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HER2 ADC
HER2
ADC暂停上市?临床进展、BD交易、上市申请全面汇总
2023-05-16
·
生物制品圈
抗体药物偶联物
临床结果
HER2
靶点是一个经典而又伟大的靶点,因为它的异常与很多疾病相关,靶向
HER2
的药物治疗已经至少有15种被获批上市,包括小分子抑制剂、单抗和ADC。2023年5月15日,
Byondis
宣布收到FDA就
SYD985
用于治疗
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌的生物制品许可申请(BLA)发出的完整回复函(CRL)。FDA在CRL中表示,需要更多的信息来支持审批决定,这些信息也需要额外的时间来审查,
Byondis
对此表示遗憾,但将继续推进
SYD985
在欧盟和英国的上市。借此机会,我们梳理了关于
HER2
靶点的药物开发情况,特别是
HER2 ADC
HER2
ADC的临床、BD交易、申请上市的全面布局,为各位同行提供参考。 01
HER2结构与功能乳腺癌
HER2
结构与功能乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下,发生增殖失控的现象。其发病率位居女性
恶性肿瘤
的首位,男性
乳腺癌
较为少见。随着医疗水平的提高,
乳腺癌
已成为疗效最佳的
实体肿瘤
之一。全球
乳腺癌
药物市场将从2022年的315.0亿美元增长到2023年的339.6亿美元,复合年增长率(CAGR)为7.8%,其中
HER2
靶向药物占比最多。
乳腺癌
药物市场预计在2027年达到 441.1亿美元。
HER2(erbB2)
在约15%-20%的所有
乳腺癌
中表达,
HER2+转移性乳腺癌(MBC)
HER2
+转移性乳腺癌(MBC)的5年相对生存率为37%-44%。人
表皮生长因子 2 阳性(HER2+)乳腺癌
HER2
+)乳腺癌的特征是
HER2
/
neu 癌
基因扩增。
HER2
属于表皮生长因子受体家族(epidermal growth factorreceptor family, ErbB family),该家族还有其它三个成员:
HER1
(
EGFR,erbB1)
、
HER3
(
erbB3)
和
HER4
(
erbB4)
。
HER2
是一种原癌基因,可引起癌细胞的分裂与增殖,所以
HER2
阳性患者(
HER2
过表达或扩增)需要进行针对
HER2
的靶向治疗,
HER2
阳性患者一般
肿瘤
分级较高,
肿瘤
较大,淋巴结多转移。
HER2
信号通路示意图如图1所示。当配体结合时,二聚化诱导
EGFR
家族和HER2受体。此后的同源二聚体或异二聚体刺激一系列的信令级联。在各种信号通路中,
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)
和
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
途径是两种主要在
肿瘤
增殖和抗细胞凋亡中起关键作用的途径。整体信号转导过程可分为三个部分:信号输入(配体结合和二聚化)、信号处理(一系列信令级联)和信号输出(相应的细胞过程)[1]。 图1.
HER2
信号通路示意图 02
HER2
在多种
肿瘤
适应症中高表达
HER2
基因异常在
膀胱癌
,
宫颈癌
、
胆管癌
、
结直肠癌
、
胃肠道癌症
和
肺癌
等多种
癌症
中均有表现,在
乳腺癌
中是最常见的,在
乳腺癌
中已是公认的预测因子和治疗靶点,在22%的
胃癌
以及28%的
尿路上皮癌
体现出高表达;在大约20%-30%的
乳腺癌
存在
HER2
基因的扩增或过表达(图2)。图2.
HER2
的表达(蓝色)和扩增(黄色)概率 03 已上市的靶向
HER2
治疗的药物
HER2
靶向治疗尤其是治疗性抗体是
肿瘤
的热门领域,包括单抗、双抗、ADC和小分子抑制剂等(图3),目前靶向
HER2
治疗的药物获批的超过15种。其中,
罗氏制药
的
曲妥珠单抗
是全球第一个获批上市的
HER2
靶向药物;
GSK
/
诺华
的
拉帕替尼
是全球第一个获批上市的
HER2
小分子靶向抑制剂药物;
罗氏制药
的
恩美曲妥珠单抗
是全球第一个获批上市的
HER2
靶向ADC药物。全球已有四款
HER2 ADC
HER2
ADC获批上市,包括
Kadcyla
®(
T-DM1
,
恩美曲妥珠单抗
)、
Enhertu
®(
T-Dxd
,
德曲妥珠单抗
)、
Trodelvy
和
爱地希
,其中
爱地希
是唯一一款国产
HER2 ADC
HER2
ADC产品。 图3. 部分上市的靶向
HER2
药物 04 T-DM1和T-DXd的三期随机对照试验
Kadcyla
®(
ado-trastuzumab emtansine
(
T-DM1
),
恩美曲妥珠单抗
,
赫赛莱
®)是由
罗氏
研发的第一款获批上市的
HER2 ADC
HER2
ADC产品。
Enhertu
® (
Fam-Trastuzumab
deruxtecan(
T-DXd
),
DS-8201
DS
-8201,
德曲妥珠单抗
,
优赫得
®)是由
阿斯利康
和
第一三共
联合开发和商业化的ADC。去年NEJM杂志上报道了
T-DM1
和
T-DXd
的一项3期、多中心、开放标签和随机对照实验治疗结果[2]:①
T-DXd
治疗在无进展生存期方面比
T-DM1
有优势。
T-DXd
组的无进展生存期中位数未达到(95%CI,18.5至无法估计),
T-DM1
组为6.8个月(95%CI,5.6~8.2)。
T-DXd
组12个月后无进展生存率为75.8%,而
T-DM1
组为34.1%(全因死亡或疾病进展风险为0.28),如图4所示。 图4.
