CD20之外，其余10个血液瘤双抗热门靶点

2022-06-12

抗体AACR会议抗体药物偶联物免疫疗法ASCO会议

2022年6月8日，罗氏宣布Lunsumio® (mosunetuzumab)获得欧盟附加条件上市许可，成为全球第一个上市的CD3/CD20双抗，获批是基于其phase I/II GO29781 study（NCT02500407），CR为60%，ORR为80%。除此之外，Roche还手握另外一个基于2:1 CrossMab 的CD3/CD20双抗，Glofitamab (RO7082859)。具体可以阅读：Roche 2022有望上市抗体药，多为免疫靶点。血液肿瘤除去CD20之外，尚有10个热门靶点，就其TCE双抗项目进展稍作梳理。01GPRC5D（多发性骨髓瘤）GPRC5D(GPCR class C group 5 member D)分子量39kDa，孤儿G蛋白偶联受体，通常只在毛囊中表达。GPRC5D在多发性骨髓瘤中过表达，且不太可能从细胞膜上脱落，可以避免因脱落引起的疗效下降。Talquetamab（JNJ-64407564）Janssen Talquetamab（GPRC5D/CD3），采用Genmab的Duobody双抗技术平台构建（immunoglobulin G4 proline, alanine, alanine，IgG4PAA)。临床前数据，可以有效激活T细胞（非NK细胞），杀伤原代多发性骨髓瘤病人细胞。Blood Adv . 2021T细胞效应分子，显著升高，包括TNF-α、IFN-γ、IL-2、颗粒酶B等。Blood Adv . 2021可以检索到7项多发性骨髓瘤临床实验在开展，包括单药治疗复发或难治性多发性骨髓瘤NCT04634552（2期），NCT03399799（1期）。今年ASCO上University Medical Center Utrecht的Monique C. Minnema报道了NCT03399799数据，ORR可达70%，PR 57%。国内目前驯鹿、启源等开展了GPRC5D CAR-T。02FLT3（急性髓系白血病)FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）分子量140-160KD，是一种1型跨膜蛋白，受体酪氨酸激酶。FLT3通过与其配体结合，促进造血细胞的增殖和分化。FLT3在急性髓系白血病（AML）中过表达，并在大约30%的AML患者中检测到其突变，导致AML患者预后不良。因为FLT3本身是酪氨酸激酶，所以小分子抑制剂是开发重点，全球有几十个药物在开发，安斯泰来制药吉瑞替尼片国内已经上市。礼来的LY3012218(IMC-EB10)是一种靶向FLT3的人单抗，因为缺乏活性，已经停止开发。AMG427AMG427，是Amgen的CD3/FLT3双抗，目前在AML的1期临床（NCT03541369）CLN-049 CLN-049 是CULLINAN ONCOLOGY（Nasdaq：CGEM）开发的CD3/FLT3双抗，目前在进行R/R-AML的1期临床（NCT05143996）。03CLEC12A（急性髓系白血病)CLEC12A（C-type lectin domain family 12 member A），是一种31kda髓系抑制受体，一种重要的炎症负调控因子。在AML中特异性表达，在约90%的AML患者中观察到，与AML患者预后不良密切相关但在正常的造血干细胞和祖细胞中不表达。MCLA-117Merus N.V.开发的CD3/CLEC12A，采用低亲和力CD3抗体臂和高亲和力CLEC12A抗体臂。Merus N.V官网临床前的数据显示可以有效激活并扩增病人T细胞，并有效杀伤病人AML细胞Merus N.V官网目前开展了一项AML临床（NCT03038230）。04CD123（急性髓系白血病)CD123是IL-3Rα，75KD的1型跨膜蛋白，它在白血病干细胞中过表达，但在正常造血干细胞中低表达或不表达。CD123与IL-3结合，可导致各种血液癌的生存和增殖，如AML、ALL和HL，在AML，CD123表达与病人不良预后相关。Flotuzumab (MGD-006)靶向CD123XCD3，采用MacroGenics的DART技术。目前开展了AML的2期临床（NCT04582864）。SAR440234（Sanofi-Aventis）CD123XCD3，2022年赛诺菲已经终止了AML临床研究（NCT03594955）JNJ-63709178杨森开发CD123 x CD3 DuoBody 双抗 CD3 DuoBody 双抗，NCT02715011在2021年完成，未继续。