众星捧月：第一三共6款DXd-ADC领拓ASCO

2024-06-03

临床结果抗体药物偶联物ASCO会议临床3期临床2期

▎Armstrong今年的ASCO，ADC无疑仍然是重头戏，而第一三共DXd-ADC仍然是这个赛道的风向标。Enhertu已经快速成长为ADC最畅销药物，HER3 ADC HER3 ADC和Trop2 ADC也处于上市审评阶段，不断验证DXd-ADC技术的广泛适用性和临床价值。DXd-ADC基于既往ADC技术的瓶颈，进行了全新的差异化设计，从而实现全新的作用机制。如Payload采用高活性的TOPO1抑制剂，高DAR值，稳定linker-payload，循环中更短的半衰期，肿瘤特异性切割的linker，旁观者杀伤效应等。通过整体的优化设计，实现ADC更佳的有效性和安全性的平衡，并通过临床验证。同时，这其中许多设计思路都成为后来者的学习标杆。今年ASCO，第一三共6款临床阶段DXd-ADC产品（T-DXd、Dato-DXd、HER3-DXd HER3-DXd、I-DXd、R-DXd、DS-3939 DS-3939）悉数亮相，多个适应症都在取得突破并创造新的治疗标准。DS-8201 DS-8201的每一步进展都为行业所关注，这里就不再赘述，再看看后续DXd-ADC产品都带来哪些新进展。Enhertu：HER2 ADC今年ASCO会议上，Enhertu重点汇报了乳腺癌领域的新进展，包括HR+/HER2低表达乳腺癌 HER2低表达乳腺癌、HER2阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌等。今年4月，Enhertu对比化疗治疗HR+/HER2低表达或超低表达的三期临床DESTINY-Breast06宣布达到PFS终点，此次ASCO会议上汇报了具体数据。这是Enhertu首次公布HER2超低表达数据，被纳入Late-Breaking-Abstract。数据表明，Enhertu和化疗组的mPFS分别为13.2个月、8.1个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63）。Enhertu和化疗组治疗12个月OS分别为87.0%、81.1%，死亡风险下降19%。mDoR分别为14.3个月、8.6个月。Enhertu可能成为接受一线或二线内分泌治疗后 HER2低表达和 HER2 超低表达转移性乳腺癌 HER2低表达和 HER2 超低表达转移性乳腺癌患者的治疗新标准。可以看到，Enhertu对于HER2低表达、HER2超低表达的HR+乳腺癌患者同样具有优异的疗效，两者分别占到HR+乳腺癌的60-65%、25%，意味着Enhertu可以覆盖接近90%的HR+乳腺癌患者，对于改变HER2表达的范式具有重要意义。Enhertu更新了对比T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌的长期生存随访数据，截至2023年11月20日，中位随访时间分别为43.0个月、35.4个月，mOS分别为52.6个月、42.7个月，死亡风险下降27%（HR=0.73），3年生存率分别为67.6%、55.7%，mPFS分别为29.0个月、7.2个月，mPFS2分别为45.2个月、23.1个月。长期随访数据进一步强化了Enhertu相对T-DM1的疗效优势。DESTINY-Breast07是一项探索Enhertu单药或联合帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌的1b/2期临床试验。单药治疗组和联合治疗组的ORR分别为77.3%、82.0%，12个月PFS率分别为77.3%、89.4%。正在进行的三期临床DESTINY-Breast09将为Enhertu±帕妥珠单抗一线治疗HER2阳性转移乳腺癌 HER2阳性转移乳腺癌提供确证依据。对于Enhertu治疗HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性转移性乳腺癌的汇总分析（综合DESTINY=Breast01/02/03），834例患者中，CR为15.0%，PR为57.2%，SD/PD为27.8%。