Folinic Acid

转载自：医脉通肿瘤科   //   近期，由河南省肿瘤医院罗素霞教授团队开展的“信迪利单抗联合化疗新辅助治疗HER2阴性的局部进展期胃/胃食管连接部腺癌的Ⅱ期研究”的研究成果在外科学权威杂志《International Journal of Surgery》（IF：12.5）1上发表。研究结果显示，信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗局部进展期胃/胃食管连接部腺癌（G/GEJ）疗效令人鼓舞，病理完全缓解（pCR）率为17.2%，主要病理缓解（MPR）率为55.2%，客观缓解率（ORR）达84.4%，R0切除率为93.1%，且安全可控。 基于此，特邀河南省肿瘤医院罗素霞教授、李宁教授、李智教授进行专访，分享本次临床研究的设计初衷、研究结果及对局部进展期胃癌的未来期望。本文整理访谈精粹，与读者共享。 研精覃思，另辟蹊径 中国是世界上胃癌发病率较高的国家之一，且多数患者发现时已处于进展期。罗素霞教授表示，局部进展期胃癌的主要治疗手段是手术治疗，但其复发率较高。围术期治疗可有效降低肿瘤负荷，改善患者整体预后，但pCR率仅2%-16%2-4，治疗模式亟待优化。近年来，免疫联合方案在新辅助治疗中展现出了较好的治疗效果，但仍需进一步对免疫联合化疗的最佳药物组合、生物标志物等进行探索。 信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体5。早期研究发现，信迪利单抗联合CapeOx方案在胃癌新辅助治疗中带来了令人满意的治疗效果6。一项Ⅱ期试验显示，新辅助FLOT方案安全性良好，且与东亚地区常用的SOX方案在临床分期、病理缓解和放射学反应方面无明显差异7。罗素霞教授强调，目前尚缺乏PD-1单抗联合FLOT在局部进展期G/GEJ癌患者中的数据，遂开展了这项Ⅱ期研究，以评估信迪利单抗联合FLOT新辅助治疗局部进展期G/GEJ癌患者的有效性和安全性。 疗效卓越，安全可控 本研究是一项单臂、开放标签、Ⅱ期临床试验，旨在探索信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗HER2阴性局部进展期G/GEJ癌患者的疗效和安全性。患者纳入的条件包括：经组织学或细胞学证实的G/GEJ癌，ECOG评分0或1。入组患者术前接受3个周期信迪利单抗（200mg，Q3w）联合4个周期FLOT（Q2w）方案治疗。新辅助治疗结束后，2-6周内进行手术，术后采用相同剂量的FLOT方案辅助治疗4个周期。研究主要终点为pCR率。次要终点为R0切除率、MPR率、ORR，疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、无事件生存期（EFS）、安全性等（图1）。 图1：研究设计 李宁教授介绍道，自2019年8月至2021年9月，共32例患者接受了新辅助治疗，中位年龄为58岁，所有病例TNM分期为Ⅲ期，其中，29例患者接受了手术（图2）。研究结果显示，17.2%患者（5例）达到 pCR（TRG0），MPR率为55.2%。R0切除率为93.1%。65.5%（19例）患者实现TNM分期整体下降1。 图2：患者基线特征 另外，患者ORR高达84.4%，其中4例患者达完全缓解（cCR），23例患者达部分缓解（PR），DCR 达到96.9%1（图3）。并且实现pCR的患者比非pCR患者有更好的EFS、DFS和OS，预估的3年EFS率、3年DFS率和3年OS率分别为71.4%、78.8%和70.9%（图4）。25例（86.2%）患者接受了术后辅助治疗。 图3：肿瘤大小自基线最佳百分比变化情况 图4：3年EFS率、3年DFS率、3年OS率结果 生物标志物方面，相较于PD-L1表达和微卫星不稳定性（MSI），乳酸脱氢酶（LDH）水平表现出更好的病理缓解预后评估价值。 安全性结果显示，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为59.4%，主要包括淋巴细胞减少（34.4%）、中性粒细胞减少（28.1%）和白细胞减少（15.6%）1，没有患者因TRAE死亡。信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗后，接受手术治疗的患者中，未出现3级及以上的手术并发症及术后死亡，且未延长住院时间。 李宁教授谈道，该研究是首个探索信迪利单抗联合FLOT新辅助治疗局部进展期G/GEJ癌的临床试验，填补了该治疗领域的空白。研究发现，信迪利单抗联合FLOT方案未增加手术并发症风险，显著改善患者pCR率；新辅助治疗达pCR的患者，获益更明显，信迪利单抗联合FLOT有望成为局部进展期G/GEJ癌患者的潜在治疗选择。生物标记物方面，LDH水平或可作为可切除G/GEJ癌病理缓解的预测指标及后续的指导治疗。未来需进一步扩大临床研究，将LDH纳入分析。 免疫治疗为患者带来生存获益的同时，其不良反应的发生也是临床关注的重点。李宁教授分享道，本项研究中，总体安全性分析与之前的研究一致，未发现新的安全性信号。并且，免疫治疗的使用不会增加化疗毒性及手术并发症的风险。值得注意的是，联合方案的3-4级贫血发生率较高，因此要加强对贫血的监测与管理。 曙光初现，成绩斐然 外科治疗方面，新辅助治疗的发展为外科治疗带来了显著的积极影响。李智教授提到，首先，新辅助治疗有助于肿瘤降期、减少肿瘤负荷，使更多病人获得手术机会；其次，降低术后并发症的风险，特别是在胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中，新辅助治疗后手术并发症的发生率有所下降；最后，新辅助治疗与手术相结合，可提高患者治疗效果。 