白也就不难理解。 维迪西妥单抗分子结构示意 荣昌生物凭借维迪西妥单抗完成了ADC药物技术验证，此后又布局了RC88（间皮素ADC）、RC108（c-Met ADC）、RC118 (Claudin18.2 ADC)等ADC产品。 c-Met（间质表皮转化因子）是一种受体酪氨酸激酶，过度激活会驱动癌变，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌等多个癌种类型中都存在c-Met基因的异常表达。目前，c-Met研发主要集中在小分子方向，已有4款特异性靶向c-Met的小分子药物获批上市，但小分子激酶抑制剂的耐药性是不可逾越的挑战。不过，大分子方向暂无新药获批上市，尤其是ADC项目仍是凤毛麟角，全球进入临床阶段的项目不超过10项，艾伯维的telisotuzumab vedotin进度最快，NSCLC临床研究已开展至III期。 荣昌生物的RC108紧随其后，正在同步拓展单药以及联合疗法临床研究。其中，针对c-Met阳性晚期消化系统恶性肿瘤患者的研究处于IIa期；联合伏美替尼或伏美替尼+特瑞普利单抗用于EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC临床研究处于Ib/II期，不排除RC108继续授权交易的可能。 此外，间皮素（MSLN）也是一种热门靶点，在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、食管癌等多个实体癌中高表达，累及患者超百万。目前，针对该靶点的候选产品包括癌症疫苗、小分子激酶抑制剂、单抗、三抗、ADC、CAR-T/TCR-T细胞疗法等类型，进度最快也就处于II期临床阶段，尚有巨大市场有待挖掘。 然而，全球范围内仅有4款MSLN ADC候选药物进入临床，分别来自拜耳（anetumab ravtansine）、BMS（BMS-986148 ）、罗氏（RG7600 ）以及荣昌生物（RC88），暂未形成竞争激烈局势。目前，荣昌生物正在开展RC88单药以及联合特瑞普利单抗治疗晚期恶性实体瘤的I期临床研究。 ▌美雅珂（乐普生物） 上海美雅珂是乐普生物的全资子公司，2019年花费1.25亿美元引进了Synaffix公司GlycoConnect™和HydraSpace™ ADC专利技术权益，助力ADC药物实现酶重塑定点偶联以及载荷增强子。在优势平台的协同下，乐普生物已将5款ADC创新药推进至临床阶段，整体进度在国内处于第一梯队，甚至放眼全球也排得上名次。 从其管线来看，乐普生物具有领先的差异化产品布局，不仅打入时下最火热的HER2 ADC赛道，还发力无人区的探索，一举推出2款国内首个（靶向EGFR的MRG003、靶向TF的MRG004A）、1款全球首创新药（靶向CLDN18.2的CMG901）。 乐普生物ADC产品管线 核心产品之一的MRG003是国内首款EGFR ADC，由EGFR单抗与MMAE毒素通过vc可裂解linker偶联而成，具有高亲和力，能特异性结合肿瘤细胞表面的EGFR，并快速内吞进入肿瘤细胞后释放强效载荷，从而精准调控肿瘤细胞死亡。众所周知，耐药性是一直EGFR小分子抑制剂迈不去的坎，ADC技术具有精准调控肿瘤细胞的临床优势，靶向EGFR的ADC药物也被认为有潜力攻克突变导致的耐药问题。总体来说，EGFR ADC赛道并不拥挤，除了1款产品cetuximab saratolacan已在日本上市外，其余仅15款在研候选药物进入临床阶段。 与MRG003齐头并进的ADC还包括靶向HER2的MRG002。HER2 ADC的火热程度不用赘述，不论是罗氏、阿斯利康、第一三共、辉瑞等跨国巨头，还是国内企业荣昌、科伦博泰、恒瑞等均有产品布局。随之而来的挑战也不轻松，尤其是在德曲妥珠单抗革新HER2表达乳腺癌治疗格局的重压下，甚至其在胃癌、非小细胞肺癌、胃食管交界处癌等癌种的发展势头也不可挡，同类药物绝对无法回避领头羊构筑的壁垒。 MRG004A也是国内首个靶向TF的ADC新药，目前基本做到中美同步推进。除了实体瘤，乐普生物还布局了血液肿瘤CD20靶向ADC新药MRG001，剑指对利妥昔单抗原发性耐药或联合标准化疗后获得性耐药的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。 值得注意的是，乐普生物还将进度最快的两款ADC产品MRG003、MRG002分别与旗下PD-1普特利单抗联用，全面探索ADC+免疫治疗新机遇。 ▌宜联生物 宜联生物创立于2020年，是一家专注于ADC和相关技术的创新药物开发公司。