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01. 抗体初登场本篇仅举例B7-H3。与PD-L1等成熟靶点相比，B7-H3虽尚未完全阐明其受体及下游信号机制，却在实体瘤治疗中展现出独特的临床开发价值。该靶点在在多种实体瘤中高表达（如肺癌、前列腺癌），与正常组织的表达差异特征为其赋予了优越的治疗窗。本图源自第一三共2025年1月JPM会议资料第一三共在B7-H3靶向治疗领域的底层技术革新可追溯至十年前其标志性研究成果。2016年5月，Akiko Nagase-Zembutsu、Kenji Hirotani等研究者在《Cancer Science》发表了题为“Development of DS-5573a: A novel afucosylated mAb directed at B7-H3 with potent antitumor activity”的论文，该研究系统阐述了新型靶向肿瘤相关抗原B7-H3的去岩藻糖基化人源化单抗DS-5573a的开发逻辑。研究表明DS-5573a通过结合B7-H3的IgC1和IgC2结构域，显著增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和首次发现其介导抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）的双重效应功能；DS-5573a对高、中、低B7-H3表达的癌细胞（如肺癌NCI-H322、乳腺癌MDA-MB-231、结肠癌COLO205）的ADCC活性较原型抗体（Hu-M30）提升10-100倍，但对低表达肿瘤仍有效；在SCID小鼠模型中，DS-5573a以剂量依赖性（0.03-3 mg/kg）显著抑制肿瘤生长，且疗效依赖NK细胞和巨噬细胞（在缺乏效应细胞的NOG小鼠中无效）；作为首个兼具ADCC和ADCP活性的抗B7-H3抗体，可克服传统抗体对低抗原表达和FcγR多态性的限制。（本图源自：doi: 10.1111/cas.12915.）该抗体的临床I期临床试验（NCT02192567）由日本研究者主导，于2014年9月正式启动：作为实体瘤治疗领域评估新型人源化单抗DS-5573a的首次人体研究，旨在评估新型药物DS-5573a的安全性、耐受性及药代动力学特性。研究采用剂量递增（“3+3”设计）和扩展两阶段，招募标准治疗失败或无标准治疗可用的患者，通过逐步增加药物剂量确定最大耐受剂量（MTD），同时观察药物代谢参数，构建完整药代动力学（PK）图谱，重点分析血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（Tmax）及消除半衰期（t1/2）等，探索性终点则通过RECIST 1.1标准计算客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），并运用LC-MS/MS检测靶点占有率，为后续II期推荐剂量（RP2D）的确定提供多维证据链。在完成剂量递增试验并成功界定最大耐受剂量（MTD）及剂量限制性毒性（DLT）、并系统验证了包括血药浓度-时间曲线、消除半衰期在内的核心PK参数后，DS-5573a这款人源化单抗于2017年3月被标注因"商业决策（Business decision）"而终止开发。决策逻辑植或与彼时企业对ADC技术迭代的前瞻判断。当DS-5573a验证B7-H3靶点的成药性后，第一三共迅速将其向更具平台协同性的ADC资产倾斜，这也在随后的89Zr-DS-5573a人体微剂量成像（Human Microdosing Study）研究中得到延续。放射性标记药物在药物整个开发周期中的决策价值可以在人体微剂量研究中得以体现。临床0期研究（Phase 0 Study），又称人体微剂量研究或探索性新药研究（eIND），是创新药研发的“决策前哨站”。利用微量放射性标记药物通过观察药物在人体内的靶向性、分布和代谢，由于剂量极低（通常为治疗剂量的1/100，约为1-100微克），且剂量严格控制在未观察到不良反应水平（NOAEL），符合FDA 2006年发布的eIND指南要求，能够在不引发显著药理效应的前提下，提供关键的药效学和药代动力学数据。