Vipoma

引言UBE2F是一种类化E2，通过与拟素化修饰E3 RBX2/SAG偶联，使CUL5类化激活cullin-RING连接酶。UBE2F是否以及如何控制胰腺肿瘤发生以前是未知的。2024年4月3日，浙江大学孙毅团队在Developmental Cell 在线发表题为“The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells”的研究论文，该研究发现UBE2F对于KRAS突变的人胰腺癌细胞的生长是必不可少的。在小鼠KrasG12D胰腺导管腺癌(PDAC)模型中，Ube2f缺失抑制了蓝蛋白诱导的胰腺炎，以及腺泡到导管化生(ADM)和胰腺上皮内瘤变的进展。从机制上讲，Ube2f缺失通过阻断Diras2 (CRL5ASB11 E3连接酶的底物)的泛素化使Mapk-c-Myc信号失活。生物学上，DIRAS2抑制了携带突变KRAS的人胰腺癌细胞的生长和存活，而DIRAS2缺失在很大程度上挽救了Ube2f缺失诱导的表型。综上所述，Ube2f和Diras2在小鼠KrasG12D PDAC模型中分别发挥肿瘤促进或肿瘤抑制作用。UBE2F-CRL5ASB11轴可以作为胰腺癌的有效靶标，而UBE2F或DIRAS2的水平可以作为PDAC患者的预后生物标志物。胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adencarcinoma, PDAC)分别是美国和中国癌症死亡的第四大或第五大原因，是最致命的人类恶性肿瘤之一，5年生存率仅为3%-5%，主要原因是诊断较晚和有效治疗有限。慢性胰腺炎是PDAC发生的重要危险因素，在胰腺炎期间，炎症触发腺泡细胞的部分去分化，以获得导管上皮的身份，这种转化被称为腺泡到导管化生(ADM)。在小鼠胰腺上皮内瘤变(mPanIN)形成和PDAC肿瘤形成之前，在小鼠KrasG12D PDAC模型中重现，当胰腺炎诱导时，mPanIN的形成加速。泛素化修饰是一种可逆的翻译后修饰，将NEDD8(神经前体细胞-表达发育下调8)偶联到目标底物的赖氨酸残基上，由NAE (NEDD8激活酶)E1、两种E2中的一种UBE2M/UBC12(泛素偶联酶E2M)或UBE2F(泛素偶联酶E2F)以及几种E3连接酶之一催化。包括RBX1 (RING Box蛋白1)和SAG(凋亡敏感基因)/RBX2 (RING Box蛋白2)。cullin-RING连接酶(CRL)的Cullin亚基是最具特征的生理底物Cullin类泛素化是激活CRLs的必要条件，主要包括CRLs、CRL4A、CRL4B和CRL5，它们通过泛素-蛋白体系统(Ubiquitin-Proteosome System, UPS)使约20%的细胞蛋白泛素化并降解。ube2fe2与E3 SAG/RBX2偶联可类化Cul5并激活CRL5, CRL5由支架Cul5、接头蛋白伸长蛋白B/C、环蛋白SAG/RBX2和底物泛素化和降解的底物结合亚基组成另一方面，UBE2M E2与RBX1偶联，对cullins 1-4进行拟素化，并激活CRLs1-4，使其泛素化并降解许多底物。由于NEDD8和拟素化修饰E2和E3酶的过度表达，拟素化通路在多种人类癌症中被过度激活，更重要的是，拟素化修饰途径的过度激活与癌症患者的不良生存呈正相关。前期研究表明，在肺癌中，NEDD8、NAE1、UBE2M/UBC12、UBE2F、和SAG/RBX2过表达，与癌症患者生存不良相关。在胰腺癌中，NEDD8、NAE1、SAG过表达与患者生存不良呈正相关。此外，最近使用胰腺特异性SAG转基因和敲除小鼠模型的研究表明，SAG是KrasG12D诱导的PDAC发展所必需的。尽管有报道称UBE2F在几种癌症中发挥促进生长的作用，但UBE2F是否以及如何在体外调节KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和存活以及体内胰腺肿瘤的发生，此前尚不清楚。模式图（Credit: Developmental Cell）DIRAS2是DIRAS家族中一个研究较少的成员，该家族有三个成员，与促癌RAS GTPasas具有30%-40%的氨基酸同源性与大多数致癌RAS家族基因不同，DIRAS家族成员具有低水平的GTPase活性，并且主要以GTP结合形式存在。它们不能与RAF的RAS结合域相互作用，也不能刺激丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。