T-DXd
治疗在无进展生存期方面比
T-DM1
有优势② 在中期分析的数据截止时,使用
T-DXd
的患者在12个月内存活的比例为94.1%[95%CI(90.3,96.4)],使用
T-DM1
的患者为85.9%(95%CI(80.9,89.7)](图2)。治疗组之间的差异没有达到预设的显著性界限(P<0.000265),死亡危险比[0.55;95%CI(0.36,0.86),P=0.007](图5)。 图5. 12个月内整体生存率比较多项临床结果都表明
Enhertu
比
Kadcyla
疗效好,
Enhertu
对
Kadcyla
的销售额有很大的影响,
Enhertu
自上市以来,销售额逐年上升,在2022年销售额达到13.17亿美元,并且于今年2月份被NMPA获批上市,今年第一季度的销售额已达到5亿美元,预计今年销售额超过20亿美元,随着
Enhertu
在
HER2
泛瘤种治疗方面取得新的积极临床数据和不断获批新的适应症,
Enhertu
成为新一代ADC药物龙头或已是大势所趋。相关阅读:“ADC“药王”:
DS-8201
DS
-8201临床研究全面梳理”“ADC神药-
Enhertu
对后来者的研发启示” 05 临床在研的
HER2 ADC
HER2
ADC有哪些?除了已经获批的几款
HER2 ADC
HER2
ADC之外,还有很多临床在研的
HER2 ADC
HER2
ADC药物(图6)。 图6. 部分临床在研的
HER2 ADC
HER2
ADC产品处于研发前沿的几种抗
HER2 ADC
HER2
ADC,如
Enhertu
®(
DS-8201a
DS
-8201a)、
Trastuzumab duocarmazine
、
RC48
和
ARX788
等,类似于
T-DM1
,在
乳腺癌
治疗中表现出优异的抗
肿瘤
活性,同时,其中一部分对其他
HER2
+癌种也显示出显著的临床益处,具体研究如图7所示[3]。 图7. 当前研究针对
HER2
ADC的临床试验总结 06 代表性
HER2
ADC介绍6.1 SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)是由
Byondis
研发的一种
HER2
靶向 ADC, 它以
trastuzumab
(赫赛汀)为基础,有一个可裂解的连接体-杜康霉素有效载荷,包括活性毒素烷基化DNA,药物与抗体的比例为2.4至2.8。它的抗体部分能够与癌细胞表面的
HER2
靶向结合,导致ADC被细胞内化。这款ADC的有效载荷在与抗体偶联的时候处于失活状态,在连接子被水解切割后,失活的细胞毒素药物
vc-seco-DUBA
被激活,从而诱导DNA损伤导致
肿瘤
细胞死亡。FDA于2022年7月受理了该药物的BLA申请,该药物在TULIP试验中达到了无进展生存期(PFS)的主要终点,与医生选择(PC)的疗法相比可显著改善
HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌
HER2
阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的PFS,
SYD985
组PFS为7.0个月,医生选择的疗法组PFS为4.9个月。此外,接受
SYD985
组的总生存期(OS)呈改善趋势。但遗憾的,就在昨天,即2023年5月15日,
Byondis
宣布收到FDA就
SYD985
用于治疗
HER2阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌的生物制品许可申请(BLA)发出的完整回复函(CRL)。FDA在CRL中表示,需要更多的信息来支持审批决定,这些信息也需要额外的时间来审查,Byondis表示将继续推进
SYD985
在欧盟和英国的上市。6.2 SHR-A1811SHR-A1811是由
恒瑞
研发的
HER2 ADC
HER2
ADC产品,由
曲妥珠单抗
、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I抑制剂载荷SHR9265组成,DAR值为5.7。本届AACR大会发布
SHR-A1811
治疗
HER2表达/突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤
HER2
表达/突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤中开展的临床前研究及临床Ⅰ期试验。 截至 2022 年 9 月 28 日的数据截止时间,1 pt 经历了 DLT。治疗相关不良事件(TRAEs)报告在243(97.2%)pts中。≥3 级TRAEs、严重TRAE和治疗相关死亡分别在131例(52.4%)、31例(12.4%)和3例(1.2%)分中报告。
间质性肺疾病(AESI)
报告在8例(3.2%)分中。
SHR-A1811