这种技术在早期药物开发中也被广泛用于验证靶点表达和药物结合特异性、评估药物在靶组织与非靶组织的分布及预测潜在的脱靶毒性。本图源自PeptiDream Inc.第一三共用89Zr-DS-5573a显像揭示B7-H3靶点异质性分布规律，为后续ADC药物连接子稳定性和载荷释放动力学的优化奠定基础，这种深度耦合的策略在分子设计、动物模型与人体研究间架起数据互证的桥梁，构建起"开发-验证-迭代"的闭环决策逻辑。02. Human Microdosing 验证这项涉及放射性标记的研究由第一三共资助，且核心PI为国际核医学领航者Andrew M. Scott教授（此前第一三共团队就曾与Andrew M. Scott教授团队共同发表抗体核药的临床前，为抗体的临床开发提供剂量优化和患者分层的影像学工具，如2016年发表的DR5激动抗体DS-8273a→PET版本89Zr-DS-8273a、SEPCT版本111In-DS-8273a等）。Andrew M. Scott教授现任澳大利亚Austin Health分子影像与治疗系主任及Olivia Newton-John癌症研究所肿瘤靶向实验室主任。作为世界核医学与生物学联合会前主席，他以近400篇学术论文和27部学术专著奠定了放射性药物研发的理论基石，尤其在诊疗一体化（Theranostics）领域取得开创性突破。作为国际原子能机构（IAEA）和世界卫生组织的核心顾问，他主导制定全球核医学诊疗规范，通过跨国多中心临床试验验证诊疗一体化模式，将核医学从传统显像技术升级为集诊断、靶向治疗及预后评估于一体的精准医疗平台，其学术成就与临床转化成果深刻重塑了现代精准医疗的实践范式。（截图源自https://www.onjcri.org.au/about-us/andrew-scott/）2018年7月，第一三共研究团队联合Andrew M. Scott教授在《Theranostics》期刊发表了题为“Molecular imaging of T cell co-regulator factor B7-H3 with 89Zr-DS-5573a”的论文，在此前第一三共研究团队发表的关于DS-5573a结果上，开发出放射性核素锆-89（89Zr）标记抗体探针89Zr-DS-5573a，并通过PET/MRI技术实现肿瘤B7-H3表达的无创可视化，评估其在肿瘤诊断和治疗中的应用潜力。结合长半衰期的89Zr（半衰期为78.41小时）标记人源化抗体DS-5573a，研究团队验证了探针的体外稳定性、特异性结合能力，并在乳腺癌（MDA-MB-231）和结肠癌（CT26）小鼠模型中进行了体内生物分布及PET/MRI成像分析。过多维度实验证实，89Zr-DS-5573a是一种高特异性、稳定的B7-H3成像探针，能够非侵入性评估肿瘤靶点表达，并在治疗中监测受体饱和度，为个性化免疫治疗提供了有力工具。这些数据不仅验证了B7-H3作为靶点的可行性，还为第一三共提供了抗体设计的关键参数（如亲和力、稳定性），也为DS-7300的开发提供了支持。尽管B7-H3核素探针在临床前模型中验证了优异的肿瘤靶向特异性，企业仍将其战略定位严格限定于靶点验证工具，而非涉足治疗性核药开发。在ADC研发赛道竞争白热化的当时，行业版图也正经历着剧烈重构，Seagen、第一三共及和Immunogen等的战略布局已悄然进入关键博弈期。彼时，第一三共自主研发的DXd ADC技术平台已通过Enhertu（HER2 ADC）和Datroway（TROP2 ADC）等重磅产品的临床验证，建立起包含毒素载荷、连接子化学、稳定性优化等模块的完整技术壁垒，可实现管线产品的平台化快速迭代；相较之下，放射性药物领域受限于放射性同位素供应链管理复杂性、放射防护设施投入高及市场教育周期漫长等系统性风险，在诺华引爆全球核药市场前仍处于价值洼地。第一三共选择将B7-H3靶点价值继续通过ADC药物DS-7300最大化释放，通过后续管线的规模化开发进一步摊薄技术平台的边际成本，形成"技术迭代-临床验证-商业拓展"的增强回路，在ADCs药物赛道及实体瘤治疗领域构筑起难以复制的竞争优势。03. DS-7300正式推出从DS-8201再到DS-7300的出现，感慨这持续创新的魄力。