最近的一项研究表明，DIRAS3直接结合RAS并破坏RAS簇以阻断RAS/ MAPK信号。然而，DIRAS2是否以及如何调节KRAS突变或KrasG12D诱导的胰腺肿瘤发生的胰腺癌细胞的生长和存活尚不清楚。此外，在KRAS突变的胰腺癌细胞中，E3连接酶如何调节DIRAS2的稳定性仍然是未知的。该研究报道了UBE2F在体外促进KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和存活，以及体内从ADM到mPanINs的肿瘤进展。在机制上，UBE2F与SAG/RBX2偶联以拟素化Cul5激活CRL5，从而泛素化并降解DIRAS2。该研究将ASB11定性为CRL5的底物受体，使DIRAS2失活。重要的是，该研究发现在KrasG12D PDAC模型中，Ube2f缺失引起了Diras2的积累，从而抑制了肿瘤的进展，而Diras2缺失则促进了这一过程，并恢复了Ube2f缺失的抑制作用，表明了Diras2的因果作用。最后，还发现在胰腺癌组织中，高UBE2F和低DIRAS2水平与较差的患者生存率相关。因此，该研究验证了UBE2F-CRL5ASB11是KRAS突变PDAC的一个有吸引力的药物靶点。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.devcel.2024.03.018责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

近日，在2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会（2024 ASCO GI），加科思公布了自主研发KRAS G12C抑制剂戈来雷塞治疗胰腺癌和其他实体瘤患者临床数据。结果显示，在50例患者疗效可评估实体瘤患者中，确认客观缓解率（cORR）为48%（24/50），疾病控制率（DCR）为90%（45/50）。在二线及以上的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，确认客观缓解率为41.9%（13/31），疾病控制率为93.5%（29/31），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。在其他实体瘤人群中总体确认客观缓解率为57.9% （11/19），疾病控制率为84.2%（16/19），中位无进展生存期7.0个月，中位总生存期尚未成熟。以上疗效数据好于同类产品已公布的数据。作为一家具有全球竞争力的创新型生物制药公司，公司已围绕RAS、MYC、p53、I/O 等信号通路建立了国际领先的在研管线，以“全球前三”核心项目进度作为海外市场策略。两大核心管线KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞和SHP2 抑制剂JAB-3312 的临床进度及临床效果均列第一梯队。一公司简介Jacob是希伯来语中的“抓住”，bio是“生物医药”的词根，Jacobio意为抓住生命科学与生物医药产业的发展机遇。在公司品牌标识中，字母i是一根盘绕着灵蛇的权杖，寓意世界卫生组织“使全世界的人民获得尽可能高水平的健康”的宗旨。公司于2015 年7 月成立，以自有的诱导变构药物发现平台及转化医学平台为基础，开展原创新药研发，主要针对包括KRAS 信号通路、MYC 信号通路、P53信号通路、RB 信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路在内的六大肿瘤信号通路，同时布局国内及海外市场。二财务情况公司于2020 年12 月成功登录港交所，在北京、上海、波士顿均设有研发中心，全球员工人数已达300 人以上。2023 年，公司获得多轮融资，2 月配售融资1.59 亿港元，7 月获得亦庄国投1.5 亿元资金。2023年上半年，公司收入40.3 百万元，归因于与AbbVie 签订以研发、制造及商业化SHP2 抑制剂的许可及合作协议所产生的研发成本报销；2023H1 归母净亏损为1.66 亿元，主要由于公司持续加大临床管线投入力度。2020-2023H1 公司营业收入（百万元）及同比增速公司自成立以来持续加大研发支出，加速推进在研产品临床开发进度，2023H1研发费用为1.99 亿元；截至2023H1，公司全球专利或专利申请数量达310 项，有效提升公司核心管线竞争力。