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浅谈
胰腺导管癌
治疗进展:在研药物多样,
诺华
放弃,
康宁杰瑞
惨败
2024-06-13
·
交易
·
CPHI制药在线
上市批准
关注并星标CPHI制药在线
胰腺癌
是一组主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的
恶性肿瘤
,恶性程度极高,起病隐匿,早期诊断困难,进展迅速,生存时间短,是预后最差的
恶性肿瘤
之一,被称为"癌中之王"。即使在新疗法不断涌现的今天,
胰腺癌
的治疗也并未取得突破进展。下面笔者将浅谈下
胰腺癌
的主要类型--
胰腺导管腺癌
的治疗现状,以及近年该领域药物的研究进展。 关于
胰腺导管癌
胰腺导管腺癌(PDAC)
是一种发生于胰腺导管上皮的
肿瘤
,是
胰腺癌
中的主要类型,约占90%以上。
PDAC
起病隐匿,且具有高度侵袭性,大多患者确诊时已处于晚期。由于缺乏有效的治疗手段,
PDAC
患者总体5年生存率< 12 %。据2024年2月
中国国家癌症中心(NCC)
癌症
中心(NCC)发布的2022年中国新发
癌症
病例数和死亡人数数据:2022年中国
胰腺癌
新发病例11.87万,死亡人数10.63万。 手术和化疗是
PDAC
的主要治疗手段,但只有15%-20%的患者在诊断时符合手术条件。不过据《Nature》官网发布的相关研究论文数据,即便能手术,近90% 的
PDAC
患者在治疗平均7~9个月内会面临复发。而晚期PDAC标准治疗是化疗,常采用联合治疗方案,如AG(
白蛋白紫杉醇
联合
吉西他滨
)方案、改良FOLFIRINOX(mFOLFIRINOX,
奥沙利铂
+
伊立替康
+
亚叶酸钙
+
氟尿嘧啶
)方案 或S-IROX(替吉奥+
伊立替康
+
奥沙利铂
)方案。 据2023年6月美国国家综合癌症网络(NCCN)指南发表的2023年第2版胰腺癌诊治指南:(1)对于部分
可切除性胰腺癌
,指南推荐先行新辅助治疗(NAT)再手术,推荐方案包括FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案,以及
吉西他滨
联合
白蛋白
结合
紫杉醇
方案(AG方案),其中FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案适用于美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0~1分的病人。术后指南建议患者常规开展化疗,化疗首选方案包括FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案或
吉西他滨
联合
卡培他滨
方案;(2)对于
晚期或转移性胰腺癌
:PS评分良好(0~1分)
局部晚期/转移性胰腺癌
一线治疗新增NALIRIFOX方案,即脂质体
伊立替康
+
5-氟尿嘧啶
+
亚叶酸
+
奥沙利铂
,PS评分中等(2分)
局部晚期胰腺癌
一线治疗首选
卡培他滨
或
吉西他滨
单药化疗或AG方案,PS评分中等(2分)
转移性胰腺癌
首选AG方案,其次
卡培他滨
或
吉西他滨
,NALIRIFOX方案在某些情况下也可使用;(3)对于复发的
局部进展期/转移性胰腺癌
,PS评分良好者,当NTRK融合基因阳性,首选
恩曲替尼
或
拉罗替尼
;当存在微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(dMMR)或肿瘤突变负荷(TMB)≥10 mut/Mb者,建议使用
帕博丽珠单抗
。新版指南建议在其他治疗方案中新增以下内容:对于合并MSI-H、dMMR者,可使用
多塔利单抗
;若TMB≥10 mut/Mb,也可使用
纳武利尤单抗
+
伊匹木单抗
