Entrectinib

近年来，靶向和免疫药物势如破竹的研发和上市，让肺癌的治疗步入了黄金时代，在刚刚过去的2024年，22款肺癌明星药物纷纷获批，其中中国上市16款肺癌新药，美国上市7款，这意味着一些幸运的病友等来了新的选择和希望！ 好消息是，目前国外上市的以及中国自主研发的几款针对肺癌EGFR,ALK,ROS1,RET,MET,NTRK靶点的抗肿瘤新药，开始招募国内患者了！这意味着，国内的患者也终于有机会免费用上这些效果更好，堪称天价的抗癌新疗法！全球肿瘤医生网将2025年肺癌病友们可以申请的17款新药临床试验信息整理如下，想申请的患者可以提交病历至全球肿瘤医生网将医学部进行初步评估！ 2025非小细胞肺癌17款“续命”新药 01 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。目前多款国内和国际的明星新药正在招募。 01 Ifebemtinib（IN10018） 药品名称： 甲磺酸哆希替尼片 作用靶点： EGFR 研发公司： 应世生物 药物介绍： 是一种高效、高选择性的FAK抑制剂。IN10018早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。最新研究成果表明IN10018有望通过克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，实现突破肿瘤防御机制，有效克服耐药和转移，成为多种治疗方案的基石分子。 适应症： EGFR突变肺癌 入组条件（部分）： 1.有EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变，包括Ex19del或L858R。除外EGFR-TKI敏感突变，可合并其他EGFR突变类型如T790M等。 2.既往经三代EGFR-TKI治疗进展，并接受过1-2线化疗（需至少包括 1线含铂化疗），且化疗进展或不耐受的NSCLC受试者. 02 SKB264 药品名称： SKB264 作用靶点： EGFR 研发公司： 科伦博泰生物 药物介绍： 注射用SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的抗体偶联药物（ADC）药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。早期临床研究结果显示了SKB264在转移性实体瘤患者中良好的耐受性、安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。 适应症： EGFR突变肺癌 入组条件（部分）： 1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变；2.既往接受过EGFR-TKI治疗且治疗失败；3.既往接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的至少一种含铂化疗失败。 03 JMT-101 药品名称： JMT-101 作用靶点： EGFR20 ins 研发公司： 津曼特 药物介绍： JMT101为人源化抗EGFR单克隆抗体，具有自主知识产权，该产品相较于国内外已上市同类产品西妥昔单抗、帕尼单抗等具有亲和力更高、免疫原性低、药效更优的特点。该产品已于2016年5月获得CFDA临床批件，现已进入I期临床研究，拟用于治疗非小细胞肺癌，结直肠癌等实体瘤。疾病控制率100%，我国自主研发广谱新药重磅登场！临床招募进行中 适应症： 一线或二线治疗EGFR突变20ins阳性肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变），初治或一线治疗失败后的患者。 04 伏美替尼 药品名称： 伏美替尼 (AST2818，艾弗沙) 作用靶点： EGFR 20ins 研发公司： 艾力斯 药物介绍： 第三代EGFR抑制剂。2021年3月在国内获批上市，治疗EGFR T790M突变型非小细胞肺癌。国研第三代EGFR抑制剂，上市！新适应症临床试验开启！ 适应症： EGFR突变20ins阳性肺癌 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，不适合进行根治性手术或放疗，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变）。 05 PLB1004 药品名称： 安达替尼（PLB1004） 作用靶点： EGFR 20ins 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR突变20ins阳性肺癌 药物介绍： 中国原研、具有全球知识产权的新型单苯胺基嘧啶小分子EGFR抑制剂，可有效且不可逆地靶向外显子20插入突变，同时还有效针对经典 EGFR 突变 ExDel19、L858R 和 T790M，与野生型 EGFR 相比具有高度选择性。这款药物是在保持第三代EGFR TKI药效优势的前提下，针对EGFR Ex20插入设计的全新一代EGFR TKI。 招募信息（部分）： ⅢB或Ⅳ期非小细胞肺癌，且证实具有EGFR 20号外显子插入突变（包括重复突变）。 02 ALK 对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 01 TL139 作用靶点： ALK/ROS1/NTRK融合 研发公司： 苏州韬略 药物介绍： TL139是一款新一代NTRK/ROS1/ALK多靶点抑制剂。 