截图源自文献Mol Cancer Ther (2022) 21 (4): 635–646.2022年2月，第一三共Michiko Yamato、Jun Hasegawa、Toshinori Agatsuma等在《Molecular Cancer Therapeutics》期刊正式发表了题为“DS-7300a, a DNA Topoisomerase I Inhibitor, DXd-Based Antibody-Drug Conjugate Targeting B7-H3, Exerts Potent Antitumor Activities in Preclinical Models”的论文，首次报道了新型ADC药物DS-7300a及其临床前研究结果。截图源自文献Mol Cancer Ther (2022) 21 (4): 635–646.这项研究通过体外实验、荷瘤模型（包括患者来源PDX模型）及非临床毒理学评估，证实DS-7300a对B7-H3高表达的多种实体瘤（如肺癌、头颈癌等）具有强效且特异性的生长抑制作用（肿瘤生长抑制率最高达100%），同时在食蟹猴中表现出良好的药代动力学特征和安全性（最高非严重毒性剂量为30 mg/kg），为DS-7300a的首次人体临床试验（NCT04145622）提供了依据。NCT04145622（IDeate-PanTumor01）研究于2019-11-03正式开始，是一项针对晚期实体恶性肿瘤患者的首次I-DXd人体I/II期研究，适应症为晚期/不可切除或转移性实体瘤，包括小细胞肺癌（SCLC）、食管鳞癌（ESCC）、转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、头颈部鳞癌（HNSCC）等，研究剂量递增阶段（Part 1）旨在评估不同剂量（0.8–16.0 mg/kg，每3周静脉注射）的安全性、耐受性及初步疗效，确定推荐扩展剂量（RDE）；剂量扩展阶段（Part 2）旨在针对特定肿瘤类型（如ESCC、mCRPC、SCLC等）进行队列扩展，评估ORR（客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）等。2023年9月，第一三共公布DS-7300在小细胞肺癌亚组中取得突破性数据：在入组的21例患者中，DS-7300a用于经二线治疗的SCLC患者ORR可达52.4%，中位DoR为5.9个月，中位PFS为5.6个月，这一结果显著优于拓扑替康（ORR约为24%）和卢比替丁（ORR约为35%）等现有治疗方案，为晚期患者提供了新的生存希望。基于这一里程碑数据，默沙东于2023年10月以220亿美元天价合作协议锁定第一三共ADC技术平台，深度绑定于三个核心管线的合作：靶向HER3的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、聚焦B7-H3的Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）及瞄准CDH6的Raludotatug deruxtecan（CDH6 ADC）。值得一提的是，总额达45亿美元的首付款支付结构暗含默沙东对管线潜力的青睐——针对B7-H3 ADC（I-DXd）的15亿美元全额预付款创下单一ADC药物首付纪录，相较HER3与CDH6 ADC的分期兑付模式（各15亿美元分12/24个月支付），这种基于I-DXd临床数据成熟度的风险收益比考量，实质也将其推升至核心资产地位，映射出默沙东对"下一个K药"的战略押注与破局瞭望。截图源自小核，B7-H3 ADCs结构盘点与差异...未完待续04. 现状与未来为加速推进B7-H3 ADC（I-DXd）全球开发战略的进程，公司相继启动了II期临床实验IDeate-Lung01、III期临床试验IDeate-Lung02。II期临床突破验证疗效IDeate-Lung01是全球多中心、随机、开放性的II期研究，旨在评估I-DXd在广泛期小细胞肺癌后线中的疗效及安全性。