三管线及重点药物介绍公司专注于开发针对癌症中无成药性靶点的新药，其中SHP2、KRASmulti、P53 等项目的研发进展均处于全球前三，同时基于六大肿瘤信号通路聚焦新一代的抗体偶联药物，包括ATDC、ISAC 和AOC，用靶向药物分子、免疫刺激分子及寡聚核苷酸等新型载荷替代传统的毒素分子，以应对传统药物无法解决的问题。公司研发管线1、戈来雷塞：疗效数据好于同类产品已公布的数据戈来雷塞（JAB-21822）不可逆KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。除胰腺癌外，JAB-21822可作为单药用于治疗带有KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi、PD-1 单抗联合用药有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。JAB-21822 全球临床管线布局（截止2023 年10 月27 日）在肺癌领域，I/II 期结果显示400mg QD 剂量组中ORR和DCR达36.7%和90%，PFS 为5.6 个月；800mg QD剂量组中ORR 和DCR 高达42.5%和95%，PFS 为9.6 个月，显示出优异的疗效，疗效优于竞品。KRAS G12C 突变治疗非小细胞肺癌的在研管线临床效果对比在结直肠癌领域，JAB-21822 正在中美两国同步开展单药及联合用药临床研究，均处于临床I/II 期，单药疗法结果显示，在33例可评估的患者中，ORR 为33.3%，确认ORR 为30.3%，DCR 为90.9%，mPFS 为6.9 个月；联合疗法结果显示，在43 例可评估的患者中，ORR 为62.8%，确认ORR 为51.2%，DCR为93%，中位无进展生存期数据尚未成熟。KRAS G12C 突变治疗结直肠癌的在研管线临床效果对比在安全性上，根据公司于ASCO 2022 公布的安全性数据，所有剂量分组中最常见的不良反应(频率≥10%)有血胆红素升高、贫血、丙氨酸、转氨酶和天冬氨酸盐转氨酶增加和蛋白尿。不良反应多为1-2 级，QD 队列与BID 或TID 队列相比拥有较低的3-4 级TRAEs。相对于其他组，800mg 组和400mg 组拥有较低≥3TRAE，400mg 组≥3 级TRAE 为15.6%，800mg 组≥3 级TRAE 为23%，未发生5 级药物相关AE，导致药物停用比例为3.3%，消化道毒性低。JAB-21822 单药各剂量安全性据天风证券推测，预计戈来雷塞于中国上市后前三年即2025-2027 收入5.94 亿元/7.02 亿元/11.38亿元，于海外地区上市后前三年即2027-2029 收入1.72亿元/3.43 亿元/5.98 亿元，预计2025-2027全球市场收入5.94 亿元/7.02 亿元/13.11 亿元。2、JAB-3312：潜在同类最优，临床进度跻身全球第一梯队JAB-3312是公司自主设计开发的高活性SHP2 磷酸酶变构抑制剂，通过在RTK/RAS/MAPK 信号通路阻断通路激活，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1 功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖，同时该抑制剂还可以在PD-1 通路发挥抑制作用，增强CD8+T 细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制。JAB-3312是全球第二个获得美国FDA 批准进入临床开发的SHP2 变构位点抑制剂，活性比第一代分子强20 倍；与第一代SHP2 抑制剂相比，第二代SHP2 抑制剂JAB-3312 活性得到极大提高，也实现了更长时间的连续给药。研究显示，与一代抑制剂在相同活性下所需药剂量是一代的1/20，具备提升药效和降低毒性的优势。截止2023 年6 月，公司JAB-3312 正开展4 项药物联用试验。1)单药疗法试验：已确认MTD 和RP2D，于美国及中国开展的I/IIa 期临床试验已停止招募患者。2)联合用药实验：与JAB-21822 联用的I/IIa 期临床试验正在中国入组，目前已入组超过100 例患者，初步临床数据已于2023 年10 月在ESMO 大会上口头报告；与sotorasib联合用药临床IIa 期剂量扩展试验正在欧洲和美国进行；与奥希替尼、帕博利珠单抗联合用药临床II 期正在进行中，已在特定的肿瘤类型中观察到疗效信号。