;PS评分中等者,无首选方案。
胰腺导管癌
药物研究进展 上述方案对
PDAC
治疗效果有限,且有些药物只适用于特定患者。药企对
PDAC
新疗法的探索从未止步,今年2月
FDA
批准NALIRIFOX(
脂质体伊立替康 (Onivyde)
+
奥沙利铂
+
氟尿嘧啶 (5-FU)
/
亚叶酸
)方案一线治疗转移性PDAC。此外,目前全球还有多款在研
PDAC
新疗法,详见下表。 这些在研疗法作用靶点各异,具体适应症有所不同,且药物类型多样,涉及化药、单抗、双抗、CAR-T疗法、疫苗以及溶瘤病毒等。 研发进度上,
NIS793
、
KN046
等处于3期临床。其中
NIS793
是一种完全人源的单克隆抗体,通过阻断
TGFβ
细胞因子而发挥作用,2021年被
FDA
授予治疗
胰腺癌
的孤儿药资格,其联合
吉西他滨
和
Nab-紫杉醇
一线治疗
PDAC
的临床试验已进入3期阶段。值得一提的是,
诺华
曾于2015年从
Xoma
引进
NIS793
,但2024年
诺华
宣布停止研发
NIS793
,并将其退还给
Xoma
。
KN046
是
康宁杰瑞
研发的一款
PD-L1
/
CTLA-4
靶向双抗。已公布的2期临床研究(NCT04324307)数据显示:对于31例无法切除的
晚期胰腺癌
患者,
KN046
联合AG方案的ORR为45.2%,DCR为93.5%。遗憾的是,今年5月,
康宁杰瑞
宣布
KN046
联合AG方案一线治疗不可切除局部晚期或转移性PDAC的3期临床试验
KN046
-303惨遭失败,OS结果未达到统计学终点。
索凡替尼
治疗
胰腺癌
方面处于2/3期临床,2024年5月其联合
卡瑞利珠单抗
和化疗(
白蛋白结合型紫杉醇
+
吉西他滨
)一线治疗转移性PDAC的2/3期临床试验启动。 该药是
和黄医药
开发的一种新型的口服
酪氨酸激酶抑制剂
,已被NMPA批准用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好(G1、G2)的非胰腺(2020年12月)和胰腺(2021年6月)来源的
神经内分泌瘤
。 已公布的
索凡替尼
治疗
胰腺癌
的临床试验结果显示:
索凡替尼
联合
TAS-102
三线或后线治疗方案对
mPDAC
患者有令人鼓舞的抗
肿瘤
活性,特别是对无肝转移患者。此外,与
索凡替尼
仅联合化疗相比,
索凡替尼
联合
卡瑞利珠单抗
和化疗一线治疗
胰腺癌
可显著延长患者的OS和PFS。
CAN-2409
、
Motixafortide
等处于2期临床。其中
CAN-2409
是一种复制缺陷的腺病毒,旨将单纯
疱疹病毒胸苷激酶 (HSV-tk)
基因递送至患者的
肿瘤
并诱导个体化的全身抗
肿瘤
免疫反应。
HSV-tk
是一种酶,可局部将口服
伐昔洛韦
转化为杀死附近癌细胞的有毒代谢物,从而释放多种
癌症
抗原。该疗法通过局部注射将免疫应答局部聚焦于
肿瘤
,能够最大限度地减少与全身静脉给药相关的全身毒性。2024年4月,
CAN-2409
被
FDA
授予治疗
胰腺癌
的孤儿药资格。 已公布的
CAN-2409
联合抗病毒药物与标准护理(SoC)放化疗用作可切除
PDAC
术前辅助治疗的2期临床试验结果显示:截至2024年3月29日数据,在边缘性可切除PDAC中,
CAN-2409
组患者的mOS为28.8个月(Vs 对照组的12.5个月);24个月时,
CAN-2409
治疗组患者的生存率为71.4%(Vs 对照组的16.7%),;36个月时,
CAN-2409
治疗组的生存率为47.6%(Vs 对照组的16.7%)。
CAN-2409
还显示出良好的耐受性,没有显著的额外局部或全身毒性。而且,对切除
肿瘤
的分析显示,患者在使用
CAN-2409
联合疗法后,其
PDAC
组织中出现密集的免疫细胞聚集,包括
CD8
+细胞、
细胞毒性肿瘤