本项研究结果的公布，充分证实了信迪利单抗联合化疗新辅助治疗局部进展期G/GEJ癌的有效性和安全性，并提示该获益具有转化为长期生存获益的潜力。未来，这类获益患者或许可豁免手术、实现器官保留、仅通过免疫联合化疗便可提高生活质量，延长生存期。 另外，局部进展期胃癌的治疗策略是目前临床关注的热点。罗素霞教授指出，针对这类人群，通过早期诊断、新辅助治疗的探索与多学科综合治疗模式等都将显著提升患者的生存期及生活质量。 山水万程，步履不停 新辅助治疗中，信迪利单抗联合FLOT方案的研究成果无疑为局部进展期G/GEJ癌患者带来了生存希望。罗素霞教授强调，为进一步完善该结论，还需行如下探索： (1)   研究设计之初，尚无PD-1单抗联合化疗治疗G/GEJ癌的临床数据，今后会参照本研究，严格设计样本量，以确保研究结果的准确性。 (2)   设计大型Ⅲ期随机对照试验，以避免单臂、单中心的Ⅱ期临床试验设计可能存在的选择偏倚。 (3)   进行转化研究深入探讨和阐述生物标志物，以准确指导预后评估。 另外，李智教授表示，新辅助治疗的长期效果以及潜在的副作用也需要考虑。“山再高，往上攀，总能登顶；路再长，走下去，定能到达”，秉承以患者为中心的信念，通过医学研究的不断深入和科学技术的发展，新辅助治疗必将为患者带来更优的治疗选择和生存希望。 【专家介绍】 罗素霞教授 河南省肿瘤医院业务副院长，二级教授，博士生导师 国务院政府特殊津贴专家，中原名医 全国五一劳动奖章获得者，全国优秀科技工作者 中国抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗委员会副主任委员 中国抗癌协会伦理专业委员会副主任委员 河南省恶性肿瘤（食管癌）临床医学研究中心主任 河南省药学会GCP专业委员会主任委员 河南省抗癌协会康复与姑息专业委员会主任委员 河南省医学会肿瘤学分会主任委员 河南省医院协会临床研究管理分会主任委员 李宁教授 医学博士，主任医师，硕士生导师。 河南省中青年卫生健康科技创新 领军人才 河南省医学重点学科（消化道肿瘤）带头人 河南省卫生健康中青年学科带头人 中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常委 中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委 河南省医学会肿瘤学分会青年委员会副主委 河南省医师协会肿瘤医师分会基层工作委员会副主委 河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主委 人民好医生-金山茶花计划（胃癌领域）优秀典范专家 曾在澳大利亚新南威尔士大学肿瘤中心研修一年 主持国家自然基金、省级课题，并发表多篇SCI论文及省级科技进步奖 李智教授 博士  主任医师  硕士生导师 河南省肿瘤医院普外科主任 河南省胃肠道肿瘤微创诊疗中心主任 中国医师协会微创医学专业委员会胃肠专业委员会副主任委员 中国医师协会外科医生分会肿瘤外科医师委员会中亲概念委员会委员 中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员 河南省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员 河南省医学会普外科专业委员会青年委员 河南省抗癌协会胃癌专业委员会委员 河南省抗癌协会大肠癌专业委员会委员 参考文献： 1. Li N, Li Z, Fu Q, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant sintilimab in combination with FLOT chemotherapy in patients with HER2-negative locally advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: an investigator-initiated, single-arm, open-label, phase II study[J]. International Journal of Surgery, 2024;110(4):2071-2084. 2. Al-Batran S E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[J]. The Lancet, 2019, 393(10184): 1948-1957. 3. Schuhmacher C, Gretschel S, Lordick F, et al. Neoadjuvant chemotherapy compared with surgery alone for locally advanced cancer of the stomach and cardia: European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized trial 40954[J]. Journal of clinical oncology, 2010, 28(35): 5210. 4.  Iwasaki Y, Terashima M, Mizusawa J, et al. Gastrectomy with or without neoadjuvant S-1 plus cisplatin for type 4 or large type 3 gastric cancer (JCOG0501): an open-label, phase 3, randomized controlled trial[J]. Gastric Cancer, 2021, 24: 492-502. 