JAB-3312 主要用于晚期实体瘤的KRAS 抑制剂/PD-1 抗体联合疗法，和KRAS 抑制剂联用有望克服KRASG12C 耐药问题。天风证券推测，预计JAB-3312 上市后前三年即2026-2028 中国市场收入11.08 亿元/10.37 亿元/15.92亿元，海外市场上市后前三年即2027-2029 收入2.45 亿元/4.04 亿元/5.59 亿元， 2027-2029年全球市场收入12.82 亿元/19.96 亿元/26.68 亿元。3、JAB-23400：适用多个主要癌症的KRAS 广谱抑制剂JAB-23400作为公司KRAS系列分子的先导化合物，能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS 无抑制作用。该药物在RAS（ON）和RAS（OFF）状态下抑制多种KRAS 突变（G12D、V、A、R、G13D、 Q61H）的活性，对GDP-KRAS 的结合亲和力达pM 级，对GTP-KRAS 的结合亲和力在nM 级。预计将于2024 年 H1 提交IND 申请。JAB-23400 具有良好的药代动力学，临床前试验显示其可以有效抑制KRAS 依赖性细胞系（KRAS 突变/野生型扩增），同时对KRAS 非依赖性细胞株（KRAS 野生型且没有扩增的肿瘤或正常细胞）表现出良好的选择性，具有更好的安全窗口。在KRAS G12D、G12V和G13D 突变的体内药效模型中，JAB-23400 口服给药展示出强效且剂量依赖的抗肿瘤活性，以及良好的动物耐受性，包括：在KRAS G12D 和G13D突变的结直肠癌细胞转移小鼠模型中，每日两次（BID）口服给药30mg或100mg JAB-23400，25 天内肿瘤体积都保持在200mm3左右；在KRAS G12V 突变的平滑肌瘤细胞移植小鼠模型中，给药10mg 和30mg BID JAB-23400，30 天内肿瘤体积无明显增长趋势，并保持在200 mm3以下；在KRAS G12D、G12V突变的胰腺癌小鼠模型和KRAS G12V 突变的肺癌小鼠模型中，JAB-23400 明显减缓肿瘤生长速度，随着时间推移肿瘤体积有所缩小。4、JAB-2485：高选择性极光激酶A抑制剂JAB-2485 是公司自主研发的一款口服小分子极光激酶A（Aurora Kinase A）抑制剂，研究表明，Aurora A 和SHP2 抑制剂有可能是解决KRAS G12C 抑制剂耐药的手段之一，拟开发与公司其他自主研发药物联用，为患者带来更多治疗方案。根据2023 年4 月公布的数据，JAB-2485 对 AURKA 具有强效抑制和高选择性，IC50 为0.33nM，对 AURKB的选择性约为 1700 倍。使用 JAB-2485 治疗后，作为药效学标志物的 AURKA 磷酸化水平呈剂量依赖性显著下降。作为一种单药，JAB-2485 可抑制小细胞肺癌（SCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）和神经母细胞瘤细胞系的体外增殖，并诱导G2/M细胞周期停滞和细胞凋亡，还能显著抑制SCLC 和神经母细胞瘤异种移植物的体内肿瘤生长。与礼来的LY3295668 在同剂量（20mpk QD）下相比，JAB-2485 表现出更强的抗肿瘤作用。JAB-2485 与多个药物的联合疗法针对不同肿瘤模型都表现出协同抗肿瘤活性，包括:1)与紫杉醇联合应用在SCLC 移植瘤模型，2) 与卢比克替定联合应用在NCI-H69 移植瘤模型，3) 与紫杉醇联合应用在MDA-MB-231 三阴性乳腺癌移植瘤模型，4) 与公司自主研发的BET 抑制剂JAB-8263 联合应用在SK-OV-3 卵巢癌移植瘤模型。5、JAB-30300：具有广谱抗癌潜力的高选择性小分子p53 激动剂JAB-30300 是是针对P53 Y220C 失活突变所设计的高选择性口服激活剂，通过恢复P53 正常功能实现抑癌效果；JAB-30300 对P53 Y220C 突变体蛋白显示出非常高的结合亲和力，并能在很大程度上恢复错误折叠的P53 Y220C 在结合时的正确折叠和功能，在体外引发细胞凋亡。p53 Y220C 突变作为p53 蛋白最常见的致癌突变之一，其220 位酪氨酸（Tyr）变为半胱氨酸（Cys），整体构象发生改变，使得蛋白质热稳定性降低，并且抑制与DNA 有效相互作用，最终导致p53 丧失抑癌功能。此外，p53 Y220C 突变体的整体构象相对不稳定，具有独特的细长表面缝隙，可以与活性化合物分子靶向结合，这为p53 的成药性奠定理论基础。