浸润淋巴细胞和树突状细胞,这证实该疗法能够激活强大的抗
肿瘤
免疫反应。安全性方面,在SoC中添加
CAN-2409
方案显示出良好的耐受性,没有观察到剂量限制性毒性。
Motixafortide
是
Biokine Therapeutics
研发的一款靶向CXCR4的长效合成多肽拮抗剂,后授权给
BioLineRx
。2023年9月,该疗法被
FDA
批准联合filgrastim(
G-CSF
),以在
多发性骨髓瘤
患者中动员造血干细胞到外周血进行采集,辅助进行自体干细胞移植。治疗
PDAC
方面,已公布的临床研究结果显示:
Motixafortide
联合
帕博利珠单抗
和化疗在治疗
PDAC
方面表现出良好的安全性和耐受性,且在预后不良和病情凶险的
PDAC
人群中显示出疗效。 2023 AACR上公布的
Motixafortide
联合
帕博利珠单抗
和AG方案一线治疗
转移性胰腺癌
的单臂2期临床试验结果显示:可评估患者(11人)的ORR为55%,36%患者出现PR,1例患者的肝转移病灶得到缓解。此外,27%的患者(3例)病情稳定,DCR为82%。
Mitazalimab
是一种靶向
CD40
的单克隆抗体,通过激活树突状细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞,使
肿瘤
对化疗敏感,大幅增强抗
肿瘤
的能力。今年2月,该药被欧盟授予孤儿药资格,联合与mFOLFIRINOX方案一线治疗转移性PDAC。 2024年1月,
Alligator Bioscience
宣布
Mitazalimab
联合mFOLFIRINOX化疗一线治疗
胰腺癌
的2期临床研究达到主要研究终点。具体数据为:57名可评估患者的ORR为40.4%,DCR为79%,mOS为14.3个月,中位缓解持续时间为12.5个月(优于FOLFIRINOX标准治疗的5.9个月)。
CEND-1
是一种由9个氨基酸构成的环肽药物,可与
肿瘤
中选择性表达的alpha-v整合素结合,然后被
肿瘤
微环境中表达的蛋白酶切割,释放出被称为CendR片段的肽片段,该片段再与第2个受体
neuropilin-1
结合,从而激活一种新的摄取途径(CendR途径),使抗癌药物能够穿透
实体瘤
。
CEND-1
改变
肿瘤
微环境以增强联合治疗药物的递送和功效的能力已在一系列
实体瘤
模型中得到证实。2021年2月,
齐鲁制药
与
Cend Therapeutics
签订合作和许可协议,获得
CEND-1
在大中华区开发和商业化权益。 柳叶刀杂志上发表的
CEND-1
联合标准治疗化疗(
吉西他滨
和
白蛋白紫杉醇
)一线治疗转移性PDAC的1期临床研究数据显示:29例疗效可评估患者中的ORR为59%,mOS为13.2个月。
Efineptakin Alfa
治疗
胰腺癌
方面处于1/2期临床。该药是一种长效人类白细胞介素 7,其联合
帕博利珠单抗
对
胰腺癌
患者展示出良好的疗效:7.7%的患者
肿瘤
大幅缩小或消失,34.6%的患者疾病得到有效控制。2024年2月,该疗法被
FDA
授予治疗
晚期胰腺癌
的孤儿药资格。
ELI-002
、
D-1553
等处于1期临床。其中
ELI-002
是一款针对
KRAS
突变的治疗型疫苗,主要针对
KRAS突变阳性实体瘤
KRAS
突变阳性实体瘤,尤其是
PDAC
、
结直肠癌
。该疫苗由两个关键组件构成,即AMP-CpG(一种特有的免疫激活剂,可刺激免疫系统产生强烈的反应)和AMP-mKRAS-肽。其中AMP-mKRAS-肽是一种经修饰的
KRAS
突变肽,可特异性地引导机体免疫系统,追踪并摧毁携带
KRAS
突变的癌细胞。 2024年1月《Nature》杂志上发表的1期临床试验AMPLIFY-201结果显示:
ELI-002
可显著降低患者
肿瘤