目前，宜联生物构建了新一代具有自主知识产权的Tumor Microenviroment Activable LINker-payload（TMALIN®）新型抗体偶联药平台技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗口。 宜联生物的TMALIN®技术平台主要利用独特的酶消化特性，实现ADC在肿瘤微环境内细胞外降解的能力，该技术不苛求抗体具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。 此外，TMALIN®技术形成的ADC具有许多优点，包括具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性；它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性，不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成脱落，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合且效率极高 (≥90%）。 宜联生物产品管线 2022年4月，宜联生物宣布YL201已在其研究性新药（IND）申请中获得美国FDA的批准。YL201作为基于宜联生物创新ADC技术平台的首发项目，获得FDA默示许可是宜联生物取得的一个重要里程碑。YL201使用新型TMALIN® ADC技术来解决潜在的ADC耐药性和稳定性问题。临床前数据表明，YL201在各种体内肿瘤模型（如非小细胞肺癌、前列腺癌和食管鳞状细胞癌）中具有良好的疗效。2022年7月，YL201同样获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书，用于晚期实体瘤的治疗。 YL202是基于TMALIN®技术平台开发的第二款产品，是一款靶向Her3靶点的ADC药物，该靶点在全球范围内尚无产品上市。YL202已于2022年9月获得美国FDA临床试验默示许可。2022年11月，该产品获得中国CDE签发的临床试验默示许可通知书。 ▌启德医药 启德医药2013年创立于苏州生物医药产业园，其创始人在公司未注册之前便已开始布局ADC偶联技术，以差异性的酶催化技术开发新型抗体偶联药物。启德医药率先将Sortase 酶应用于ADC偶联技术，建立了LDC (Ligase Dependent Conjugation) 技术平台。LDC不同于其他利用酶催化来进行抗体的糖基化修饰或去修饰、还原或插入偶联位点（如引入叠氮基）等策略，而是直接使用酶催化将Linker和毒素链接到抗体。 启德医药ADC技术展示示意 GQ1001便是该项技术的成功应用，也是启德医药首个申报临床的ADC产品。官网信息显示，GQ1001是根据启德医药独特的连接酶催化偶联技术和拥有专利的开环连接子技术，通过毒素DM1与trastuzumab的定点特异性偶联产生的ADC。 启德医药产品管线 可以说，GQ1001完成了启德医药LDC技术的验证，随即也让启德医药实现了2款BIC潜质的HER2 ADC布局。此后，启德医药又先后开发了多款FIC/BIC ADC产品。2023年4月，启德医药宣布就GQ1010与美国Pyramid Biosciences达成授权合作。根据协议，启德医药授予Pyramid在大中华区域之外的全球范围内开发与商业化GQ1010的独家权益，获得 Pyramid支付的超10.2亿美元的首付款和里程碑付款，以及产品上市后的销售提成。 相信，随着启德医药ADC产品在全球范围的不断推进，FIC/BIC潜质也将接受临床研究的考验。也预示着，启德医药将有希望再次开启产品的海外授权之路。 ▌多禧生物 多禧生物成立于2012年底，是一家专注于ADC药物研发、生产和商业化的创新药企业。2022年，多禧生物与强生（杨森）展开合作，也标志着其技术获得MNC认可。多禧生物利用创新技术平台不断更新、迭代偶联技术，采用化学搭桥定点偶联技术实现了精准控制小分子与抗体连接位置，生产出的ADC精准位点偶连率可达90%以上，使ADC分子具备更好的PK性能。 多禧生物产品管线 DX126-262由重组人源化HER2单克隆抗体 DX-CHO9通过半胱氨酸的巯基连接Tubulysin B类似物形成。其中，Tubulysin B 类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。