对于125例CR患者，有最好的总生存期数据，3年生存率为88.6%，477例PR患者，3年生存率54.0%，232例SD/PD患者，3年生存率为35.9%。CR患者，其副作用发生率在数字上也更低。Dato-DXd：TROP2 ADC对于Trop2 ADC的主战场非小细胞肺癌，Dato-DXd此次ASCO会议上汇报了联合PD-1抗体一线治疗晚期NSCLC的1b期临床TROPION-Lung02的亚组分析更新数据，这也是目前为止PD-1+ADC联合一线治疗NSCLC的最大研究。结果表明，Keytruda+Dato-DXd联合一线治疗，对于PD-L1≥50%的亚组人群治疗ORR高达100%，对于PD-L1＜50%的亚组人群ORR为46%，DCR为86%。该研究为后续临床探究奠定了基础，为探索PD-1+ADC取代PD-1+化疗的一线治疗提供了更多信心。此次ASCO会议前，第一三共和阿斯利康还公布了Dato-DXd治疗T晚期非小细胞肺癌三期临床TROPION-Lung01的最新数据，研究表明相较于多西他赛，Dato-DXd在既往至少接受过一线治疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中，展现出了总生存期（OS）结果的临床意义改善。值得注意的是，此次新闻稿中Dato-DXd在既往至少接受过一线治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中，展现出总生存期具有临床意义的改善。TROPION-Lung01入组的人群设计的比较广泛，非鳞状和鳞状都纳入，且比例与真实世界相符合，非鳞状占比78%。在此前的研究中已经确认非鳞状患者mPFS获益显著，因此美国和欧盟递交上市申请时也限定在这一最主要的非鳞状患者人群。在非鳞状人群PFS、OS双终点都达到且获益显著的情况下，获批并没有悬念（PDUFA日期为2024年12月20日）。对于非突变NSCLC一线治疗这个最大战场，Dato-DXd的策略是联合PD-1TIGIT双抗，头对头对照Keytruda，目前三期临床已经启动。对于EGFR突变NSCLC一线治疗这个大市场，则采取奥希替尼靶向治疗联合的策略，与奥希替尼标准疗法头对头对照，目前三期临床已经启动。TROPION-Lung05为一项针对驱动基因突变（AGA）复发性NSCLC的单臂二期临床，对于无脑转移的患者ORR和DCR分别为40%和83%，对于脑转移患者的ORR和DCR分别为28%和72%。数据表明Dato-Dxd对于脑转移驱动基因突变NSCLC患者有很好的响应，支持继续进行临床探索。乳腺癌方面，Dato-DXd单药对照化疗用于经治无法手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌三期临床TROPION-Breast01，去年ESMO会议上已经报告了主要终点mPFS数据，实验组和化疗对照组的mPFS分别为6.9个月和4.9个月，疾病进展或死亡风险下降37%（HR=0.63）。2024年3月，Dato-DXd ADC在中国递交了晚期HR+/HER-乳腺癌的上市申请，是该适应症进展最快的新一代Trop2 ADC。Dato-DXd治疗组和对照组的ORR分别为36.4%、22.9%，OS数据尚未成熟，观察到好的趋势（HR=0.84），仍在继续随访。虽然没有头对头对比，但可以看到作为具有全新作用机制的新一代Trop2 ADC，Dato-Dxd对HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌表现出更有竞争力的临床数据，并且很快将进入商业化阶段。此次ASCO会议上，Dato-DXd主要汇报了HR+/HER2-乳腺癌 HER2-乳腺癌患者报告结局（PRO）的数据，数据表明Dato-DX的治疗延缓了大部分首次恶化（TDD）的时间，实验组和对照组的TDD分别为3.4个月、2.1个月。PRO的价值既在于重视患者的生存质量，也与患者整体状态管理密切相关，有助于改善患者的总生存。