DETERMINE (Determining Extended Therapeutic Indications for Existing Drugs in Rare Molecularly Defined Indications Using a National Evaluation Platform Trial): An Umbrella-Basket Platform Trial to Evaluate the Efficacy of Targeted Therapies in Rare Adult, Paediatric and Teenage/Young Adult (TYA) Cancers With Actionable Genomic Alterations, Including Common Cancers With Rare Actionable Alterations. Treatment Arm 03: Entrectinib in Adult, Teenage/Young Adults and Paediatric Patients With ROS1 Gene Fusion-positive Cancers.

This clinical trial is looking at a drug called entrectinib. Entrectinib is approved as standard of care treatment for adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) which have a particular molecular alteration called ROS1-positive, and patients 12 years of age or older with solid tumours which have another type of change in the cancer cells. This means it has gone through clinical trials and been approved by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in the UK.
Investigators now wish to find out if it will be useful in treating patients with other cancer types which have the same molecular alteration (ROS1-positive). If the results are positive, the study team will work with the NHS and the Cancer Drugs Fund to see if these drugs can be routinely accessed for patients in the future.
This trial is part of a trial programme called DETERMINE. The programme will also look at other anti-cancer drugs in the same way, through matching the drug to rare cancer types or ones with specific mutations.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

Cancer Research UK

[+4]

NCT06145308 / Recruiting临床2期IIT

Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences/National Cancer Center of China

Patients with salivary gland carcinoma were divided into groups according to HER2, NTRK, AR, TROP-2, etc. Patients in different groups were given precision targeted therapy or chemotherapy to evaluate the efficacy (ORR rate, etc.) and safety of precision neoadjuvant or conversion therapy.

开始日期2024-05-01

申办/合作机构

北京大学口腔医学院

NCT05834348 / RecruitingN/A

Drug Treatment Patterns and Effects for Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Patients In NORway (DELINOR)

The main purpose of the study is to learn about the effectiveness and treatment sequence of lung cancer medicines. This study is performed outside of clinical trials in Norway in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer is a group of lung cancers named for the kinds of cells found in the cancer and how the cells look under a microscope. Metastasis is when the cancer cells spread to other parts of the body.
This study includes patient's data from the database who:
Are 18 years of age or older.
Are confirmed to have metastatic non-small cell lung cancer between 01 January 2009 and 31 December 2022.
The study is based on data collection from 3 national health registries:
The Cancer Registry of Norway (CRN),
The Norwegian Patient Registry (NPR),
The Norwegian Drug Registry (NDR).
Data from these registries will be linked at an individual patient level to create a single, unified dataset. The information collected includes:
Diagnosis, cancer stage at diagnosis, date of diagnosis, birth year, type of medicinal treatment, date of treatment start and end, treating hospital, age, gender, etc.

开始日期2023-06-26

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与恩曲替尼相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与恩曲替尼相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与恩曲替尼相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

372

项与恩曲替尼相关的文献（医药）

2024-03-01·Clinical lung cancer

Brief Report: Updated Efficacy and Safety Data From an Integrated Analysis of Entrectinib in Locally Advanced/Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer

作者: Xue, Cloris ; Siena, Salvatore ; Krebs, Matthew G ; Loong, Herbert H F ; Drilon, Alexander ; Dziadziuszko, Rafal ; Chiu, Chao-Hua ; Zeuner, Harald ; Fan, Yun ; Krzakowski, Maciej

Genetic alterations in ROS1 can lead to the expression of oncogenic fusion proteins in multiple tumor types, including in 1% to 2% of non-small-cell lung cancer (NSCLC) cases.Approx. 40% of patients with ROS1 fusion-pos. NSCLC have baseline central nervous system (CNS) metastases, indicating the need for a treatment with CNS activity.Entrectinib, a potent ROS1 tyrosine kinase inhibitor with activity in the CNS, has previously demonstrated overall and intracranial efficacy, and a manageable safety profile, in patients with ROS1 fusion-pos. NSCLC.In this updated anal. with 4 addnl. patients and longer follow-up, the objective response rate (ORR) in the efficacy-evaluable population (N = 172) was 67%; median duration of response (DoR) was 20.4 mo, and median progression-free survival was 16.8 mo.In 51 patients with baseline CNS metastases, intracranial ORR was 49% and median intracranial DoR was 12.9 mo.In a subgroup anal. in patients who had not received any prior systemic therapy in the metastatic setting, ORR was similar to that in the efficacy-evaluable population, but median DoR was numerically longer at 35.6 mo.Most treatment-related adverse events were grade 1 to 2 and nonserious.These data reinforce previous findings on the use of entrectinib for the treatment of patients with ROS1 fusion-pos. NSCLC, and support current guidelines that recommend entrectinib as a first-line treatment option for these patients, including those with baseline CNS metastases.