多禧生物在多种机制小分子细胞毒药物领域进行的开发和探索，形成了5大类不同机理的细胞毒素分子：抗微管蛋白Tubulysin类、RNA聚合酶抑制剂Amanitin类、DNA小沟槽结合分子PBD类、拓扑酶I抑制剂Camptothecin类和DNA烷基化分子Duocarmycin类以及30多种ADC链接体，可以和不同类别的抗体、双抗、多抗、纳米抗体和其它具有生物活性的分子偶联。 在毒素和ADC链接体中形成的体量优势，也让多禧生物产品布局更加得心应手。近10年来，多禧生物已经拥有了超过30款不同研发阶段的ADC药物，其中6款药物进入临床阶段。 ▌普方生物 普方生物成立于2018年，在成立之初便选择聚焦于实体瘤治疗的ADC赛道，通过搭建新型连接药物(LD)平台以实现ADC药物改良的物理化学性质和良好的 PK/PD特性。根据普方生物报告的耐受性评估，新型LD可广泛应用于新ADC的发现和开发，并有可能扩大临床治疗指数。而根据已公开的专利（WO2023280227），普方生物主要采取引入亲水性的分子片段增强药物亲水特性。 WO2023280227专利分子示例 PRO1184和PRO1160是普方生物率先进入临床研究的两款ADC药物。其中，PRO1184是由叶酸受体α（FRα）靶向抗体，与普方专有的新型亲水接头偶联exatecan而形成的ADC。随着ImmunoGen公司Elahere在III期MIRASOL试验中获得积极结果，FRα ADC将获得进一步肯定。不过，FRα ADC药物的临床优势仍有提高空间，也为后来者提供了机会。 PRO1184分子示意图（来源:AACR2022） PRO1160是一种靶向CD70的ADC，同样采取普方的新型亲水性接头与exatecan组合而成，具有成为宽治疗窗口的同类最佳ADC疗法潜力。临床前研究显示，CD70在多种肿瘤细胞表面高表达，不仅可使肿瘤细胞逃避免疫监视、诱导免疫细胞凋亡，同时也可以激活部分免疫细胞杀伤肿瘤细胞。 PRO1160分子示意图（来源:AACR2022） ▌百力司康 百力司康生物医药（杭州）有限公司创立于2017年12月，是一家专注于抗肿瘤生物创新药的研发和产业化的生物医药企业。百力司康建立了具有完整技术链的生物创新药临床前研究平台，包括先导抗体的设计和筛选、定点偶联抗体的基因工程设计及改造、以及小分子payload及连接子的设计和筛选。百力司康的ADC技术平台特色同样在于定点偶联技术，其管线中已有10款在研产品，其中3款ADC（BB-1701、BB-1705、BB-1709）已进入临床阶段。 百力司康产品管线 2023年5月8日，百力司康宣布与卫材株式会社（卫材）就BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。BB-1701是一款以艾立布林为毒素的治疗癌症的人表皮生长因子受体-2（HER2）ADC，有效载荷为软海绵素类药物艾立布林（Eribulin，卫材）。据百力司康公开的专利（CN113509558A），BB-1701以及靶向EGFR的BB-1705可能均采用了四价单抗为弹头。与传统ADC相比，四价ADC可以实现提高分子与靶标的结合力并增强ADC-靶标复合物的内化能力，从而提高细胞毒性药物对肿瘤细胞的杀伤能力。 专利分子示意 在临床前研究中，BB-1701对多种HER2表达肿瘤细胞有强大的杀伤作用，在动物模型中也展现出了抑制肿瘤生长甚至消除肿瘤的效果。相比于其它HER2 ADC（载荷为DM1、MMAE或Dxd），BB-1701更是以更低的IC50抑制HER2低表达细胞系的生长。此外，BB-1701不仅具有旁观者杀伤效应，亦可以导致免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）。 ▌礼新医药 礼新医药创建于2019年，构建的技术平台涵盖了靶点验证、抗体工程、生产工艺、临床前及临床药物开发等全方位领域。同时，拥有针对以GPCR及多次跨膜蛋白为靶点的单抗筛选平台和针对实体瘤（尤其是消化道肿瘤）和血液系统肿瘤的ADC药物以及双抗药物开发平台。其中，LX-ADC™是礼新医药开发的下一代ADC技术平台，可以实现新颖的靶点选择策略、获得高度差异化的抗体以及精确设计的连接子+毒素载荷组合。 2022年5月，礼新医药继荣昌之后实现国产ADC产品的授权交易，以总价超10亿美元的价格将Claudin18.2 ADC产品LM-302（TPX-4589）除大中华区及韩国之外的海外权益授权予美国Turning Point（现属于BMS）公司。2023年5月，礼新医药以总价6亿美元价格将全球潜在同类首创新型ADC分子LM-305（GPRC5D ADC）授权于阿斯利康，后者将获得该药物的全球开发和商业化权益。 