该药物预计将于2024 年Q1 申报IND。临床前试验显示，在不同物种中，JAB-30300展示出良好的药代动力学性质，同时在多个胰腺癌CDX 小鼠模型以及SCLC PDX 模型中具有显著的抗肿瘤活性。临床前试验显示，JAB-30300 的亲和力比同类产品高 2-3 倍；在小鼠、大鼠、狗和猴子中的生物利用度均超过40%，同时在猴子中的暴露量比PC-14586（PMV公司开发）高出3 倍以上；在人体剂量的预测模型中，JAB-30300 的人体有效剂量低于PC-14586。同时，JAB-30300 在hERG 和CYP抑制方面风险较低(IC50 >10 μM)。6、JAB-X1800:克服PD1 耐药的新一代高活性免疫刺激类CD73 抗体偶联药物JAB-X1800 是全球首个以加科思的STING 激动剂为载荷，靶向CD73 的免疫刺激类ADC（CD73-Sting iADC），该iADC 以公司依托变构诱导剂技术平台自主研发的具有良好溶解性的高效STING 激动剂（JAB-27670）作为载荷，以强内吞的人源化抗CD73 单克隆抗体（JAB-BX102）为“弹头”；与传统的ADC 药物用toxin 做载荷相比，JAB-X1800 用Sting 免疫激动剂做载荷，可促进抗肿瘤细胞因子IFNs 和T 细胞趋化因子CXCL10 的表达，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，同时肿瘤靶向递送STING 激动剂能够避免其全身给药的毒性。JAB-X1800 采取差异化的分子设计，不仅在血浆中具有良好的稳定性，在CD73 阳性癌症中也表现出靶标的特异性内化并诱导抗肿瘤细胞因子，从而有效杀死肿瘤细胞。该药物适应症广泛，涵盖胃癌、肾癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞腺癌等实体瘤。预计将于2024-2025 年提交新药临床试验申请。根据在2023年4 月披露的数据，JAB-X1800 在临床前研究中表现出高稳定性、强活性和良好的耐受性。JAB-X1800在CD73 阳性的肿瘤细胞中内吞作用明显，在CD73 阳性异种移植瘤模型（结肠癌模型，乳腺癌模型和NSCLC 模型）中均表现出比JAB-27670 和JAB-BX102 更强大的抗肿瘤活性和良好的耐受性。在MDA-MB-231 异种移植模型和hCD73-MC38 同种移植模型中，单剂量给药JAB-X1800 能够持续抑制肿瘤生长并缩小肿瘤体积。经过JAB-X1800 治疗的存活hCD73-MC38 小鼠再次受到hCD73-MC38 肿瘤细胞侵袭时，JAB -X1800 能够产生免疫记忆，抑制再次侵袭的肿瘤生长。同时，在hCD73-MC38 小鼠模型中，JAB-X1800 与PD-1 抗体联用具有协同的抗肿瘤活性。参考资料1、公司官网2、天风证券、西部证券免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

近日，在2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会（2024 ASCO GI），加科思公布了自主研发KRAS G12C抑制剂戈来雷塞治疗胰腺癌和其他实体瘤患者临床数据。结果显示，在50例患者疗效可评估实体瘤患者中，确认客观缓解率（cORR）为48%（24/50），疾病控制率（DCR）为90%（45/50）。在二线及以上的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，确认客观缓解率为41.9%（13/31），疾病控制率为93.5%（29/31），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。在其他实体瘤人群中总体确认客观缓解率为57.9% （11/19），疾病控制率为84.2%（16/19），中位无进展生存期7.0个月，中位总生存期尚未成熟。以上疗效数据好于同类产品已公布的数据。作为一家具有全球竞争力的创新型生物制药公司，公司已围绕RAS、MYC、p53、I/O 等信号通路建立了国际领先的在研管线，以“全球前三”核心项目进度作为海外市场策略。两大核心管线KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞和SHP2 抑制剂JAB-3312 的临床进度及临床效果均列第一梯队。