2024-02-01·Bioorganic & medicinal chemistry

Design, synthesis and evaluate of indazolylaminoquinazoline derivatives as potent Tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitors

Article

作者: Chen, Yinbo ; Chu, Yong ; Wang, Zhenghai ; Zhao, Wei ; Xu, Yunsheng ; Zhu, Xueyan ; Yu, Xihua ; Zhang, Xinyi ; Zhang, Peng

Tropomyosin receptor kinases (TRKs), the superfamily of transmembrane receptor tyrosine kinases, have recently become an attractive method for precision anticancer therapies since the approval of Larotrectinib and Entrectinib by FDA. Herein, we reported the discovery of a series of novel indazolylaminoquinazoline and indazolylaminoindazole as TRK inhibitors. The representative compound 30f exhibited good inhibitory activity against TRK^WT, TRK^G595R and TRK^G667C with IC₅₀ values of 0.55 nM, 25.1 nM and 5.4 nM, respectively. The compound also demonstrated potent superior to Larotrectinib antiproliferative activity against a panel of Ba/F3 cell lines transformed with both NTRK wild type and mutant fusions (IC₅₀ = 10-200 nM). In addition, compound 30f exhibited good in vitro metabolic stability (T_1/2 = 73.0 min), indicating that the quinazoline derivatives may have better metabolic stability. Finally, the binding mode of compound 30f predicted by molecular docking well explained the good enzyme inhibitory activity of indazolylaminoquinazoline compounds as TRK inhibitor. Thus, compound 30f can be used as a promising lead molecule for further structural optimization.

2024-02-01·Acta pharmaceutica Sinica. B

Selective type II TRK inhibitors overcome xDFG mutation mediated acquired resistance to the second-generation inhibitors selitrectinib and repotrectinib

Review

作者: Xiang, Shuang ; Lu, Xiaoyun

Neurotrophic receptor kinase (NTRK) fusions are actionable oncogenic drivers of multiple pediatric and adult solid tumors, and tropomyosin receptor kinase (TRK) has been considered as an attractive therapeutic target for "pan-cancer" harboring these fusions. Currently, two generations TRK inhibitors have been developed. The representative second-generation inhibitors selitrectinib and repotrectinib were designed to overcome clinic acquired resistance of the first-generation inhibitors larotrectinib or entrectinib resulted from solvent-front and gatekeeper on-target mutations. However, xDFG (TRKA^G667C/A/S, homologous TRKC^G696C/A/S) and some double mutations still confer resistance to selitrectinib and repotrectinib, and overcoming these resistances represents a major unmet clinical need. In this review, we summarize the acquired resistance mechanism of the first- and second-generation TRK inhibitors, and firstly put forward the emerging selective type II TRK inhibitors to overcome xDFG mutations mediated resistance. Additionally, we concluded our perspectives on new challenges and future directions in this field.

198

项与恩曲替尼相关的新闻（医药）

2024-06-14

·FiercePharma

Bristol Myers bags FDA tumor-agnostic nod for Augtyro to challenge Bayer, Roche

To convert Augtyro's accelerated approval into a full nod, the FDA is asking Bristol Myers Squibb for more tumor response and duration of response data. A Bristol Myers Squibb drug has got an FDA approval to treat tumors with a specific biomarker regardless of their locations in the body. The drug, Augtyro, has won the FDA’s accelerated approval in solid tumors that have an NTRK gene fusion, Bristol Myers said Thursday. The tyrosine kinase inhibitor (TKI) can be used in patients 12 years of age and older, but the tumors must have been previously treated or have no satisfactory alternative therapy. This tumor-agnostic indication is familiar to the oncology community. Back in 2018, Bayer’s Vitrakvi became the first targeted therapy to get its initial FDA go-ahead for cancers based on a genetic biomarker rather than where the tumor originated, and the indication was NTRK gene fusion. Then Roche’s Rozlytrek followed with the same label addition in 2019. BMS got Augtyro from its $4.1 billion acquisition of Turning Point Therapeutics in 2022, and then in November 2023 pushed the drug across the FDA finish line in ROS1-positive non-small cell lung cancer, where it’s also competing with Roche’s Rozlytrek. In NTRK mutation-positive solid tumors, Augtyro differentiates itself as the only option that has been studied both in patients who had not tried a TKI before and in TKI-experienced patients, Bristol Myers said. In the phase 1/2 TRIDENT-1 trial, Augtyro triggered a response in 58% of 40 TKI-naïve patients, including 15% who had complete responses. Of those who responded, 83% were still in response after one year. Among 48 TKI-pretreated patients, Augtyro’s overall response rate was 50%, which included no complete response. At one year, 41% of responding patients were still in remission. The median duration of response was 9.9 months. Across the two subgroups, the TRIDENT-1 trial enrolled patients with 15 different types of cancer, including NSCLC, thyroid cancer, salivary gland cancer, glioblastoma, colorectal cancer and others. With the accelerated approval, BMS will need to provide additional data to confirm Augtyro’s benefits. To convert the nod into a full approval, the FDA is asking for tumor response and duration of response data from “a sufficient number of patients” across tumor types, with all responding patients being followed for at least 12 months from the onset of response or until disease progression, according to the agency. The FDA’s request for Augtyro is similar to those for Vitrakvi and Rozlytrek, neither of which has converted their accelerated approvals. Although a tumor-agnostic label covers tumors at different locations, NTRK gene fusions are rare. Last year, Rozlytrek only got Roche 86 million Swiss francs ($96 million) in sales across its two indications. Bayer didn’t specify Vitrakvi’s sales in its annual report. Augtyro marked Bristol Myers Squibb’s initial expansion into targeted therapies from an immunotherapy-focused oncology portfolio. The New Jersey pharma went deeper into targeted therapies with the acquisition of Mirati Therapeutics, which brought with it the KRAS inhibitor Krazati.