对于乳腺癌赛道，第一三共携Enhertu、Dato-DXd、HER3-DXd三路围剿，覆盖HER2+、HER2低表达、TNBC、HR+/HER2-所有病理类型，治疗阶段也从后线扩展到前线（包括一线、辅助治疗、新辅助治疗）。晚期三阴乳腺癌方面，Dato-DXd+PD-L1抗体在一线治疗中取得突破性疗效数据，62例患者ORR达到79%，mDoR长达15.5个月，mPFS长达13.8个月。考虑到吉利德的Trodelvy在设计上不如第三代ADC，且在NSCLC核心赛道失利，第一三共 Dato-DXd将成为Trop2 ADC领域最有力的竞争者之一。HER3-DXd HER3-DXd：全球首款HER3 ADC HER3 ADC第一三共/默沙东 HER3-DXd HER3-DXd已经于去年底向FDA递交上市申请，用于三线治疗EGFR突变复发性NSCLC，并获得优先审评资格，PDUFA日期为2024年6月26日。预计下半年启动二线治疗的三期临床，与奥希替尼联合一线/二线治疗NSCLC的1b期临床则正在进行中。此次ASCO会议上，HER3-DXd汇报了泛瘤种二期临床HERTHENA-PanTumor01的临床设计方案，黑色素瘤、头颈癌、HER2-阴性胃癌 HER2-阴性胃癌将各入组40例。HER3-DXd HER3-DXd此次ASCO会议上还汇报了用于乳腺癌、非小细胞肺癌、软脑膜病脑转移患者二期临床TUXEDO-3的临床设计方案，每个队列将入组20例患者。既往研究已经表明HER3-DXd HER3-DXd对脑转移患者有很好的响应，因此专门启动这一项针对脑转移患者的二期临床试验。I-DXd：B7H3 ADC此次ASCO会议上，I-DXd汇报了小细胞肺癌三期临床的设计方案，研究将入组468例铂类化疗治疗后进展的小细胞肺癌患者，设置ORR和OS双主要终点。I-DXd在此前的1/2期临床中，对小细胞肺癌的ORR为52.4%，mPFS为5.6个月，mOS为12.2个月。此外，I-DXd对食管癌、前列腺癌、鳞状NSCLC的初步临床中都表现出很好的疗效和可控的安全性。I-DXd还在进行意向二期临床，评估多种实体瘤的疗效，以探索更多瘤种的可能性。R-DXd：CDH6 ADC此次ASCO会议上，R-DXd汇报了铂类化疗耐药卵巢癌2/3期临床的设计方案，二期临床部分计划入组105例，主要终点为ORR，三期临床部分计划入组450例，主要终点为ORR和PFS。此前的一期临床中，R-DXd对铂类化疗耐药的卵巢癌患者表现出优异的疗效，ORR和DCR分别为48.6%和97.4%。DS-3939 DS-3939：MUC1 ADCDS-3939a汇报了首次人体实验的临床设计方案，计划入组430例晚期实体瘤患者。一期临床部分为剂量爬坡阶段，入组膀胱癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胆管癌、胰腺癌患者，二期临床部分为剂量扩展阶段，入组不同TA-MUC1阳性实体瘤 MUC1阳性实体瘤患者。总结第一三共从2010年建立ADC研发团队，到2019年Enhertu获批上市，仅用了9年时间就建立起新一代DXd-ADC技术平台，并引领了整个三代ADC技术的发展，成为众多后来者学习的标杆。商业上，Enhertu上市不到5年就成为最畅销的ADC药物，并带领ADC赛道突破百亿美元规模。资本市场上第一三共市值超过660亿美元，成长为市值最高的日本药企。后续研发方面，6款DXd-ADC覆盖了多个瘤种，不同疾病进展阶段，Trop2 ADC、HER3 ADC HER3 ADC马上进入商业化阶段，同时不断扩展适应症，正在为许多瘤种奠定新的治疗标准。与此同时，后续的B7H3 ADC B7H3 ADC、CDH6 ADC、TA-MUC1 ADC也在不断取得临床进展，DXd-ADC大厦日渐壮大。在DXd-ADC稳步前进的同时，第一三共在技术端也没有停下脚步，正在积极布局新一代ADC技术，期待其在未来取得更多新的进展。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir 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