截止2024年4月25日，8 mg/kg与12 mg/kg剂量组经独立盲态中心审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）分别为26.1%和54.8%，其中完全缓解（CR）患者比例分别为2.2%和0%，两个剂量组的中位至缓解时间（TTR）均为1.4个月，但中位缓解持续时间（DoR）分别为7.9个月和4.2个月，中位PFS分别为4.2个月和5.5个月，中位OS分别为9.4个月和11.8个月，两组分别有6例和10例患者基线有脑转移，颅内ORR分别为66.7%和50.0%。安全性分析显示，3级以上全因不良反应发生率分别为43.5%和50%，并分别导致6.5%和16.7%的患者治疗终止，21.7%和35.7%的患者治疗延迟，8.7%和14.3%的患者剂量降低，较常见的不良反应为胃肠道毒性和血液学毒性。III期全球首研开启第一三共于2024年8月启动关键III期试验（IDeate-Lung02），成为全球首个进入III期的B7-H3靶向ADC药物。该研究针对复发性SCLC患者，采用12 mg/kg每三周方案，主要终点为ORR、PFS及OS，计划纳入约540例患者覆盖欧美亚多区域。肺癌全谱系布局本图源自第一三共2025年1月JPM会议资料至此，第一三共构建了覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）全谱系的治疗矩阵：HER2-DXd（DESTINY-Lung系列）、HER3-DXd（HERTHENA-Lung）、TROP2-DXd（TROPION-Lung）及B7-H3-DXd（IDeate-Lung）分别锁定不同分子分型与PD-L1表达分层患者，贯穿新辅助、辅助至晚期多线治疗。通过技术平台迭代与临床策略协同，第一三共已形成从早期研发到商业化落地的闭环优势，持续领跑ADC赛道。05. 小结尽管ADC领域围绕该靶点的研发已高度内卷化，且临床价值逐步从前线治疗向根治性治疗渗透，但属于该靶点核药的探索仍处于概念验证的拓荒期。核药独有的"诊疗一体"属性（精准示踪-疗效预判）及"放射增敏×免疫原性死亡"的协同效应，虽在理论上具备潜力，目前却仅有辐联科技[177Lu]Lu-FL801、Radiopharm Theranostics的BetaBart（RV-01）和北京大学肿瘤医院的[68Ga]B7H3 Affibody-BCH等少数先驱项目在破局前行——这或许昭示着：肺癌放化疗治疗窗口的苛刻性、放射性配体精准递送的技术壁垒，以及布局企与传统治疗生态的博弈等等，正共同构筑着专属这个赛道的一些隐形门禁。本图源自PeptiDream Inc.随着核药迎来爆发期，第一三共的丝滑卡位也已在悄然安排，一众国内ADC药企也已拉开专利竞逐帷幕，拭目以待。（与B7H3无关，第一三共的依然携手Andrew M. Scott，这十年如一日的偏爱……如随手搜一篇的截图哈哈）●Richard Zimmermann与Thomas Beyer共话核药行业格局●新型99mTc标探针用于黑色素瘤显像●Dr. Simone Krebs最新JNM：IL13Rα2靶向的免疫PET显像●[177Lu]Lu-LNC1011治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的初步临床研究声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白xiaoheshuoheyao777（小核微信）

编者按：当下，癌症是全球死亡因素的主要原因之一。世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）去年发布的全球癌症负担数据显示，2022年全球新增癌症比例估计达到2000万，死亡人数约970万。传统的治疗方法如化疗和放疗虽然有效，但往往伴随着严重的副作用。与此同时，一些新兴的抗体类药物正在癌症治疗中崭露头角。在一项发表于《科学报告》的研究中，生物技术公司ImmuVia的研究团队构建、分析了潜在抗癌分子——双特异性抗体IMV-M的有效性、安全性，该分子有望带来适用广泛的全新抗癌疗法，帮助治疗更多癌症患者。论文指出，药明康德助力研究团队，参与了该研究的体外细胞分析、动物实验等环节。近年来，随着生物技术的进步，抗体药物逐渐成为癌症治疗的新兴工具。以单克隆抗体为例，这类药物能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面抗原的免疫球蛋白，但需要通过携带毒性药物或激活免疫细胞发挥功能。