5. Zhang L, Mai W, Jiang W, et al. Sintilimab: a promising anti-tumor PD-1 antibody[J]. Frontiers in oncology, 2020, 10: 594558. 6. Jiang H, Yu X, Li N, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant sintilimab, oxaliplatin and capecitabine in patients with locally advanced, resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: early results of a phase 2 study[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2022, 10(3). 7. Sah B K, Zhang B, Zhang H, et al. Neoadjuvant FLOT versus SOX phase II randomized clinical trial for patients with locally advanced gastric cancer[J]. Nature communications, 2020, 11(1): 6093. 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

一座新世界的大门被打开。 10月19日，安斯泰来宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Zolbetuximab（佐妥昔单抗）与含氟嘧啶和铂类化疗方案联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。 据安斯泰来内部预测，Zolbetuximab将2030年销售峰值达到1000亿日元-2000亿日元之间（6.67-13.34亿美元）。 这是全球首款获得FDA批准的Claudin18.2靶向药物，寓意重大，同样也牵引出其背后蕴藏的硕大市场机遇。 01 胃癌的空白市场 据2020年WHO数据显示，全球胃癌发病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），死亡病例37.3万（占48.5%），是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。 早期阶段胃癌可通过手术获得根治性治疗，患者5年生存率高于90%。在国内，相当一部分患者在首次确诊时已是胃癌晚期，据统计，我国胃癌确诊时Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%。 按2023CSCO晚期转移性胃癌一线治疗选择来看，多药联合疗法的使用基本上离不开HER2单抗和PD-1单抗，而如PD-1单抗等一线疗法，总体患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，这代表该适应症领域具备大量的未满足临床需求。 据已有研究表明，全球大约22%的胃癌患者为HER2阳性，其余为阴性，这意味着HER2阴性胃癌患者人群的数量更加庞大。 近期，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，专家反对在HER2阴性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界处腺癌患者中使用PD-1抑制剂。目前，K药、O药已在美获批用于一线治疗HER2阴性胃癌（全人群、与患者的PD-L1表达量无关）。 在现有药物疗效有限、PD-1特定患者人群被限制使用的背景下，这显然给到了CLDN18.2这类新生代消化道癌症靶点更多突围的空间。 CLDN18.2作为紧密连接蛋白家族中的一种亚型，几乎在所有胃癌患者表达，且在正常人体组织中无表达；同时，与HER2仅在胃癌中20%患者群体高表达相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表达率可达50%-60%。 弗若斯特沙利文预计，2024-2030年全球胃癌药物市场规模将从221亿美元增长至 364亿美元，CAGR为8.7%。CLDN18.2抗体市场市场方面，预计2025-2035年，美国和中国相关抗体市场将分别从2.52亿美元、2亿美元增长至40.36亿美元、37.44亿美元，CAGR分别高达32.0%、33.5%；其中，胃癌将贡献主要市场增量。 02 Zolbetuximab身后留出的缺口 安斯泰来的Zolbetuximab作为全球首款CLDN18.2上市药物，从全球CLDN18.2药物研发进度看，其将拥有至少2年的市场独占期。 尽管Zolbetuximab拥有先发优势，但从多个维度评判，Zolbetuximab拥有很多“不完美之处”，这给后续的CLDN18.2留下了很大的PK空间。 FDA提前批准Zolbetuximab一线治疗HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌适应症，主要基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果，前者设计为“Zolbetuximab+mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶联合化疗方案）”对照“安慰剂+mFOLFOX6”，后者“Zolbetuximab+CAPOX（卡培他滨联合奥沙利铂的化疗方案）”对照“安慰剂+CAPOX”，，试验主要终点为无进展生存期（PFS），关键的次要终点总生存期（OS）。 