一公司简介Jacob是希伯来语中的“抓住”，bio是“生物医药”的词根，Jacobio意为抓住生命科学与生物医药产业的发展机遇。在公司品牌标识中，字母i是一根盘绕着灵蛇的权杖，寓意世界卫生组织“使全世界的人民获得尽可能高水平的健康”的宗旨。公司于2015 年7 月成立，以自有的诱导变构药物发现平台及转化医学平台为基础，开展原创新药研发，主要针对包括KRAS 信号通路、MYC 信号通路、P53信号通路、RB 信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路在内的六大肿瘤信号通路，同时布局国内及海外市场。二财务情况公司于2020 年12 月成功登录港交所，在北京、上海、波士顿均设有研发中心，全球员工人数已达300 人以上。2023 年，公司获得多轮融资，2 月配售融资1.59 亿港元，7 月获得亦庄国投1.5 亿元资金。2023年上半年，公司收入40.3 百万元，归因于与AbbVie 签订以研发、制造及商业化SHP2 抑制剂的许可及合作协议所产生的研发成本报销；2023H1 归母净亏损为1.66 亿元，主要由于公司持续加大临床管线投入力度。2020-2023H1 公司营业收入（百万元）及同比增速公司自成立以来持续加大研发支出，加速推进在研产品临床开发进度，2023H1研发费用为1.99 亿元；截至2023H1，公司全球专利或专利申请数量达310 项，有效提升公司核心管线竞争力。三管线及重点药物介绍公司专注于开发针对癌症中无成药性靶点的新药，其中SHP2、KRASmulti、P53 等项目的研发进展均处于全球前三，同时基于六大肿瘤信号通路聚焦新一代的抗体偶联药物，包括ATDC、ISAC 和AOC，用靶向药物分子、免疫刺激分子及寡聚核苷酸等新型载荷替代传统的毒素分子，以应对传统药物无法解决的问题。公司研发管线1、戈来雷塞：疗效数据好于同类产品已公布的数据戈来雷塞（JAB-21822）不可逆KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。除胰腺癌外，JAB-21822可作为单药用于治疗带有KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi、PD-1 单抗联合用药有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。JAB-21822 全球临床管线布局（截止2023 年10 月27 日）在肺癌领域，I/II 期结果显示400mg QD 剂量组中ORR和DCR达36.7%和90%，PFS 为5.6 个月；800mg QD剂量组中ORR 和DCR 高达42.5%和95%，PFS 为9.6 个月，显示出优异的疗效，疗效优于竞品。KRAS G12C 突变治疗非小细胞肺癌的在研管线临床效果对比在结直肠癌领域，JAB-21822 正在中美两国同步开展单药及联合用药临床研究，均处于临床I/II 期，单药疗法结果显示，在33例可评估的患者中，ORR 为33.3%，确认ORR 为30.3%，DCR 为90.9%，mPFS 为6.9 个月；联合疗法结果显示，在43 例可评估的患者中，ORR 为62.8%，确认ORR 为51.2%，DCR为93%，中位无进展生存期数据尚未成熟。KRAS G12C 突变治疗结直肠癌的在研管线临床效果对比在安全性上，根据公司于ASCO 2022 公布的安全性数据，所有剂量分组中最常见的不良反应(频率≥10%)有血胆红素升高、贫血、丙氨酸、转氨酶和天冬氨酸盐转氨酶增加和蛋白尿。不良反应多为1-2 级，QD 队列与BID 或TID 队列相比拥有较低的3-4 级TRAEs。相对于其他组，800mg 组和400mg 组拥有较低≥3TRAE，400mg 组≥3 级TRAE 为15.6%，800mg 组≥3 级TRAE 为23%，未发生5 级药物相关AE，导致药物停用比例为3.3%，消化道毒性低。JAB-21822 单药各剂量安全性据天风证券推测，预计戈来雷塞于中国上市后前三年即2025-2027 收入5.94 亿元/7.02 亿元/11.38亿元，于海外地区上市后前三年即2027-2029 收入1.72亿元/3.43 亿元/5.98 亿元，预计2025-2027全球市场收入5.94 亿元/7.02 亿元/13.11 亿元。