而双特异性抗体在功能、作用方式方面有着进一步提升，它能够同时特异性结合两种不同的抗原，将肿瘤细胞与免疫细胞或其他治疗分子紧密连接起来，从而发挥协同作用。新研究介绍的新型双特异性抗体IMV-M，能通过同时靶向肿瘤相关抗原和死亡受体 5（DR5）直接诱导肿瘤细胞凋亡。这种创新型抗体不依赖于细胞毒性药物释放发挥效应，因此能减少药物毒副作用。根据论文介绍，MUC16是一种在多种癌症中过度表达的蛋白质，而在正常组织中几乎不表达，因此是一个理想的治疗靶点。DR5则是细胞表面的一种受体，当其被激活并聚集时可以触发细胞凋亡。IMV-M的独特之处在于其设计巧妙地利用了MUC16的结构特点。MUC16的细胞外部分包含多个重复片段，而IMV-M中的抗MUC16部分能够同时结合这些重复片段，从而将多个IMV-M分子“拉”到一起。这种聚集进一步促使DR5在细胞表面形成簇状结构，激活凋亡信号通路，最终导致肿瘤细胞死亡。相反，在MUC16阴性的正常细胞中，IMV-M无法形成这种聚集体，因此不会触发DR5的激活，从而避免了毒性问题。此外，IMV-M的抗DR5部分采用了低亲和力设计，进一步减了与非目标细胞的结合风险，降低了药物的毒副作用风险。▲IMV-M的设计示意图（图片来源：参考资料[1]）完成IMV-M的设计后，研究团队首先在多种MUC16阳性癌细胞系中测试了IMV-M的杀伤效果。结果显示，IMV-M在极低浓度（0.16 nM）下就能有效杀死癌细胞，而单独使用抗MUC16抗体或非靶向的双特异性抗体则几乎没有效果。实时监测表明，IMV-M能够在24小时内几乎完全抑制癌细胞的增殖，并在8小时内激活半胱天冬酶，启动细胞凋亡程序。在肿瘤小鼠模型中，研究发现单次注射5 mg/kg的IMV-M就能显著抑制MUC16阳性肿瘤的生长，甚至在部分小鼠中实现肿瘤完全消退。除了强大的抗肿瘤效果外，IMV-M 的安全性也得到了充分的验证。在毒理性实验中，研究人员多次给猕猴静脉注射了20 mg/kg的 IMV-M。实验观察期内，猕猴的血液学参数和临床生化指标均未出现异常，表明 IMV-M 在体内不会引起明显的毒性反应。此外，IMV-M 在体内的半衰期约为 5~7 天，这意味着它能够在血液中保持较长时间的活性，持续发挥抗肿瘤作用。综上而言，具有双特异性机制的IMV-M有望带来一种全新的肿瘤治疗策略。它通过独特的DR5聚集机制直接诱导肿瘤细胞凋亡，无需依赖细胞毒性载荷发挥作用，因此具有更低的毒性。同时，MUC16在多种癌症中过度表达，包括卵巢癌、胰腺癌和肺癌。因此，IMV-M可能具有广泛的潜在适用范围，让更多癌症患者从中受益。参考资料：[1] Goldmacher, V.S., Gershteyn, I., Chari, R. et al. A bispecific anti-MUC16/anti-death receptor 5 antibody achieves effective and tumor-selective death receptor 5-mediated tumor regression. Sci Rep 15, 9909 (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41598-025-93927-0欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

-01-引言抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是一种有效的细胞毒性机制，主要通过自然杀伤（NK）细胞介导。当特异性抗体结合到靶向细胞膜上以后，免疫细胞通过该反应诱导细胞死亡。这是抗体限制和控制感染的几种主要机制之一。抗体和免疫细胞的相互作用通过一个受体家族发生：Fc受体（FcR）。在人类中，IgG的FcR家族（FcγR）由6个受体组成：FcγRI/CD64、FcγRIIa/CD32a、FcγRIIb/CD32b、FcγRIIc/CD32c、FcγRIIIa/CD16a和FcγRIIIb/CD16b，其中CD16a主要负责触发NK细胞介导的ADCC。