LM-305及机制介绍（来源：AACR2022） LM-305是目前全球公开的唯一一款GPRC5D ADC产品。GPRC5D（G protein-coupled receptor class C group 5 member D）是近年涌现的为数不多的多发性骨髓瘤免疫治疗靶点，其表达跟另一个成熟靶点BCMA相互独立，因此GPRC5D靶向治疗有望解决R/R MM领域的未满足临床需求。特别是talquetamab等药物在临床中已经展现的治疗潜力，令GPRC5D靶点成为MM领域的热门赛道。 ▌普众发现 普众发现（Multitude Therapeutics）成立于2019年6月，是一家平台型的生物技术公司。目前，普众发现拥有两个专有技术平台——MabArray和T1000来用于开发新一代的ADC药物。MabArray是一种用于发现新颖的细胞表面抗肿瘤靶点以构建First-in-Class ADC的抗体平台，T1000则是一种用于开发ADC的新型连接子/有效载荷技术，该连接子能够克服依喜替康因其过强的疏水性导致无法直接偶联抗体的特性，并赋予ADC更强的旁观者效应和肿瘤浸润能力。 普众发现的抗体偶联药物结构（DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1368） 2022年6月8日，昂阔医药宣布与普众发现就AMT-707（CUSP06）的开发和商业化达成许可协议。根据昂阔医药与普众发现签订的许可协议条款，昂阔医药获得在大中华区以外的全球范围内独家开发和商业化AMT-707的权利。普众发现将获得预付款、开发、注册和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。 AMT-707是普众发现开发的一款靶向CDH6的ADC药物，目前正处于IND Enabling研究阶段。AMT-707采用蛋白酶可切割的Linker，细胞毒性载荷（Payload）为Top I抑制剂Exatecan（依喜替康），DAR值为8。临床前数据显示，Exatecan比DXd具有更强的旁观者效应。在几种CDH6高表达和低表达的体内肿瘤模型中，AMT-707已显示出优异的抗肿瘤活性。

Scrip Pharma Intelligence日前展望了2023年10项最值得关注的临床III 期试验。[1]在临床方面看起来特别强劲的是阿斯利康 ，诺和诺德和诺华，它们今年的峰值潜力读数都在 50 亿美元至 60 亿美元之间。罗氏、辉瑞、礼来、葛兰素史克、赛诺菲、默克和拜耳旗下的III期临床研究也上榜。以下的排名按照预计的临床完成的时间顺序排列。 01 Tusamitamab Ravtansine （CARMEN-LC03研究） ·开发商：赛诺菲/ ImmunoGen, Inc联合开发 ·药物：tusamitamab ravtansine ·药物类型：ADC（抗体-药物偶联物） ·适应症：NSCLC（非小细胞肺癌） ·阶段: III期·时间：2023年上半年 ·背景：赛诺菲的Tusamitamab Ravtansine是处于后期开发阶段的众多抗体-药物偶联物 (ADC) 之一，是靶向 CEACAM5 的最先进药物。 ·机制：CEACAM5（Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5，癌胚抗原相关细胞粘附分子5，亦称CD66e），是 CEA （Carcinoembryonic antigen，癌胚抗原）蛋白家族的成员，在细胞迁移、细胞侵袭和细胞粘附中起着关键作用，并被多种癌细胞类型过度表达。在给予抗体-药物偶联物tusamitamab ravtansine 后，其抗体部分将靶向肿瘤细胞上的 CEACAM5。在抗体/抗原结合以及内化后，ADC偶联物将释放细胞毒剂，导致肿瘤细胞死亡（图1）。 图1. ravtansine化学结构以及细胞毒素释放过程 ·临床研究状态：来自 CEACAM5 阳性二线和三线非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 III 期 CARMEN-LC03 研究的顶线数据将于上半年到期。它有两个主要终点：与多西他赛docetaxel相比，无进展生存期 (PFS) 提高长达 15 个月，总生存期 (OS) 与多西他赛相比提高长达两年。 