免疫疗法加速审批并购上市批准

2024-06-13

·CPHI制药在线

浅谈胰腺导管癌治疗进展：在研药物多样，诺华放弃，康宁杰瑞惨败

关注并星标CPHI制药在线胰腺癌是一组主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一，被称为"癌中之王"。即使在新疗法不断涌现的今天，胰腺癌的治疗也并未取得突破进展。下面笔者将浅谈下胰腺癌的主要类型--胰腺导管腺癌的治疗现状，以及近年该领域药物的研究进展。关于胰腺导管癌胰腺导管腺癌（PDAC）是一种发生于胰腺导管上皮的肿瘤，是胰腺癌中的主要类型，约占90%以上。PDAC起病隐匿，且具有高度侵袭性，大多患者确诊时已处于晚期。由于缺乏有效的治疗手段，PDAC患者总体5年生存率< 12 %。据2024年2月中国国家癌症中心（NCC）发布的2022年中国新发癌症病例数和死亡人数数据：2022年中国胰腺癌新发病例11.87万，死亡人数10.63万。手术和化疗是PDAC的主要治疗手段，但只有15%-20%的患者在诊断时符合手术条件。不过据《Nature》官网发布的相关研究论文数据，即便能手术，近90% 的PDAC患者在治疗平均7~9个月内会面临复发。而晚期PDAC标准治疗是化疗，常采用联合治疗方案，如AG（白蛋白紫杉醇联合吉西他滨）方案、改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX，奥沙利铂+伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案或S-IROX（替吉奥+伊立替康+奥沙利铂）方案。据2023年6月美国国家综合癌症网络（NCCN）指南发表的2023年第2版胰腺癌诊治指南：（1）对于部分可切除性胰腺癌，指南推荐先行新辅助治疗（NAT）再手术，推荐方案包括FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案，以及吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇方案（AG方案），其中FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX方案适用于美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~1分的病人。术后指南建议患者常规开展化疗，化疗首选方案包括FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案或吉西他滨联合卡培他滨方案；（2）对于晚期或转移性胰腺癌：PS评分良好（0~1分）局部晚期/转移性胰腺癌一线治疗新增NALIRIFOX方案，即脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂，PS评分中等（2分）局部晚期胰腺癌一线治疗首选卡培他滨或吉西他滨单药化疗或AG方案，PS评分中等（2分）转移性胰腺癌首选AG方案，其次卡培他滨或吉西他滨，NALIRIFOX方案在某些情况下也可使用；（3）对于复发的局部进展期/转移性胰腺癌，PS评分良好者，当NTRK融合基因阳性，首选恩曲替尼或拉罗替尼；当存在微卫星高度不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷（TMB）≥10 mut/Mb者，建议使用帕博丽珠单抗。新版指南建议在其他治疗方案中新增以下内容：对于合并MSI-H、dMMR者，可使用多塔利单抗；若TMB≥10 mut/Mb，也可使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗；PS评分中等者，无首选方案。胰腺导管癌药物研究进展上述方案对PDAC治疗效果有限，且有些药物只适用于特定患者。药企对PDAC新疗法的探索从未止步，今年2月FDA批准NALIRIFOX（脂质体伊立替康 (Onivyde)+奥沙利铂+氟尿嘧啶 (5-FU)/亚叶酸）方案一线治疗转移性PDAC。此外，目前全球还有多款在研PDAC新疗法，详见下表。这些在研疗法作用靶点各异，具体适应症有所不同，且药物类型多样，涉及化药、单抗、双抗、CAR-T疗法、疫苗以及溶瘤病毒等。研发进度上，NIS793、KN046等处于3期临床。其中NIS793是一种完全人源的单克隆抗体，通过阻断TGFβ细胞因子而发挥作用，2021年被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格，其联合吉西他滨和Nab-紫杉醇一线治疗PDAC的临床试验已进入3期阶段。值得一提的是，诺华曾于2015年从Xoma引进NIS793，但2024年诺华宣布停止研发NIS793，并将其退还给Xoma。 