因此，对CD16a作用机制的了解，有助于我们通过改善单克隆抗体或NK细胞来增强肿瘤免疫治疗药物的ADCC作用。-02-一、ADCC的作用机制NK细胞是一种天然的淋巴细胞，能够非常有效地破坏应激细胞，如病毒感染或肿瘤转化细胞。通常情况下，ADCC效应主要通过结合FCR的抗体激活NK细胞，NK细胞膜上最具特征的FcR就是FcγRIII（CD16），其中NK细胞主要表达CD16a，而CD16b仅限于中性粒细胞。人类NK细胞分为两个主要亚群：CD56bright和CD56dim。CD56brightNK细胞是强有力的细胞因子产生者，但缺乏CD16a；而CD56dim具有高度的细胞毒性，表达D16a。当通过CD16a识别IgG调理的靶点时，NK细胞就会释放不同的细胞毒性分子，从而引发靶细胞的死亡。这种机制依赖于免疫突触的形成和含有穿孔素和颗粒酶的溶解颗粒的脱颗粒。除了脱颗粒外，NK细胞还可以通过将靶死亡受体（如DR4、DR5或Fas）与其死亡受体配体（如FasL和TRAIL）结合来清除靶细胞。-03- 二、CD16a的生物学CD16a是一种跨膜受体，具有短的C-ter胞质尾，并具有两个细胞外Ig样结构域。它的细胞内部分不具有任何信号成分，因此，为了传递信号，它需要两条带有免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）的信号链。CD16a与IgG的CH2以1:1的方式相互作用，其中CH2上的N297位的 N-聚糖链在这种相互作用中也起着关键作用。因此，不仅氨基酸序列，其聚糖组成都可以极大地影响CD16a对Fc的亲和力，从而影响ADCC的效力。CD16a在其细胞质尾部不具有任何ITAM结构域，因此需要两条含有ITAM结构域的细胞内链串联的帮助，CD3ζ和FcϵRIγ。CD16a结合后，属于Src家族的激酶Lck被激活，并磷酸化CD3ζ和/或FcϵRIγ的ITAM结构域。磷酸化的ITAM允许来自Syk家族的激酶招募和磷酸化，例如Syk和ZAP-70，它们反过来负责后续的信号传导。在它们的底物中，PI3K是高度相关的，因为它将PIP2转化为PIP3，PIP3经PLC-γ处理后释放IP3和DAG。DAG激活PKC家族，这有助于触发脱颗粒。IP3诱导钙从内质网释放，这种钙内流是ADCC触发的主要信号之一，也导致核内NFAT易位，诱导其靶基因的转录。CD16a参与激活的其他途径也有助于ADCC，例如ERK2 MAPK途径。CD16a依赖性NK细胞杀伤后，CD16a迅速下调。CD16a脱落的机制之一是由去整合素和金属蛋白酶17（ADAM17）介导的，后者在NK细胞上表达。ADAM17对CD16a的切割发生在顺式结构中，这意味着表达ADAM17的NK细胞不能在另一个NK细胞上诱导CD16a脱落。激活后CD16a下调的另一个机制是内化，这不仅发生在CD16a上，也发生在其他细胞内信号成分上，如CD3ζ、ZAP-70和Syk。-04-三、提高ADCC作用的策略       细胞因子提高ADCC活性的一个简单方法是用促炎细胞因子刺激NK细胞。NK细胞移植已在多个临床试验中成功进行，例如通过输注细胞因子诱导记忆样（CIML）NK细胞，最常用的细胞因子组合包括IL-12、IL-15和IL-18。CIML NK细胞比传统NK细胞表达更多的IFN-γ，对白血病细胞和原发性急性髓系白血病（AML）母细胞显示出优越的细胞毒性。IL-12会增加NK细胞产生IFN-γ和TNF-α，在一项I/II期临床试验中，西妥昔单抗与IL-12联合应用于无法切除或复发的头颈部鳞状细胞癌患者。与无进展生存期（PFS）小于100天的患者相比， PFS大于100天的患者NK细胞在体外具有更高的ADCC活性。IL-15是NK和CD8+T细胞生存和功能所必需的细胞因子。N-803是一种突变的N72D IL-15超激动剂，在临床前模型和临床试验中显示出增强的NK细胞体外和体内活性。此外，它还增加了NK和CD8+T细胞的数量。抑制ADAM17ADAM17是激活后CD16a下调的主要驱动因素。改善NK细胞ADCC的一种策略是通过靶向ADAM17来防止CD16a脱落。研究发现，对NK细胞中使用CRISPR/Cas9技术敲除ADAM17，显示出更好的IFN-γ生成和体内外ADCC活性。