02 Datopotamab Deruxtecan（TROPION-LUNG01研究） ·开发商：AstraZeneca/Daiichi Sankyo联合开发 ·药物：Datopotamab Deruxtecan ·药物类型：ADC（抗体-药物偶联物） ·适应症：NSCLC（非小细胞肺癌） ·阶段: III期·时间：2023年上半年 ·背景：Datopotamab deruxtecan 正在临床试验TROPION-LUNG01中进行研究（Datopotamab与多西紫杉醇在既往治疗过的晚期或转移性非小细胞肺癌中无可操作基因组改变的研究 。 ·机制：Datopotamab Deruxtecan以TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2，滋养层细胞表面抗原 2）蛋白为靶点。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在多种类型的实体瘤中广泛表达，包括非小细胞肺癌NSCLC。[2] ·临床研究状态：目前尚没有 TROP2 定向疗法被批准用于治疗 NSCLC 患者。[3]但Gilead已在市场上推出首个靶向TROP2 的ADC Trodelvy (sacituzumab govitecan)，用于二线或之后的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌 (TNBC)，以及作为局部晚期或转移性尿路上皮癌的后期治疗。TROPION-LUNG01将评估Datopotamab vs多西紫杉醇，对于先前接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效、安全性和药代动力学表现。 03 Belantamab mafodotin（DREAMM-8和DREAMM-7研究） ·开发商：葛兰素史克 ·药物：Belantamab mafodotin（商品名：Blenrep） ·药物类型：ADC ·适应症：二线多发性骨髓瘤·时间：2023年上半年 ·背景：葛兰素史克的靶向 BCMA （B细胞成熟抗原，B-cell maturation antigen）的重磅药物Blenrep® (belantamab mafodotin) 的去年遭受打击，因为该药物未能在 III 期 DREAMM-3 验证性研究中显示出显著的 PFS（无进展生存期） 益处，去年年底应FDA的要求从美国市场撤出该产品。 Blenrep® 之前于 2020 年 8 月在美国被有条件地批准用于复发/难治性多发性骨髓瘤。该药物是第一个获得批准用于治疗骨髓瘤的 BCMA 靶向药物，但对眼睛毒性的担忧已经导致其上市表现不佳，它在 2022 年第三季度的收入仅达到 4280 万美元。 ·临床研究状态：该产品的未来主要取决于 DREAMM-7 和 DREAMM-8 的数据，这两个数据都将在2023年上半年发布。DREAMM-7 正在评估 belantamab mafodotin 联合硼替佐米和地塞米松vs daratumumab 联合硼替佐米和地塞米松的安全性和有效性。DREAMM-8 正在评估 belantamab mafodotin 联合泊马度胺和地塞米松vs泊马度胺、硼替佐米和地塞米松联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的疗效和安全性。 04 Ribociclib（NATALEE研究） ·开发商：诺华 ·药物：Ribociclib （商品名Kisqali®） ·药物类型：小分子 ·适应症：乳腺癌 ·时间： 2023年下半年 ·背景：Kisqali 经 FDA 2017年批准，与芳香酶抑制剂或氟维司群联合，作为初始内分泌治疗，用于治疗 HR+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌。诺华希望通过NATALEE 研究，将 Kisqali 用于早期患者。诺华公司正在测试它作为 HR+/HER2- 早期乳腺癌的辅助疗法，可能为该产品开辟新的患者群体。 ·机制：Ribociclib 是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 (cyclin-dependent kinase inhibitor)，是一类通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6, cyclin-dependent kinase 4 and 6) ，来减缓癌症进展的药物。这些激酶在过度激活时，会使癌细胞生长和分裂过快。靶向 CDK4/6 可能确保癌细胞不会继续不受控制地复制。Ribociclib 于 2017 年 3 月被美国 FDA 批准。