、总抗体和有效载荷的暴露通常与3.2至8.0mg / kg的剂量成正比。ORR 在所有 PTS 中为 61.6%(154/250,95% CI 55.3-67.7)。在
HER2
阳性BC(88/108,ORR 81.5%,95% CI 72.9-88.3)、
HER2
-低BC(43/77,ORR 55.8%,95% CI 44.1-67.2)、
尿路上皮癌
(7/11)、
结直肠癌
(3/10)、
胃/GEJ癌
(5/9)、
胆道癌
(5/8)、
NSCLC
(1/3)、
子宫内膜癌
(1/2)和
H&N癌
(1/1)。ORR的亚组分析如图8所示。所有
PTS
的6个月PFS率为73.9%[4]。结果表明
SHR-A1811
对于
HER2阳性或者低表达的乳腺癌
HER2
阳性或者低表达的乳腺癌晚期患者具有良好的缩瘤作用,在
HER2
阳性或者突变的其他
肿瘤
当中也观察到了客观缓解。图8.
SHR-A1811
德ORR的亚组分析6.3 PF-06804103PF-06804103 是由
辉瑞
开发的一款
HER2 ADC
HER2
ADC产品,包含以下新颖的设计元素:1. 具有优化药效学特性的新型奥利他汀有效载荷,2. 可切割接头,用于优化有效载荷释放和增强抗
肿瘤
功效,以及3. 工程半胱氨酸位点特异性偶联方法,克服了传统偶联物的传统安全责任,并生成 DAR 为 4 的均质药物产品(图9)。
PF-06804103
显示对低
HER2 表达的乳腺癌
HER2
表达的乳腺癌、
胃肿瘤
和
肺肿瘤
模型的疗效增强,克服体外和体内获得性
T-DM1
耐药性以及通过增强 ADC 稳定性、药代动力学参数和降低脱靶毒性来提高安全性(图9)[5]。 图9.
PF-06804103
的结构与活性6.4 UJVIRA(ZRC-3256)UJVIRA(ZRC-3256)是首个获得DCGI批准的曲妥珠单抗美坦辛(Kadcyla)生物仿制药,可为印度人
表皮生长因子受体2(HER2)阳性转移性乳腺癌
HER2
)阳性转移性乳腺癌患者提供另一种具有成本效益的治疗选择。去年Satheesh等人在Clinical Breast Cancer的报道支持
UJVIRA
和
Kadcyla
在疗效、药代动力学、安全性和免疫原性方面的生物相似性的现有临床证据。在印度的31个地点进行了一项 3 期、随机、开放标签、主动对照研究。共有168名患者被纳入并随机接受
UJVIRA
或
Kadcyla
。其中,只有前50名患者被纳入药代动力学评估。
UJVIRA
或
Kadcyla
以3.6 mg/kg的剂量通过静脉输注每3周(21 天)进行8个周期或直至疾病进展或无法控制的毒性,以较早者为准。该研究评估了疗效 (ORR)、安全性、药代动力学和免疫原性(图10)。在第 24 周结束时,
UJVIRA
组的ORR为37.76%,
Kadcyla
组为33.33%。风险差异为4.42% [-12.01, 20.85]。它达到了-15%的非劣效性边际。各组之间的药代动力学参数具有可比性。在任何治疗组中均未检测到抗药物抗体。治疗组之间在TEAE和实验室异常方面的总体安全性也具有可比性[6]。结果表明
UJVIRA
和
Kadcyla
在疗效、安全性、药代动力学和免疫原性方面具有生物相似性。因此,
UJVIRA
可能被证明是
印度 HER2 阳性转移性乳腺癌
HER2
阳性转移性乳腺癌患者的一种具有成本效益的治疗选择。 图10. 第24周结束时的总体缓解率分析(mITT人群) 07 国产ADC出海药物ADC无疑是近几年最火的研究领域之一,巨大的市场和前景吸引无数药企前仆后继,关于ADC产生的交易数量和金额也在逐步上升(图11),今年就有六项ADC出海交易,包括
石药集团
的
SYS6002
、
乐普生物
的
CMG901
、
映恩生物
的两款ADC产品、
启德医药
的G01010、
百力司康
的
BB-1701
和
礼新医药
的
LM-305
,其中就有两项是
HER2
的ADC产品。① 今年4月,
映恩生物
将
HER2
ADC 产品DB-1303 license out给BioNTech。
DB-1303
由抗
HER2
单克隆抗体、可剪切连接子和专有的拓扑异构酶I抑制剂P1003组成,在
HER2阳性和HER2低表达的肿瘤
HER2
阳性和
HER2
低表达的肿瘤模型中均表现出较强的活性及旁观者效应、良好的安全性以及较宽的治疗窗口,目前正在II期临床。② 5月8日,
百力司康
与
卫材
就
HER2
ADC产品BB-1701达成合作开发协议。
BB-1701
是一种以
微管抑制剂艾日布林
为毒素的
HER2 ADC
HER2
ADC,目前正在美国和中国进行
HER2表达实体瘤
HER2
表达实体瘤的I/II期临床试验。单剂量1-5mg/kg的
BB-1701
能够抑制
肿瘤
生长,甚至是消退,在体内模型中表现出显著的
肿瘤
抑制效果。 图11. 国产ADC出海交易 小结 在靶向
HER2
治疗的药物领域,
罗氏
是最大的获利方,其单抗
曲妥珠单抗
到目前为止在全球的销售额超过1000亿美元,随后
罗氏
也开发了第一款