KN046是康宁杰瑞研发的一款PD-L1/CTLA-4靶向双抗。已公布的2期临床研究（NCT04324307）数据显示：对于31例无法切除的晚期胰腺癌患者，KN046联合AG方案的ORR为45.2%，DCR为93.5%。遗憾的是，今年5月，康宁杰瑞宣布KN046联合AG方案一线治疗不可切除局部晚期或转移性PDAC的3期临床试验KN046-303惨遭失败，OS结果未达到统计学终点。索凡替尼治疗胰腺癌方面处于2/3期临床，2024年5月其联合卡瑞利珠单抗和化疗（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨)一线治疗转移性PDAC的2/3期临床试验启动。该药是和黄医药开发的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，已被NMPA批准用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺（2020年12月）和胰腺（2021年6月）来源的神经内分泌瘤。已公布的索凡替尼治疗胰腺癌的临床试验结果显示：索凡替尼联合TAS-102三线或后线治疗方案对mPDAC患者有令人鼓舞的抗肿瘤活性，特别是对无肝转移患者。此外，与索凡替尼仅联合化疗相比，索凡替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗胰腺癌可显著延长患者的OS和PFS。 CAN-2409、Motixafortide等处于2期临床。其中CAN-2409是一种复制缺陷的腺病毒，旨将单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因递送至患者的肿瘤并诱导个体化的全身抗肿瘤免疫反应。HSV-tk是一种酶，可局部将口服伐昔洛韦转化为杀死附近癌细胞的有毒代谢物，从而释放多种癌症抗原。该疗法通过局部注射将免疫应答局部聚焦于肿瘤，能够最大限度地减少与全身静脉给药相关的全身毒性。2024年4月，CAN-2409被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格。已公布的CAN-2409联合抗病毒药物与标准护理（SoC）放化疗用作可切除PDAC术前辅助治疗的2期临床试验结果显示：截至2024年3月29日数据，在边缘性可切除PDAC中，CAN-2409组患者的mOS为28.8个月（Vs 对照组的12.5个月）；24个月时，CAN-2409治疗组患者的生存率为71.4%（Vs 对照组的16.7%），；36个月时，CAN-2409治疗组的生存率为47.6%（Vs 对照组的16.7%）。CAN-2409还显示出良好的耐受性，没有显著的额外局部或全身毒性。而且，对切除肿瘤的分析显示，患者在使用CAN-2409联合疗法后，其PDAC组织中出现密集的免疫细胞聚集，包括CD8+细胞、细胞毒性肿瘤浸润淋巴细胞和树突状细胞，这证实该疗法能够激活强大的抗肿瘤免疫反应。安全性方面，在SoC中添加CAN-2409方案显示出良好的耐受性，没有观察到剂量限制性毒性。 Motixafortide是Biokine Therapeutics 研发的一款靶向CXCR4的长效合成多肽拮抗剂，后授权给BioLineRx。2023年9月，该疗法被FDA批准联合filgrastim（G-CSF），以在多发性骨髓瘤患者中动员造血干细胞到外周血进行采集，辅助进行自体干细胞移植。治疗PDAC方面，已公布的临床研究结果显示：Motixafortide联合帕博利珠单抗和化疗在治疗PDAC方面表现出良好的安全性和耐受性，且在预后不良和病情凶险的PDAC人群中显示出疗效。 2023 AACR上公布的Motixafortide联合帕博利珠单抗和AG方案一线治疗转移性胰腺癌的单臂2期临床试验结果显示：可评估患者(11人)的ORR为55%，36%患者出现PR，1例患者的肝转移病灶得到缓解。此外，27%的患者(3例)病情稳定，DCR为82%。 Mitazalimab是一种靶向CD40的单克隆抗体，通过激活树突状细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞，使肿瘤对化疗敏感，大幅增强抗肿瘤的能力。今年2月，该药被欧盟授予孤儿药资格，联合与mFOLFIRINOX方案一线治疗转移性PDAC。 2024年1月，Alligator Bioscience宣布Mitazalimab联合mFOLFIRINOX化疗一线治疗胰腺癌的2期临床研究达到主要研究终点。具体数据为：57名可评估患者的ORR为40.4%，DCR为79%，mOS为14.3个月，中位缓解持续时间为12.5个月（优于FOLFIRINOX标准治疗的5.9个月）。 