SPOTLIGHT研究数据显示，相比对照组，“Zolbetuximab+mFOLFOX6”将患者的mPFS延长了1.94个月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延长了2.69个月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。 GLOW研究数据显示，相比对照组，“Zolbetuximab与CAPOX”将患者的mPFS延长了1.41个月（8.21月 vs 6.8个月，HR=0..687），mOS延长了2.23个月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。 安全性层面，两项研究中最常见的严重不良事件包括恶心、呕吐、食欲下降等，最常见的严重不良事件发生率相似，与过往研究趋势一致。 分析试验数据后，Zolbetuximab或许被后来者最容易竞争的层面有三个方向，一个是中低表达人群，一个是有效性，一个是安全性风险。 Zolbetuximab获批的适应症范围局限于CLDN18.2高表达（≥75%）患者，据统计在胃癌领域CLDN18.2高表达患者占比仅有20%左右（数据可能存在差异），不过该药显然无法满足Claudin18.2中低表达患者群体的临床需求； 其次，在SPOTLIGHT研究、GLOW研究中，患者的总生存期获益差不超过3个月，获益提升空间有限； Zolbetuximab对靶点的选择性不足也导致了临床较高的安全性风险，两项三期研究大于等于3级的TEAEs均超过69%，这也给后来者留下了更多的优化空间。 03 CLDN18.2国产靶向药物百花齐放 在国内，CLDN18.2靶向药物管线研发可谓是百花齐放，药物种类包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。论进度来看，CLDN18.2单抗走在最前列，而CLDN18.2 ADC则是紧随其后。 单抗方面，创胜集团的TST001最为吸晴，在于其开展了联合O药及化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2表达胃癌或胃食管结合部腺癌的全球三期临床TranStar 301。从TST001在2023 ASCO公布的联合CAPOX一线治疗最新数据看，64名患者入组并接受TST001治疗，中位缓解持续时间（DOR）为9.9个月，中位无进展生存期(PFS)为9.5个月。 该试验的看点在于：1）该研究入组人群不局限于CLDN18.2高表达人群，其对CLDN18.2阳性定义尺度较宽（其定义涵盖55%的胃癌患者），不同表达人群均展现获益；2）其联合CAPOX的疗效数据展现出相较于Zolbetuximab同类更优的潜力（mPFS 9.5月 vs 8.21月，仅供参考）。 另外单抗值得注意的还有奥赛康的ASKB589（处于国内临床三期），最新公布的I/II期数据显示：在24例接受≥6mg/kg剂量的CLDN18.2中高表达的胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，客观缓解率（cORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）达95.8%，疗效呈剂量依赖。更值得注意的是，该试验中不良事件大多为1-2级以及与化疗相关的毒性，其安全性潜力令人眼前一亮。 国产CLDN18.2 ADC的进展之快令投资者称道，目前已有四款药物进入三期临床，包括信达生物的IBI343、康诺亚的CMG901、礼新医药的LM-302和恒瑞医药的SHR-A1904。 上述几款CLDN18.2 ADC三期适应症与CLDN18.2单抗主攻一线治疗阵地存在差异，CLDN18.2 ADC主要针对二线及二线以上的晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者，部分分子在早期数据已经展现出不俗的潜力： 1）康诺亚的CMG901治疗93例二线及以上的CLDN18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌患者一期数据，mPFS为4.8个月，mOS为11.8个月； 2）信达生物IBI343在CLDN18.2高表达胃或胃食管交界处腺癌也展现出出色疗效， 一期研究中6mg/kg剂量组的30名患者，ORR为36.7%，mPFS长达6.8个月。 3）礼新生物的LM-302在治疗36名二线及以上胃或胃食管交界处腺癌患者的I/II期数据显示，ORR为30.6%，DCR为75.0%，mPFS为7.16个月。 除外CLDN18.2单抗和CLDN18.2 ADC这两种药物形式外，国内双抗、CAR-T同样前途光明，包括信达生物的IBI-389、天境生物的ABL111、科济生物CT041等公布了早期积极数据。 结语：过去缺乏有效的创新治疗药物，导致晚期胃癌患者生存期不长，大概率限制了胃癌药物市场的扩容。随着安斯泰来Zolbetuximab率先冲关，相信将会有更多的创新靶向药物迎来突破，而中国作为消化道癌症高发的国家，显然是诞生相关重磅品种和弹性Biotech公司温床。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。