HER2 ADC产品恩美曲妥珠单抗
HER2
ADC产品恩美曲妥珠单抗,去年销售额达到22.88亿美元,巨大的市场和需求吸引越来越多的药企加入进去,如
阿斯利康
、
诺华
、
恒瑞
、
科伦药业
和
石药
等。ADC无疑是近几年最火的研发领域之一,产生了很多重磅交易,今年已经产生有六起ADC出海交易,其中就有两项关于
HER2
靶点。全球已有四款
HER2 ADC
HER2
ADC获批上市,包括
恩美曲妥珠单抗
、
德曲妥珠单抗
、
Trodelvy
和
爱地希
,其中
爱地希
是唯一一款国产
HER2 ADC
HER2
ADC产品。双抗ADC结合了双抗和ADC的优势:相较于单抗,其通过双抗可更加特异性地靶向
肿瘤
细胞,克服耐药性的同时,增加了药物安全性。近几年来,双抗ADC的开发也受到人们的重视,
HER2
靶点是最受欢迎双抗ADC靶点之一。但是目前还没有双抗ADC上市,期待进一步进展。 主要参考文献 1.Quanxia Lv, Ziyuan Meng, Yuanyuan Yu, Feng Jiang, Daogang Guan, Chao Liang, Junwei Zhou, Aiping Lu and Ge Zhang, Molecular Mechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 Positive Breast Cancer, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 20952.J. Cortes, S.-B. Kim, W.-P. Chung, S.-A. Im, Y.H. Park, R. Hegg, M.H. Kim, L.-M. Tseng, V. Petry, C.-F. Chung, H. Iwata, E. Hamilton, G. Curigliano, B. Xu, C.-S. Huang, J.H. Kim, J.W.Y. Chiu, J.L. Pedrini, C. Lee, Y. Liu, J. Cathcart, E. Bako, S. Verma, and S.A. Hurvitz,
Trastuzumab Deruxtecan
versus
Trastuzumab Emtansine
for Breast Cancer, N Engl J Med 2022;386:1143-54.3.Xinling Zhang, Andrew C. Huang, Fahai Chen, Hu Chen, Lele Li,
Nana
Kong, Wenting Luo and Jianmin
Fang
, Novel development strategies and challenges for
anti-Her2 antibody
-drug conjugates, Antibody Therapeutics, 2022, Vol. 5, No. 1 18–29.4.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/103135.Edmund I. Graziani, Matthew Sung, et.al,
PF-06804103
, A Site-specific
Anti-HER2 Antibody
–Drug Conjugate for the Treatment of HER2-expressing Breast, Gastric, and Lung Cancers, Mol Cancer Ther 2020;19:2068–786.Satheesh Chiradoni Thungappa, Tanveer Maksud, Nirmal Raut, Rajnish Nagarkar, Ullas Batra, Sanjeev Kumar, Deven Parmar, Comparison of the Efficacy, Safety,Pharmacokinetic and Immunogenicity of
UJVIRA
(
ZRC-3256
,
Trastuzumab Emtansine
) With the
Kadcyla
(
Trastuzumab Emtansine
) in the Treatment of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Randomized, Open-Label, Multicenter Study in India, Clinical Breast Cancer, Vol. 22, No. 4, 300–307 相关推荐 ▼
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Trastuzumab duocarmazine
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