CEND-1是一种由9个氨基酸构成的环肽药物，可与肿瘤中选择性表达的alpha-v整合素结合，然后被肿瘤微环境中表达的蛋白酶切割，释放出被称为CendR片段的肽片段，该片段再与第2个受体neuropilin-1结合，从而激活一种新的摄取途径（CendR途径），使抗癌药物能够穿透实体瘤。CEND-1改变肿瘤微环境以增强联合治疗药物的递送和功效的能力已在一系列实体瘤模型中得到证实。2021年2月，齐鲁制药与Cend Therapeutics签订合作和许可协议，获得CEND-1在大中华区开发和商业化权益。柳叶刀杂志上发表的CEND-1联合标准治疗化疗（吉西他滨和白蛋白紫杉醇）一线治疗转移性PDAC的1期临床研究数据显示：29例疗效可评估患者中的ORR为59%，mOS为13.2个月。 Efineptakin Alfa治疗胰腺癌方面处于1/2期临床。该药是一种长效人类白细胞介素 7，其联合帕博利珠单抗对胰腺癌患者展示出良好的疗效：7.7％的患者肿瘤大幅缩小或消失，34.6％的患者疾病得到有效控制。2024年2月，该疗法被FDA授予治疗晚期胰腺癌的孤儿药资格。 ELI-002、D-1553等处于1期临床。其中ELI-002是一款针对KRAS突变的治疗型疫苗，主要针对KRAS突变阳性实体瘤，尤其是PDAC、结直肠癌。该疫苗由两个关键组件构成，即AMP-CpG（一种特有的免疫激活剂，可刺激免疫系统产生强烈的反应）和AMP-mKRAS-肽。其中AMP-mKRAS-肽是一种经修饰的KRAS突变肽，可特异性地引导机体免疫系统，追踪并摧毁携带KRAS突变的癌细胞。 2024年1月《Nature》杂志上发表的1期临床试验AMPLIFY-201结果显示：ELI-002可显著降低患者肿瘤标志物水平，并产生强烈的T细胞应答，从而降低患者复发及死亡的风险，且总体上被认为是安全可控的。 IBI389是信达生物自主研发的一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体。2024 ASCO上公布的IBI389治疗晚期不可手术或转移性PDAC的1期临床数据显示：600μg/kg治疗组疗效更佳，在27例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，ORR为29.6% ，确认的客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR达70.4%（95%CI：49.8-86.2）。在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受试者中，cORR达38.9%。此外，截至2024年5月1日，中位随访时间为4个月，mPFS尚未成熟，3个月的PFS率达57.1%。 CT041是一种潜在全球同类首创、靶向CLDN18.2蛋白的自体CAR-T细胞疗法，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。最近公布的CT041治疗难治性转移性胰腺癌的两项多中心、开放标签的1/1b期临床试验数据显示：24例患者中有12例观察到肿瘤靶病灶不同程度缩小，ORR为16.7%，DCR为70.8%，临床获益率为37.5%。mDoR为9.5个月，12个月的DoR率为50%，mPFS为3.3个月，mOS为10.0个月，12个月时OS率为45.8%。 D-1553是益方生物自主开发的一款新型、高效、口服KRAS G12C抑制剂。已公布的D-1553针对KRAS G12C突变晚期胰腺癌的早期临床试验结果显示：D-1553单药治疗在KRAS G12C突变胰腺癌患者中展现出良好的耐受性和临床活性，确认的ORR为35.7%（5/14），DCR为85.7%（12/14），mPFS为8.54个月。今年5月，该药被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性PDAC。 IMM-1-104是Immuneering 开发一款高选择性第三代小分子MEK抑制剂，每日口服一次。该药通过深度循环抑制MAPK途径，实现对RAS基因的通用抑制活性。在一项1/2a期研究中，IMM-1-104对包括PDAC、恶性黑色素瘤、NSCLC在内的多种实体瘤展现出良好的初步疗效。2024年2月，该药被FDA授予一线治疗PDAC的快速通道认定。总结整体来看，多款在研PDAC新疗法进入临床试验，且早期临床试验结果积极。监管机构也通过授予突破性疗法、快速通道资格等方式加速PDAC的研发进程。但PDAC的治疗较其他恶性肿瘤，如NSCLC、黑色素瘤，并未取得很大突破。而且，与其他恶性肿瘤在研药物不同，在研PDAC药物作用靶点相当分散，笔者分析这可能与PDAC自身的特性，以及诊断上缺乏特异的生物标志物有关。期待在研究人员的不懈努力下，PDAC治疗可以早日迎来新局面。【企业推荐】【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准