适应症： 二线治疗ALK/ROS1/NTRK阳性实体瘤 招募信息（部分）： ALK阳性，既往接受过≤2种ALK抑制剂的治疗（用过化疗没用过ALK抑制剂的也可以） ROS1阳性，既往接受过≤1种ROS1抑制剂的治疗 NTRK阳性，接受一代NTRK抑制剂后进展（拉罗，恩曲，TL118） 03 ROS1 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 01 瑞普替尼 药品名称： TPX-0005（Repotrectinib，瑞普替尼） 作用靶点： ALK/ROS1/NTRK突变 研发公司： TurningPoint/再鼎医药 药物介绍： 第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂。这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）的90倍以上！在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现 ROS1 G2032R ，还有5%的患者会出现 ROS1 D2033N 。TPX-0005 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。 适应症： ROS1突变阳性肺癌 招募信息（部分）： 1、年龄：18~75，男性或女性; 2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月; 3、未经治疗的ROS1阳性肺癌 02 他雷替尼 药品名称： Taletrectinib（DS-6051b / AB-106） 作用靶点： ROS1/NTRK突变 研发公司： TurningPoint/再鼎医药 药物介绍： 第二代ROS1/NTRK抑制剂。Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106，是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。 适应症： 二线治疗ROS1突变阳性肺癌 招募信息（部分）： 1、年龄：18~75，男性或女性; 2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月; 3、标准治疗失败的ROS1+非小细胞肺癌患者 03 ICP-723 药品名称： ICP-723 作用靶点： ROS1突变 研发公司： 诺诚建华 药物介绍： ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶（泛TRK）小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶（NTRK）阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶（TRK）抑制剂产生耐药性的患者。2021年8 月 31 日，获得美国食品药品监督管理局（FDA）的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。 适应症： 1.ROS1阳性非小细胞肺癌； 2.克唑替尼或化疗后进展。 04 TL139 药品名称： TL139 作用靶点： ALK/ROS1/NTRK融合 研发公司： 苏州韬略 药物介绍： TL139是一款新一代NTRK/ROS1/ALK多靶点抑制剂。 适应症： 二线治疗ALK/ROS1/NTRK阳性实体瘤 招募信息（部分）： ALK阳性，既往接受过≤2种ALK抑制剂的治疗（用过化疗没用过ALK抑制剂的也可以） ROS1阳性，既往接受过≤1种ROS1抑制剂的治疗 NTRK阳性，接受一代NTRK抑制剂后进展（拉罗，恩曲，TL118） 05 HG030 药品名称： HG030 作用靶点： ALK/ROS1重排 研发公司： 成都先导 药物介绍： HG030是新一代NTRK /ROS1双靶点酪氨酸激酶抑制剂。 适应症： 治疗NTRK/ROS1重排非小细胞肺癌 招募信息（部分）： Ⅲ期或Ⅳ期非小细胞肺癌，存在ROS1重排； 04 RET RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合. 01 HS-10365 药品名称： HS-10365 作用靶点： RET 研发公司： 豪森药业 药物介绍： HS-10365是具有自主知识产权的1类创新药，它专门针对RET基因改变的实体瘤进行治疗。这款药物通过抑制RET酪氨酸激酶的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导通路，从而有效抑制肿瘤细胞的生长和增殖，为患者带来新的治疗选择和希望。 适应症： 二线治疗RET融合阳性肺癌 招募信息（部分）： 经组织病理学或细胞学证实的复发、不可切除的局部晚期或转移的RET阳性非小细胞肺癌。 05 MET MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。它在肺腺癌中发生率为3%，其最常见的变异类型是外显子14的供体位点剪接突变。近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前研究数据相对较多的3个药物。 