然而，也有研究显示，阻断ADAM17降低了NK细胞的存活率以及CD16a介导的连环杀伤，细胞无法与靶细胞分离，阻碍其运动到另一个靶细胞。总之，ADAM17抑制的益处尚不清楚，结果也有争议。这一策略是否能够成功，有待于一项正在进行的临床试验（NCT04023071）结果，该试验将评估携带不可切割CD16a的iPSC衍生NK细胞在AML和B细胞淋巴瘤中的应用。工程化抗体抗体的Fc部分进行工程化改造，可以增加Fc对CD16a的亲和力，并随后改善ADCC。一些突变非常流行，例如，所谓的GASDALIE，由Fc中的4个替换组成：G236A/S239D/A330L/I332E。该突变显示对CD16a的亲和力显著增加，而CD32b亲和力几乎没有增加。另一个突变称为突变体18（F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L），ADCC显著增加。这些突变现已作为抗HER2抗体margetuximab进入临床，并在I期治疗各种HER2阳性癌时显示出良好的效果。此外，抗体Fc N-聚糖的糖工程化有望增加对CD16a的亲和力。研究最多的糖修饰是去糖基化，例如去岩藻糖修饰。这种修饰导致与CD16a的结合增加，ADCC改善。这项技术已被用于抗CD20抗体obinutuzumab。NK细胞接合器除了工程化抗体之外，还可以研究抗体的形式。基于双特异性T细胞接合器（BiTE）策略的成功，为NK细胞开发了一种类似的形式，即所谓的双特异性杀伤细胞接合器（BiKE）。BiKE由两个scFv通过连接序列组成，一个单链抗体靶向CD16a，另一个靶向肿瘤抗原。此外，还有三特异性杀伤细胞接合器（TRiKE），有2种肿瘤抗原与CD16a一起被靶向，或者添加IL-15代替第三种单链抗体。这种结构的使用允许NK细胞重新定位到肿瘤细胞，并导致针对靶细胞的强大ADCC作用。AFM13是一种针对CD16a和CD30的双特异性抗体，目前处于临床Ⅱ期，用于治疗外周T细胞淋巴瘤、转化型蕈样变性和霍奇金淋巴瘤。在一项治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤的Ib临床研究中，AFM13与pembrolizumab的联合治疗产生了88%的客观反应率，总反应率为83%。GTB-3550是一种CD16/CD33/IL-15的TRiKE形式，目前正在进行多种类型白血病的I/II期试验研究（NCT03214666）。调节代谢途径代谢失调是肿瘤微环境中免疫抑制的关键驱动因素，许多研究已经表明，免疫细胞代谢对其功能至关重要。最近，一些代谢药物在增强NK细胞活性方面显示出有希望的结果。二甲双胍，被证明可以增加免疫细胞配体的表达，尤其是ICAM-1的表达。ICAM-1是一种整合素，可以调节淋巴细胞细胞内信号，包括NK细胞。二甲双胍与UCB联合使用扩增NK细胞在体外和体内显示出更高的肿瘤细胞清除率。此外，另一种策略是直接调节NK细胞代谢。cMyc是调节小鼠NK细胞糖酵解和氧磷代谢机制的关键因子，缺乏cMyc会导致NK细胞反应受损。糖原合成酶激酶-3（GSK3）可介导小鼠NK细胞中cMyc的降解。与此一致，在AML患者的NK细胞中检测到GSK3过度表达，并与针对AML细胞的细胞毒性受损有关，GSK3抑制剂可恢复这些NK细胞的活性。目前，一些临床试验正在评估GSK3抑制剂LY2090314对实体癌和血液癌的疗效（NCT01632306、NCT01287520和NCT01214603）。-05-结语自然杀伤细胞是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。通过CD16a的ADCC作用是NK细胞发挥效应器功能的主要机制之一。因此，对CD16a的生物学的深入了解有助于我们找到增强ADCC作用的策略，从而提高NK细胞的抗肿瘤活性。参考资料：1.From CD16a Biology to Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity Improvement. Front Immunol.2022; 13: 913215.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。