2024-06-08

·医药魔方

ALK赛道竞逐背后，一场颠覆肺癌治疗的革命

ALK赛道的竞逐，是肺癌领域精准治疗变革的一个缩影。从第1代抑制剂克唑替尼的问世，显著延长ALK阳性患者的生存期；再到阿来替尼的迭代进化，不仅晚期患者有望实现更高质量的长久生存，早期患者也不断接近“治愈”目标。作为ALK等肺癌少见靶点的深耕者，罗氏无疑选择了一条难而正确的道路。相信在这些勇气与决心驱使下，终有一天，肺癌将成为“慢病”。在肺癌的众多治疗靶点中，因患者数量相对较少但通常预后较好，ALK融合基因突变被誉为“钻石突变”。ALK新药开发是一场属于强者的角逐，入局者皆实力不凡。前有辉瑞、诺华和罗氏等制药巨头布局围猎，后有中国实力玩家卡位抢食。近期，ALK赛道的争夺战再现白热化。罗氏旗下阿来替尼于4月获FDA批准新适应症，成为目前第一个也是唯一一个获批辅助治疗早期 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ALK抑制剂；辉瑞在今年的ASCO大会上公布洛拉替尼CROWN研究5年随访数据；此前，还有贝达的恩沙替尼在美申报上市，齐鲁的伊鲁阿克获批第2项新适应症等频频动态。在激烈竞争中，只有真正具有临床价值的创新药才会被市场认可。从全球及中国（院内）市场的销售表现来看，阿来替尼无疑抵住了市场的考验，在两大市场均保持领先地位。深究其背后原因，或与阿来替尼在疗效与安全性方面的长期综合获益高度相关：阿来替尼是唯一一款相比克唑替尼在5年OS率方面实现临床意义获益，且3-4级不良反应发生率低于克唑替尼的ALK抑制剂。 2023年国内ALK抑制剂市场份额（院内）来源：医药魔方PharmaBI数据库（医院终端）就肿瘤药物开发而言，很多企业采取的突围策略是追求更高的疗效突破，甚至可能会牺牲部分安全性来换取更高的疗效，但安全性反过来也成为了日后限制其临床应用的重要因素。如何实现疗效与安全性的“高质量”平衡是在产品迭代进化中的一大难点，阿来替尼的独特之处正是在双重维度做到了均衡，这凝炼着罗氏深厚的研发功底。精准治疗：肺癌变“慢病”的差异化布局策略精准治疗的理念在肺癌领域掀起了深刻变革，显著改善了肺癌患者的临床结局。这种精准化的理念不仅指导着治疗环节，也贯穿在企业新药开发的历程中。阿来替尼的临床研究布局就体现出了罗氏精准、严谨的创新研发之道。围绕阿来替尼，罗氏分别开展了全球ALEX研究、亚洲ALESIA研究和日本J-ALEX研究，三项III期研究深入地评估了高加索人群和亚洲人群不同族裔之间的治疗获益。其他ALK抑制剂针对人种获益的III期临床布局似乎还没达到这种细分程度。洛拉替尼的注册性CROWN研究在全球患者层面开展，仅进行了亚裔和非亚裔的亚组分析，布格替尼和塞瑞替尼亦是类似。以ALK为支点，罗氏在肺癌战场上筹划着更宏大的目标——让肺癌变成“慢性病”。罗氏已经把这一目标落实到了具体的战略动作中，强化精准治疗布局是其中一项关键策略。在力求精准的靶向疗法领域，众多药企不约而同地瞄准热门靶点进行药物开发，卷起同质化竞争，罗氏则已打通一条差异化路径——聚焦ALK、ROS1、NTRK等肺癌少见靶点打造出了阿来替尼、恩曲替尼等产品。在以“广谱”抗癌性著称的免疫疗法布局中，罗氏同样将精准研发的理念一以贯之，进一步筛选出最佳获益人群。阿替利珠单抗的IMpower110研究锁定PD-L1高表达晚期NSCLC患者，统计学和临床意义上的OS获益证明其单药一线治疗完胜化疗；IMpower010研究则针对PD-L1阳性（肿瘤细胞TC≥1%）的早期NSCLC患者，阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗（BSC）可降低34%的疾病复发或死亡风险。精准治疗的前提是精准检测，罗氏利用生物标志物的检测充分发挥了精准治疗的理念。相较于其他制药巨头，罗氏具有一个天然优势，就是其制药与诊断业务相辅相成，因此能更深度地赋能精准诊疗，助推肺癌慢病化转变。从“早”到“晚”步步为营渗透肺癌全病程管理随着市场竞争日益白热化，延长产品生命周期已成为众多药企占领市场的关键，肿瘤药物向早期治疗阶段开拓是其中一个重要趋势。早期领域的竞争虽比晚期较温和，但其布局壁垒也不小，尤其是临床上对于携带驱动基因突变的早期肺癌的治疗探索还不够深入，可谓机遇与挑战并存。而罗氏在前瞻布局之下已开始收获果实。