01 伯瑞替尼 药品名称： 安达替尼（PLB1004）+伯瑞替尼 作用靶点： c-Met过表达 研发公司： 鞍石生物 适应症： EGFR-TKI治疗失败后伴c-Met过表达或c-Met扩增 招募信息（部分）： 经组织学或细胞学确诊的，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者； 既往未接受过针对晚期/转移性疾病的任何系统性抗肿瘤治疗； 携带与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变）； 经中心实验室确认c-Met过表达：通过IHC检测，组织样本≥50%肿瘤细胞的染色强度3+； 02 谷美替尼 药品名称： 谷美替尼 作用靶点： MET蛋白过表达 研发公司： 海和 药物介绍：谷美替尼（SCC244） 是一种国研高选择性 MET 抑制剂，够选择性抑制c-Met激酶活性，进而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。在携带 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者中表现出持久疗效。这款药物的上市为具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。 适应症： 一线治疗MET蛋白过表达的非小细胞肺癌。 招募信息（部分）： c-Met+ NSCLC或是存在已证实的MET 基因过表达。 06 KRAS RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。其中，KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于 90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中 （大多为非小细胞肺癌）。遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 01 GH21 药品名称： GH21 作用靶点： Kras G12c突变 研发公司： 勤浩医药 药物介绍： GH21具有低脱靶风险、口服生物利用率高，并展现出较大的安全性窗口，是一种具有广阔开发前景的小分子抗肿瘤药物。临床前的数据表明，GH21与D-1553的联合使用在携带KRASG12C突变的肿瘤动物模型中展现出强大的药物效果，并且动物的耐受性良好，没有观察到增加的毒性。 适应症： 二线治疗KRAS突变阳性非小细胞肺癌 招募信息（部分）： 1、年龄≥18岁，男性或女性; 2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月; 3、标准治疗失败的KRAS+实体瘤 02 HRS-4642 药品名称： HRS-4642 作用靶点： Kras G12d突变 研发公司： 恒瑞医药 药物介绍： HRS-4642是第一个具有良好临床疗效的KRASG12D抑制剂且耐受性良好，没有新的安全性信号。 适应症： 二线治疗KRAS阳性实体瘤 招募信息（部分）： 1、年龄：18~75，男性或女性; 2、ECOG评分0~1分，预期寿命≥3个月; 3、标准治疗失败的KRASG12D实体瘤 07 BRAF BRAF突变是人类致癌的关键驱动因素之一。据报道， BRAF突变存在于多种常见类型癌症中，包括 黑色素瘤（40-50%） 、 甲状腺癌（29-83%） 、 结直肠癌 (CRC；10-20%) 和 非小细胞肺癌 (NSCLC；2-4%) ， 最常见的BRAF突变亚型是BRAF V600。 01 HL-085 药品名称： HL-085胶囊联合维莫非尼 作用靶点： BRAF V600E 研发公司： 科州生物 适应症：BRAF V600E 阳性肺癌 药物介绍： 科露平（妥拉美替尼/HL-085）是我国自主研发的首款高选择性的MEK抑制剂，2024年3月获批上市，成为全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应症的MEK抑制剂，可与RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK1/2结合，阻断下游信号通路的传导，从而抑制肿瘤的生长。 招募信息（部分）： 1.经病理组织学/细胞学确认的手术无法切除，局部晚期或转移性的 IIIb、IIIc、IV 期 NSCLC； 2.未经系统治疗或经过系统治疗的人群均可纳入； 3.基线时能够提供 BRAF V600E 突变的基因检测报告 未完待续！期待更多新药开花结果 过去十年，肺癌的靶向免疫治疗已经取得了长足的进展，逆转了晚期患者的生存期，除了上面正在招募的药物，还有更多的新药正在研发中，下一期我们将为病友们系统整理肺癌各靶点的全球研发进展，想接受治疗的患者可以申请专家会诊评估用药方案或参加方舟计划获得免费用药的机会。让我们拭目以待，期待更多新药早日上市，造福大众！ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