标志物水平,并产生强烈的T细胞应答,从而降低患者复发及死亡的风险,且总体上被认为是安全可控的。
IBI389
是
信达生物
自主研发的一种抗
CLDN18.2
/
CD3
双特异性抗体。2024 ASCO上公布的
IBI389
治疗晚期不可手术或转移性PDAC的1期临床数据显示:600μg/kg治疗组疗效更佳,在27例至少进行了一次基线后
肿瘤
评估的受试者中,ORR为29.6% ,确认的客观缓解率(cORR)为25.9%,DCR达70.4%(95%CI:49.8-86.2)。在
CLDN18.2
IHC 2/3+≥40%的18例受试者中,cORR达38.9%。此外,截至2024年5月1日,中位随访时间为4个月,mPFS尚未成熟,3个月的PFS率达57.1%。
CT041
是一种潜在全球同类首创、靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞疗法,用于治疗
Claudin18.2阳性实体瘤
Claudin18.2
阳性实体瘤,主要治疗
胃癌
/
食管胃结合部腺癌
及
胰腺癌
。最近公布的
CT041
治疗
难治性转移性胰腺癌
的两项多中心、开放标签的1/1b期临床试验数据显示:24例患者中有12例观察到
肿瘤
靶病灶不同程度缩小,ORR为16.7%,DCR为70.8%,临床获益率为37.5%。mDoR为9.5个月,12个月的DoR率为50%,mPFS为3.3个月,mOS为10.0个月,12个月时OS率为45.8%。
D-1553
是
益方生物
自主开发的一款新型、高效、口服
KRAS G12C
抑制剂。已公布的
D-1553
针对
KRAS G12C突变晚期胰腺癌
KRAS
G12C突变晚期胰腺癌的早期临床试验结果显示:
D-1553
单药治疗在
KRAS G12C突变胰腺癌
KRAS
G12C突变胰腺癌患者中展现出良好的耐受性和临床活性,确认的ORR为35.7%(5/14),DCR为85.7%(12/14),mPFS为8.54个月。今年5月,该药被
CDE
纳入突破性治疗品种,用于治疗经一线治疗失败的伴
KRAS
G12C突变局部晚期或转移性PDAC。
IMM-1-104
是
Immuneering
开发一款高选择性第三代小分子
MEK
抑制剂,每日口服一次。该药通过深度循环抑制
MAPK
途径,实现对
RAS
基因的通用抑制活性。在一项1/2a期研究中,
IMM-1-104
对包括
PDAC
、
恶性黑色素瘤
、
NSCLC
在内的多种
实体瘤
展现出良好的初步疗效。2024年2月,该药被
FDA
授予一线治疗
PDAC
的快速通道认定。 总结 整体来看,多款在研
PDAC
新疗法进入临床试验,且早期临床试验结果积极。监管机构也通过授予突破性疗法、快速通道资格等方式加速
PDAC
的研发进程。但
PDAC
的治疗较其他
恶性肿瘤
,如
NSCLC
、
黑色素瘤
,并未取得很大突破。而且,与其他
恶性肿瘤
在研药物不同,在研
PDAC
药物作用靶点相当分散,笔者分析这可能与
PDAC
自身的特性,以及诊断上缺乏特异的生物标志物有关。期待在研究人员的不懈努力下,
PDAC
治疗可以早日迎来新局面。 【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源:CPHI制药在线 声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Novartis AG
江苏康宁杰瑞生物制药有限公司
中国国家癌症中心
[+12]
适应症
胰腺导管癌
胰腺癌
肿瘤
[+12]
靶点
TGF-β
PDL1
CTLA4
[+12]
药物
白蛋白结合型紫杉醇
吉西他滨
奥沙利铂
[+30]
标准版
¥
16800
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