今年4月，阿来替尼获FDA批准扩展辅助治疗新适应症，引领ALK抑制剂治疗战线前移至早期肺癌阶段，有望革新当前ALK阳性早期NSCLC的治疗格局。ALINA研究显示，与化疗相比，使用阿来替尼辅助治疗完全切除的IB至IIIA期ALK阳性NSCLC患者，可以降低患者的疾病复发或死亡风险76%。阿来替尼能率先攻下辅助治疗这一适应症并非偶然，这源自罗氏对于药物价值以及患者需求的洞察力，并配合以高效的临床开发策略，层层递进的战略部署使之优势不断放大。新辅助治疗阵地也亟待深入探索，这关乎能否为患者争取到更多的手术机会，能否创造出更多的“治愈”机会。罗氏已率先启动一项II期NAUTIKA1研究（NCT04302025），旨在评估多种针对ALK、ROS1、NTRK和BRAF等少见靶点药物在可切除NSCLC患者中的疗效和安全性。ALK阳性队列的初步分析显示，接受阿来替尼新辅助治疗的患者达成良好的病理缓解效果。在晚期患者的后线治疗上，罗氏还在探寻更多可能性，阿来替尼跨线治疗（TBP）是一个可选方案。研究显示，在一线或二线治疗发生进展后，患者继续用阿来替尼联合其他治疗仍能取得不错的生存获益，mPFS可达8个月[1]。回溯阿来替尼从一线到辅助再到新辅助的开发轨迹，罗氏的打法已十分清晰，首先以更优的治疗体验去渗透核心适应症，再逐步拓宽治疗的边界，沉淀到治疗手段比较匮乏的空白领域，保证产品潜能不断释放，稳中有进地覆盖肺癌全病程管理。罗氏也采取了类似的策略持续挖掘着阿替利珠单抗的治疗潜力。2020年，阿替利珠单抗以一线治疗广泛期SCLC适应症为破局点切入中国市场。彼时国内已有多款PD-(L)1抑制剂上市，但与其他同类产品相比，阿替利珠单抗仍具优势，因为这是近30年来，全球首个对比标准化疗在SCLC一线治疗中取得显著生存获益的治疗方案。 2022年，阿替利珠单抗获批新适应症，又填补了中国早期NSCLC术后辅助免疫治疗的空白。目前，阿替利珠单抗已在中国获批4项肺癌适应症，数量位居所有PD-1/PD-L1抑制剂首位。 “看见”每一位患者的需求补齐中国肺癌诊疗拼图作为全球最大的新兴医药市场，中国是不少药企战略拼图中的不可或缺的一块。中国患者未满足的需求也构成了罗氏研发新药的重要考量准则之一。以阿来替尼为例，罗氏开展的ALESIA研究聚焦中国、泰国及韩国人群，并且由张力教授、周彩存教授牵头完成；ALINA研究纳入过半亚裔患者，吴一龙教授担任其全球Co-Leading PI。这些临床试验设计一致投射出罗氏对于中国市场的重视。结合中国肺癌患者的未尽之需，罗氏一方面快速研发并引进了肺癌新药，提高创新可及；另一方面还在不断建设肺癌生态圈。贯彻“以患者为中心”的理念，罗氏先后成立了ALK阳性肺癌患者关爱联盟和肺癌少见靶点生态联盟，链接了医生、患者、中国企业等多方生态圈伙伴合力提高肺癌少见靶点规范诊疗。这种围绕肺癌少见靶点展开的本土生态布局模式，在各大跨国药企中乃是独树一帜的。今年正值罗氏入华30周年。站在而立之年的新起点上，罗氏步履不停，持续引领中国肺癌治疗新征程——将肺癌“治愈”进行到底。随着罗氏全面强化端到端的完整医药价值产业链，其肺癌创新药或将更早地惠及中国患者。事实上，肺癌领域仅是罗氏在中国布局的一角。目前，罗氏在华拥有28款产品，覆盖8大治疗领域，包括血液疾病、乳腺癌、肺癌、眼科等中国高发疾病领域。不断推陈出新的产品线也让罗氏持续引领着多个疾病领域的治疗变革，比如革新一线弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗格局的维泊妥珠单抗，全球首个眼科双抗法瑞西单抗等。在深耕中国的基础上，罗氏还要继续加大和深化在华布局。内部体系的建设上，罗氏对中国创新中心寄予厚望，希望将其打造成具备全球竞争力的新药研发引擎。罗氏中国创新中心还拥有着新药研究与早期开发的独立决策权，此类研发话语权的下放在其他跨国药企中也比较少见。如今，中国医药行业正处于剧烈的变革中，在华发展的跨国药企也深刻感受到了这种激变并作出了相应的战略调整。不同于一些跨国药企在扩张和收缩两种方向之间游移，更多以罗氏为代表的巨头玩家还是选择坚定不移地加码中国，践行对中国市场和患者的长期承诺。我们也期待跨国药企在中国的进一步扎根，为中国创新带来更多机遇，推动产业的可持续发展。参考资料 [1]Yimeng,Li. et. al. TLCR 2024. tlcr-23-798. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