药物研发新趋势： 融合氮杂环的兴起 在现代药物研发的舞台上，融合氮杂环化合物正逐渐成为一颗耀眼的新星。随着科学技术的不断进步，药物的结构和性质也在快速演变。最近美国亚利桑那大学的一项研究对2013年至2023年间美国FDA批准的小分子药物进行了深入分析，揭示了融合氮杂环化合物在新药研发中的重要性。本文将为您系统总结这项研究的主要内容，带您走进药物化学的新视野。 研究背景 2013年至2023年间，FDA批准了321种新小分子药物，其中82%含有至少一个氮杂环，这一比例相较于过去几十年的59%有了惊人的增长。此外，每种药物的氮杂环数目也显著增加，大量药物含有两个(33%)、三个(23%)或四个(8%)氮杂环，并且有两个药物含六个氮杂环的结构。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 下图是美国FDA批准的独特新小分子药物集中出现的前35个氮杂环，排名前五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌嗪和嘧啶。与从FDA成立到2012年12月的前25种氮杂环化合物进行比较，揭示了一些显著变化。在前五种最常见的氮杂环化合物中，吡啶已经取代了哌啶，成为第一位，后者降至第二位；吡咯烷已经从第五位跃升至与哌啶并列的第二位；哌嗪从第三位降至第四位；而嘧啶则是一个新面孔，跻身第五位，较之前的第十位大幅上升。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 融合氮杂环 对2013年到2023年间美国FDA批准的小分子药物中的氮杂环结构分析表明，一个关键的新的显著增长趋势是使用不同类型的融合氮杂环，其中大多数在早期的研究中是不存在的，这一趋势主要受到新批准的抗癌药物的推动。 融合氮杂环的优势 融合氮杂环化合物因其在药物中的多功能性和结构多样性而备受青睐。这些化合物不仅增强了药物的效力和选择性，还提高了药物的生物利用度和稳定性。在新批准的药物中，融合氮杂环的出现频率和多样性都有显著提升，尤其是在抗癌领域。 融合氮杂环的应用实例 在这项研究中，多个新药的成功案例展示了融合氮杂环化合物的巨大潜力。以下是融合氮杂环在最近十年FDA批准药物中的具体应用： 01 吡咯并嘧啶 共有六种新的吡咯并嘧啶类药物获得批准，所有这些药物都是激酶抑制剂，其中三种用于治疗癌症。Abrocitinib（2022年1月批准）和Baricitinib（2018年5月批准）分别包含张力性环丁烷和氮杂环丁烷环作为其结构的一部分，其中Abrocitinib用于治疗湿疹，Baricitinib用于治疗类风湿性关节炎。Ritlecitinib（2023年6月批准），其结构中含有活性丙烯酰胺取代基和4-取代的吡咯并嘧啶，与Abrocitinib和Baricitinib类似，用于治疗斑秃（脱发）。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 02 吡唑并嘧啶 五种新的含有吡唑并嘧啶的药物已经获得批准，它们都是用于治疗癌症的激酶抑制剂。值得注意的是，这些吡唑并嘧啶中有三种是吡唑并[3,4-d]嘧啶，另外两种是异构体吡唑并[1,5-a]嘧啶。其中Larotrectinib是用于治疗实体肿瘤的一种首创新药，它具有两个手性吡咯烷取代基，而快速批准用于治疗非小细胞肺癌药物Repotrectinib最引人注目的地方是其吡唑并嘧啶结构被包含在一个手性大环酰胺中。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 03 吡咯并吡啶 吡咯并吡啶是另一种新兴的融合氮杂环类化合物，已有五种新的成员获得批准，其中四种属于吡咯并[2,3-b]吡啶，还有一种是HIV/AIDS药物Fostemsavir（2020年7月批准），属于吡咯并[2,3-c]吡啶类。该类别的两种药物，即抗癌药物Venetoclax（2016年4月批准），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和急性髓性白血病（AML））以及肽类药物Zilucoplan（2023年10月批准），用于治疗重症肌无力。最后，激酶抑制剂Pexidartinib（2019年8月批准）和Pemigatinib（2020年4月批准）分别用于治疗腱鞘巨细胞肿瘤（TGCT）和胆管癌。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 04 吲唑 吲唑是另一种新兴的融合氮杂环，有五个成员被批准，包括Belumosudil，Lenacapavir，Zavegepant，Entrectinib和Niraparib。Entrectinib (2019年8月批准)是一种含吡唑的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌，而Niraparib(2017年3月批准)以聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)为靶点，并被用于治疗卵巢癌。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 05 吡唑并吡啶 在此期间，已有三种含吡唑并吡啶的药物获得批准，包括Riociguat和它的去甲基含氟衍生物Vericiguat。Selpercatinib(2020年5月批准)是一种新的富含氮杂环的激酶抑制剂，用于治疗RET基因突变的癌症患者。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 未来展望 随着新药的不断涌现，我们可以预见，融合氮杂环化合物将在未来的药物治疗中扮演更加重要的角色。这些复杂的化学结构不仅为患者带来了新的希望，也为药物化学家提供了新的挑战和机遇。随着对融合氮杂环的深入研究，我们有望开发出更有效、更安全的药物，以应对各种复杂的疾病挑战。 乐研密切跟踪新药研发的最近进展，目前已开发出众多结构新颖的融合氮杂环分子砌块，部分产品展示如下： 参考文献 Marshall, C. M.; et al. An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023). J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655