2、JAB-3312：潜在同类最优，临床进度跻身全球第一梯队JAB-3312是公司自主设计开发的高活性SHP2 磷酸酶变构抑制剂，通过在RTK/RAS/MAPK 信号通路阻断通路激活，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1 功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖，同时该抑制剂还可以在PD-1 通路发挥抑制作用，增强CD8+T 细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制。JAB-3312是全球第二个获得美国FDA 批准进入临床开发的SHP2 变构位点抑制剂，活性比第一代分子强20 倍；与第一代SHP2 抑制剂相比，第二代SHP2 抑制剂JAB-3312 活性得到极大提高，也实现了更长时间的连续给药。研究显示，与一代抑制剂在相同活性下所需药剂量是一代的1/20，具备提升药效和降低毒性的优势。截止2023 年6 月，公司JAB-3312 正开展4 项药物联用试验。1)单药疗法试验：已确认MTD 和RP2D，于美国及中国开展的I/IIa 期临床试验已停止招募患者。2)联合用药实验：与JAB-21822 联用的I/IIa 期临床试验正在中国入组，目前已入组超过100 例患者，初步临床数据已于2023 年10 月在ESMO 大会上口头报告；与sotorasib联合用药临床IIa 期剂量扩展试验正在欧洲和美国进行；与奥希替尼、帕博利珠单抗联合用药临床II 期正在进行中，已在特定的肿瘤类型中观察到疗效信号。JAB-3312 主要用于晚期实体瘤的KRAS 抑制剂/PD-1 抗体联合疗法，和KRAS 抑制剂联用有望克服KRASG12C 耐药问题。天风证券推测，预计JAB-3312 上市后前三年即2026-2028 中国市场收入11.08 亿元/10.37 亿元/15.92亿元，海外市场上市后前三年即2027-2029 收入2.45 亿元/4.04 亿元/5.59 亿元， 2027-2029年全球市场收入12.82 亿元/19.96 亿元/26.68 亿元。3、JAB-23400：适用多个主要癌症的KRAS 广谱抑制剂JAB-23400作为公司KRAS系列分子的先导化合物，能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS 无抑制作用。该药物在RAS（ON）和RAS（OFF）状态下抑制多种KRAS 突变（G12D、V、A、R、G13D、 Q61H）的活性，对GDP-KRAS 的结合亲和力达pM 级，对GTP-KRAS 的结合亲和力在nM 级。预计将于2024 年 H1 提交IND 申请。JAB-23400 具有良好的药代动力学，临床前试验显示其可以有效抑制KRAS 依赖性细胞系（KRAS 突变/野生型扩增），同时对KRAS 非依赖性细胞株（KRAS 野生型且没有扩增的肿瘤或正常细胞）表现出良好的选择性，具有更好的安全窗口。在KRAS G12D、G12V和G13D 突变的体内药效模型中，JAB-23400 口服给药展示出强效且剂量依赖的抗肿瘤活性，以及良好的动物耐受性，包括：在KRAS G12D 和G13D突变的结直肠癌细胞转移小鼠模型中，每日两次（BID）口服给药30mg或100mg JAB-23400，25 天内肿瘤体积都保持在200mm3左右；在KRAS G12V 突变的平滑肌瘤细胞移植小鼠模型中，给药10mg 和30mg BID JAB-23400，30 天内肿瘤体积无明显增长趋势，并保持在200 mm3以下；在KRAS G12D、G12V突变的胰腺癌小鼠模型和KRAS G12V 突变的肺癌小鼠模型中，JAB-23400 明显减缓肿瘤生长速度，随着时间推移肿瘤体积有所缩小。4、JAB-2485：高选择性极光激酶A抑制剂JAB-2485 是公司自主研发的一款口服小分子极光激酶A（Aurora Kinase A）抑制剂，研究表明，Aurora A 和SHP2 抑制剂有可能是解决KRAS G12C 抑制剂耐药的手段之一，拟开发与公司其他自主研发药物联用，为患者带来更多治疗方案。根据2023 年4 月公布的数据，JAB-2485 对 AURKA 具有强效抑制和高选择性，IC50 为0.33nM，对 AURKB的选择性约为 1700 倍。使用 JAB-2485 治疗后，作为药效学标志物的 AURKA 磷酸化水平呈剂量依赖性显著下降。作为一种单药，JAB-2485 可抑制小细胞肺癌（SCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）和神经母细胞瘤细胞系的体外增殖，并诱导G2/M细胞周期停滞和细胞凋亡，还能显著抑制SCLC 和神经母细胞瘤异种移植物的体内肿瘤生长。