目前是唯一一种在一线 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中具有总体生存获益的 CDK4/6 抑制剂。 ·临床研究状态：诺华的目标是通过其 CDK4/6 抑制剂 Kisqali (ribociclib) 获得同类药物最佳地位，它瞄准了辉瑞市场领先的 Ibrance (palbociclib)，并寻求在早期乳腺癌中赶上礼来 (Lilly) 的 Verzenio (abemaciclib)。 诺华正在测试Ribociclib作为 HR+/HER2- 早期乳腺癌的辅助疗法，该研究（NATALEE）已经通过了对 70% 事件的第一次中期分析，预计将在上半年进行第二次中期分析（对 85%事件）。最终分析将在2023年下半年给出。分析师认为该药物的总销售额预测为 100 亿美元。 05 Semaglutide （SELECT CVOT研究） ·开发商：诺和诺德 ·药物：Semaglutide（商品名Wegovy®） ·药物类型：多肽·适应症：肥胖症·时间： 2023年中 ·机制：Semaglutide属于胰高血糖素样肽-1类似物（GLP-1），是GLP-1受体的激动剂。GLP-1可以诱发分泌胰岛素，从而降低血糖，是II型糖尿病的治疗剂。Semaglutide的另一个功效是针对肥胖症患者，它对于GLP-1受体的激动剂作用，可以降低食欲，增加饱腹感，从而实现体重管理的目标。 ·背景：礼来的 GLP1/GIP 双重受体激动剂 Mounjaro®（tirzepatide）在肥胖症（临床III期中）追赶诺和诺德的 GLP1多肽 Wegovy®（semaglutide 注射液 2.4mg）。在此前的头对头研究中，Mounjaro® 已经在II糖尿病治疗中取得了对 semaglutide (Ozempic®) 的胜利，礼来公司也提出要在肥胖症中进行类似的比较试验。诺和诺德Wegovy的肥胖症研究SELECT CVOT正在进行中，预计于今年年中取得结果。诺和诺德在 Wegovy 的 17500 名患者参加的 SELECT 研究中，进行心血管方面的分析，加上口服semaglutide的 OASIS 1 研究，这些结果对于巩固其 semaglutide 特许经营权意义重大。分析师非常相信 SELECT-CVOT 最终将在年中进行的最终分析中取得成功。他们将 Wegovy 的最高销售额定在 114 亿美元左右。 06 Donanemab（RAILBLAZER-ALZ2研究） ·开发商：礼来 ·药物：Donanemab ·药物类型：单克隆抗体 ·适应症：阿尔茨海默病 ·阶段：III期·时间： 2023年中 ·机制：Donanemab (LY3002813) 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，靶向特定类型淀粉样蛋白 β (Aβ) ，即焦谷氨酸 Aβ （pyroglutamate Aβ）的N 末端的表位 ，这种靶标为仅存在于与阿尔茨海默病相关的脑淀粉样蛋白斑块中。[4]它的作用是诱导小胶质细胞介导的现有 Aβ 斑块的清除，目的是减缓与阿尔茨海默病相关的认知功能的进行性下降。 ·背景：礼来公司2022 年底向 FDA 发起了Donanemab生物制剂许可申请 (BLA)，但由于在 II 期 TRAILBLAZER-ALZ 临床试验中，至少12 个月的药物暴露数据的患者数量有限，FDA刚刚发布了一份完整的回复函。 ·临床研究状态：2021 年 3 月，礼来公司宣布了一项名为 TRAILBLAZER-ALZ 2 的扩展III期试验，该试验将寻求在扩大的患者群体中确认之前试验的结果，以解决原始试验的一些缺陷。[5]礼来目前正在准备针对早期疾病 的III期RAILBLAZER-ALZ2研究，以应对这一问题，并计划2023年中公布顶线结果。分析师指出，这些数据对礼来的未来很重要。 07 mRNA 流感疫苗PF-07252220 ·开发商：辉瑞 ·药物：PF-07252220·药物类型：疫苗 ·适应症：流感 ·阶段：III期 ·时间：2023年下半年 ·背景与临床研究状态：辉瑞公司于去年 9 月开始了基于 mRNA 的流感疫苗 PF-07252220 的第一个 III 期功效研究，美国 25000 名患者的试验结果预计将于2023年中公布。 四价修饰 RNA (modRNA) 候选流感疫苗是 2018 年与 BioNTech SE 达成的全球合作和许可协议的一部分。 辉瑞估计其 mRNA 疫苗产品组合的年收入潜力在 100 亿美元至 150 亿美元之间。