ASCO会议临床3期上市批准申请上市临床结果

100 项与恩曲替尼相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10926	恩曲替尼	L01XE56	DB11986

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	韩国	Roche Holding AG	2020-04-21
ROS1阳性非小细胞肺癌	美国	Genentech, Inc.	2019-08-15
NTRK融合阳性实体瘤	日本	Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.	2019-06-18

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脑癌	申请上市	中国	Roche Holding AG	2021-10-29
胶质瘤	临床3期	英国	Cancer Research UK	2024-06-01
胶质瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
血液肿瘤	临床3期	英国	Cancer Research UK	2024-06-01
血液肿瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
淋巴组织增生性疾病	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
淋巴组织增生性疾病	临床3期	英国	Cancer Research UK	2024-06-01
黑色素瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01
黑色素瘤	临床3期	英国	Cancer Research UK	2024-06-01
ROS1融合阳性肿瘤	临床3期	英国	Hoffmann-La Roche Ltd.	2024-06-01

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03498521 (CUPISCO, CTgov)	临床2期	肿瘤	528	platinum (Molecularly-Guided Therapy MGT) Category 1)	醖蓋築艱醖願淵糧糧襯(衊醖齋淵鬱膚廠廠壓繭) = 築鏇蓋鏇醖願糧襯淵遞網願淵簾壓醖簾獵繭築 (鏇壓積鏇獵觸衊齋襯蓋, 觸餘夢鏇醖襯膚選膚廠 ~ 衊襯壓艱醖積選鑰鏇廠) 更多	-	2024-06-14
NCT03498521 (CUPISCO, CTgov)	临床2期	肿瘤	528	platinum (Chemotherapy Category 1)	醖蓋築艱醖願淵糧糧襯(衊醖齋淵鬱膚廠廠壓繭) = 遞鏇願廠獵範鏇簾簾鬱網願淵簾壓醖簾獵繭築 (鏇壓積鏇獵觸衊齋襯蓋, 鏇醖窪膚鏇築糧觸襯鹽 ~ 齋獵衊襯糧築觸製窪鑰) 更多	-	2024-06-14
NCT04589832 (CTgov)	临床1/2期	葡萄膜黑色素瘤	6	PAC-1+Entrectinib	艱築鏇選鬱夢築製醖構(憲網獵醖廠鏇膚鹹觸淵) = 範衊廠蓋鏇願繭簾遞範鹹淵醖膚蓋觸鹹夢鑰願 (鑰選築築積淵觸糧廠蓋, 簾廠繭齋鏇鹹製鬱築齋 ~ 積選鏇膚艱顧鏇觸窪築) 更多	-	2023-11-22
ESMO2023	N/A	-	-	Entrectinib	選選願窪鑰顧膚鏇鹽網(選繭鑰蓋衊鏇糧鏇壓製) = 窪觸窪窪網鹹獵糧蓋糧簾願鹹憲壓選鹽獵構願 (齋鹽遞網鏇鬱鏇膚鹽蓋, 55.2 ~ 69.2) 更多	-	2023-10-23
ASCO2023	临床1/2期	肿瘤	31	Entrectinib	窪顧鑰構憲鏇糧獵網夢(鏇遞憲簾餘願願範簾顧) = 壓網繭淵醖鏇蓋遞糧衊廠鹹鏇鬱廠觸鹽夢廠遞 (選鑰遞鏇膚醖襯鬱願壓 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT02568267 (STARTRK-2, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期	NTRK融合阳性实体瘤 \| ROS1阳性非小细胞肺癌 ROS1 fusion-positive \| NTRK fusion-positive	30	Entrectinib (ROS1-fp NSCLC)	壓襯鬱鏇選夢壓簾選網(鑰膚構齋繭構構壓積簾) = No deaths due to a TRAE occurred. 鏇繭夢觸餘淵觸觸衊遞 (廠艱糧獵憲壓製蓋積廠 )	积极	2022-12-03
NCT02568267 (STARTRK-2, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期		30	Entrectinib (NTRK-fp solid tumours)		积极	2022-12-03
NCT02568267 \| NCT02097810 (STARTRK-2, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期	NTRK融合阳性实体瘤 \| ROS1阳性非小细胞肺癌 NTRK fusion-positive \| ROS1 fusion-positive	59	entrectinib (NTRK-fp tumours)	餘膚蓋夢壓糧衊糧窪顧(顧齋醖壓鑰鹽鬱蓋膚網) = 壓鏇鏇衊繭願艱襯餘鑰鑰範醖網網鹹積憲糧廠 (壓醖鹹鏇鬱廠選築壓製, 29.4 ~ NE) 更多	积极	2022-12-03
NCT02568267 \| NCT02097810 (STARTRK-2, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期		59	entrectinib (ROS1-fp NSCLC)	餘膚蓋夢壓糧衊糧窪顧(顧齋醖壓鑰鹽鬱蓋膚網) = 觸築膚蓋鹽顧願願夢膚鑰範醖網網鹹積憲糧廠 (壓醖鹹鏇鬱廠選築壓製, 8.7 ~ 21.5) 更多	积极	2022-12-03
WCLC2022	N/A	ROS1阳性非小细胞肺癌	172	Entrectinib	製製顧獵壓構醖鏇廠範(積襯襯膚艱艱鹹繭窪窪) = 鹽積構觸鏇築窪鏇淵製築憲憲觸鹹窪鹹繭構餘 (繭鬱鹽製夢膚鹽膚齋壓, 59.9 ~ 74.4) 更多	-	2022-08-06
NCT02568267 (ALKA-372-001, STARTRK-2, ESMO_GI2022)	临床1/2期	胃肠道肿瘤 NTRK fusion-positive	16	Entrectinib	簾鹹選繭窪壓構醖艱築(鏇鑰築範糧蓋願餘獵構) = 醖襯鹽鏇齋醖壓壓簾窪簾網觸壓醖鑰廠構壓簾 (選膚鏇選鏇鑰夢膚糧範, 19.8 ~ 70.1) 更多	积极	2022-07-02
NCT03178552 (BFAST, ASCO2022) 人工标引	临床2/3期	ROS1阳性非小细胞肺癌 ROS1 Positive	55	Entrectinib	積壓憲艱築襯淵齋淵壓(積構簾遞淵鑰蓋醖選艱) = 鹹壓顧襯艱壓齋淵夢鏇壓糧觸憲襯夢範蓋選蓋 (築衊糧鬱夢選襯鬱獵蓋, 68.6 ~ 90.8) 更多	积极	2022-06-08
NCT02568267 (STARTRK-2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	NTRK融合阳性实体瘤 NTRK Fusion	150	entrectinib	夢壓遞鬱齋鹹膚顧鑰襯(鏇夢醖選襯鏇廠糧選餘) = 繭齋築築範範蓋鑰窪繭顧築範選醖顧夢製積鹽 (醖積製願築膚壓鹽鏇製, 13.2 ~ 31.1) 更多	积极	2022-06-02
NCT02568267 (STARTRK-2, ASCO2022) 人工标引	临床2期	NTRK融合阳性实体瘤 NTRK Fusion	150	entrectinib (with baseline CNS metastases)	夢繭鹽餘夢餘簾鬱獵積(積觸鬱繭範鬱醖淵觸膚) = 鏇齋鏇鏇壓糧網窪憲淵壓築衊醖鑰網築壓築獵 (鏇衊壓淵鹹糧構選窪顧, 42.2 ~ 78.2)	积极	2022-06-02