与礼来的LY3295668 在同剂量（20mpk QD）下相比，JAB-2485 表现出更强的抗肿瘤作用。JAB-2485 与多个药物的联合疗法针对不同肿瘤模型都表现出协同抗肿瘤活性，包括:1)与紫杉醇联合应用在SCLC 移植瘤模型，2) 与卢比克替定联合应用在NCI-H69 移植瘤模型，3) 与紫杉醇联合应用在MDA-MB-231 三阴性乳腺癌移植瘤模型，4) 与公司自主研发的BET 抑制剂JAB-8263 联合应用在SK-OV-3 卵巢癌移植瘤模型。5、JAB-30300：具有广谱抗癌潜力的高选择性小分子p53 激动剂JAB-30300 是是针对P53 Y220C 失活突变所设计的高选择性口服激活剂，通过恢复P53 正常功能实现抑癌效果；JAB-30300 对P53 Y220C 突变体蛋白显示出非常高的结合亲和力，并能在很大程度上恢复错误折叠的P53 Y220C 在结合时的正确折叠和功能，在体外引发细胞凋亡。p53 Y220C 突变作为p53 蛋白最常见的致癌突变之一，其220 位酪氨酸（Tyr）变为半胱氨酸（Cys），整体构象发生改变，使得蛋白质热稳定性降低，并且抑制与DNA 有效相互作用，最终导致p53 丧失抑癌功能。此外，p53 Y220C 突变体的整体构象相对不稳定，具有独特的细长表面缝隙，可以与活性化合物分子靶向结合，这为p53 的成药性奠定理论基础。该药物预计将于2024 年Q1 申报IND。临床前试验显示，在不同物种中，JAB-30300展示出良好的药代动力学性质，同时在多个胰腺癌CDX 小鼠模型以及SCLC PDX 模型中具有显著的抗肿瘤活性。临床前试验显示，JAB-30300 的亲和力比同类产品高 2-3 倍；在小鼠、大鼠、狗和猴子中的生物利用度均超过40%，同时在猴子中的暴露量比PC-14586（PMV公司开发）高出3 倍以上；在人体剂量的预测模型中，JAB-30300 的人体有效剂量低于PC-14586。同时，JAB-30300 在hERG 和CYP抑制方面风险较低(IC50 >10 μM)。6、JAB-X1800:克服PD1 耐药的新一代高活性免疫刺激类CD73 抗体偶联药物JAB-X1800 是全球首个以加科思的STING 激动剂为载荷，靶向CD73 的免疫刺激类ADC（CD73-Sting iADC），该iADC 以公司依托变构诱导剂技术平台自主研发的具有良好溶解性的高效STING 激动剂（JAB-27670）作为载荷，以强内吞的人源化抗CD73 单克隆抗体（JAB-BX102）为“弹头”；与传统的ADC 药物用toxin 做载荷相比，JAB-X1800 用Sting 免疫激动剂做载荷，可促进抗肿瘤细胞因子IFNs 和T 细胞趋化因子CXCL10 的表达，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，同时肿瘤靶向递送STING 激动剂能够避免其全身给药的毒性。JAB-X1800 采取差异化的分子设计，不仅在血浆中具有良好的稳定性，在CD73 阳性癌症中也表现出靶标的特异性内化并诱导抗肿瘤细胞因子，从而有效杀死肿瘤细胞。该药物适应症广泛，涵盖胃癌、肾癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞腺癌等实体瘤。预计将于2024-2025 年提交新药临床试验申请。根据在2023年4 月披露的数据，JAB-X1800 在临床前研究中表现出高稳定性、强活性和良好的耐受性。JAB-X1800在CD73 阳性的肿瘤细胞中内吞作用明显，在CD73 阳性异种移植瘤模型（结肠癌模型，乳腺癌模型和NSCLC 模型）中均表现出比JAB-27670 和JAB-BX102 更强大的抗肿瘤活性和良好的耐受性。在MDA-MB-231 异种移植模型和hCD73-MC38 同种移植模型中，单剂量给药JAB-X1800 能够持续抑制肿瘤生长并缩小肿瘤体积。经过JAB-X1800 治疗的存活hCD73-MC38 小鼠再次受到hCD73-MC38 肿瘤细胞侵袭时，JAB -X1800 能够产生免疫记忆，抑制再次侵袭的肿瘤生长。同时，在hCD73-MC38 小鼠模型中，JAB-X1800 与PD-1 抗体联用具有协同的抗肿瘤活性。参考资料1、公司官网2、天风证券、西部证券声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