他们表示，针对 COVID-19 的 mRNA 疫苗已显示出与传统重组蛋白疫苗相当或更好的功效，而且 PF-07252220 的初始数据显示出令人乐观的结果。 08 SRP-9001（EMBARK研究） ·开发商：罗氏/Sarepta ·药物：SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec) ·药物类型：基因疗法·适应症：杜氏肌营养不良症 ·阶段：III期 ·时间：2023年下半年 ·背景：SRP-9001正在开发用于治疗罕见病杜氏肌营养不良症。它通过肌肉内和静脉内途径给药。该疗法通过重组腺相关病毒载体血清型 74 (AAV74)， 携带微抗肌萎缩蛋白基因实现治疗目的。 ·临床研究状态：来自罗氏和 Sarepta Therapeutics, Inc. 的 Duchenne 肌营养不良基因疗法 SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec) 的 EMBARK III 期研究数据将于 10 月到期，但FDA 已决定 通过优先审查尽早审查药物数据，并将 PDUFA 日期定为 5 月 29 日。该研究纳入了 125 名年龄在 4-7 岁之间的患者，该年龄组的肌肉已经开始退化，但仍然能够行走。其主要终点是北极星动态评估总分相对于基线的变化，以衡量在第 52 周时的进展情况。 09 Elinzanetant（OASIS研究） ·开发商：拜耳 ·药物：Elinzanetant ·药物类型：小分子药物 ·适应症：更年期血管舒缩症状 ·阶段：III期 ·机制：Elinzanetant是一种口服活性小分子神经激肽 NK1 受体和 NK3 受体拮抗剂，这种双重作用机制可能会降低参与体温调节的 kisspeptin（调控女性生殖内分泌功能的重要肽激素）、神经激肽 B 和强啡肽神经元回路的过度活跃。已发现它可以缓解绝经后妇女的潮热，并以剂量依赖性方式抑制绝经前妇女的黄体生成素、雌二醇和黄体酮水平。[6] ·时间： 2023 年下半年·背景：拜耳的 OASIS 研究 Elinzanetant 治疗更年期血管舒缩症状。护理标准，激素疗法，由于禁忌症或个人偏好，对于更年期症状的治疗的选择是有限的。相比之下，Elinzanetant 在 II 期研究中显示出显著且快速的血管舒缩症状改善，并且耐受性良好。数据结果显示，Elinzanetant可能比 竞争对手 Astellas Pharma, Inc.的fezolinetant（一种口服神经激肽 3 受体拮抗剂）更具优势。 ·临床研究状态：Elinzanetant III 期 OASIS 研究计划的第一批结果预计将于 2023 年下半年公布。FDA正在对其进行优先审查，预计将于 2 月 22 日做出决定。拜耳寄希望于在峰值销售额中带来总计 120 亿欧元销售额。 10 Evobrutinib（EVOLUTION RMS 1 和2研究） ·开发商：默克 ·药物：Evobrutinib ·药物类型：小分子药物 ·适应症：复发性多发性硬化症 ·阶段：III期 ·机制：Evobrutinib是一款酪氨酸激酶小分子抑制剂，靶向BTK (布鲁顿氏酪氨酸激酶, Bruton tyrosine kinase) 。BTK 在 B 细胞发育中起着至关重要的作用，它们的激活是抗原受体信号传导的第一步。BTK 由 B 细胞和骨髓细胞表达，这两种细胞都被认为是 多发性硬化症的驱动因素。 ·时间： 2023 年第4季度 ·背景：BTK 抑制剂将成为多发性硬化症的下一个大战场，许多候选药物处于后期开发阶段。目前领先的是默克的 evobrutinib 和赛诺菲的 tolebrutinib，紧随其后的是罗氏的fenebrutinib和诺华remibrutinib。 BTK 抑制剂具有高选择性，仅针对某些 B 细胞，与靶向 CD20 的单克隆抗体相比，例如罗氏的Ocrevus（ocrelizumab）和诺华的Kesimpta（ofatumumab），具有更高的安全性。此外，BTK 抑制剂可以穿过血脑屏障，因此它们可以抑制驱动多发性硬化症发展的 B 细胞和小胶质细胞。 ·临床研究状态： 默克公司的 evobrutinib 在复发性多发性硬化症中的 EVOLUTION RMS 1 和 2 III 期试验，可能会在 2023 年最后一个季度的某个时候首先报告，其结果可能与赛诺菲的 tolebrutinib 的 III 期读数不相上下。 ------------THE END------------ 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。