APVO436（Aptevo）靶向CD123XCD3，采用ADAPTIR Technology ，包含4个scFV，融合突变的Fc（没有ADCC和CDC活性）https://aptevotherapeutics.com/adaptir/NCT03647800，Study of APVO436 in Patients With AML or MDS，phase1，部分队列有CR。Vibecotamab/XmAb14045（Xencor）靶向CD123XCD3，采用scFv-Fab。目前在进行AML 和 MDS的2期临床（NCT05285813），与诺华的合作已经终止。05 CD33（急性髓系白血病)又名Siglec-3，调节免疫细胞功能，如吞噬、细胞因子的释放和凋亡，在急性髓系白血病中过表达。据报道，在接受化疗的AML患者中，CD33高表达患者的OS率为42.9%，而CD33低表达患者的OS率为67.5%。AMG330AMG330, 一个短效BiTE CD33/CD3双抗。不过目前Amgen已经终止了两项临床开发（ NCT02520427，NCT04478695）.AMG673Amgen的AMG673作为另外一个 CD33/CD3双抗，也被终止了临床开发（NCT03224819）JNJ-67371244杨森的JNJ-67371244，是基于Duobody的IgG样双抗，目前处于激活未招募状态。（NCT03915379）AMV564（Amphivena Therapeutics）CD33/CD3双抗，采用了Tandem技术，分子量106KD，半衰期8.72-19.2小时。对复发/难治性AML患者进行了1、3+3剂量爬坡研究。初步结果，19名患者持续静脉输液超过14天，未见DLTs或治疗相关等级≥3不良事件。在100μg/天的队列中，1例患者获得完全反应， 1例有PR，2例有稳定的疾病。huCD33-Bi Specific(Y-mAbs Therapeutics)Y-mAbs Therapeutics开发的CD33/CD3双抗，目前开始进行R/R-AML 1期临床研究（NCT05077423）。06CD38(多发性骨髓瘤)CD38是45KD的2型跨膜蛋白，在多发性骨髓瘤细胞中过表达，但在正常淋巴细胞和髓系细胞中低表达。单抗达雷妥尤单抗注射液说明书已在国内上市，治疗单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者。ISB 1342Ichnos Sciences开发的CD38/CD3双抗，目前在1期临床NCT03309111 Study of ISB 1342, a CD38/CD3 Bispecific Antibody, in Subjects With Previously Treated Multiple Myeloma。XmAb968 (CD38 x CD3)Ichnos Sciences SA NCT03309111 Study of ISB 1342, a CD38/CD3 Bispecific Antibody, in Subjects With Previously Treated Multiple MyelomaY150武汉友之友开发的CD38/CD3双抗，目前开始多发性骨髓瘤1期临床，NCT05011097 A Phase I Clinical Trial of Y150 in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma07 CD30(霍奇金淋巴瘤)CD30是一种120-kDa的I型跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体家族。它通过NF-κB和MAPK通路，在淋巴细胞活化和增殖中发挥关键作用，具有抗凋亡和促存活作用。它在造血系统恶性肿瘤中过表达，包括霍奇金淋巴瘤(HL)和NHL，并与这些细胞存活相关。目前Seagen的CD30-ADC CD30-ADC药物Adcetris® (brentuximab vedotin)，2011年批准上市。目前还没有TCE双抗开发。AFM13Affimed Therapeutics开发的NK细胞四价双特异性抗体（CD30/CD16A）。J Hematol Oncol . 2015 Aug 1;8:96.AACR 2022, MD Anderson Yago Nieto, MD, PhD报道了NCT04074746初步结果 89% ORR，62%CR。08 CD22(急性淋巴细胞白血病)CD22是一种140-kda的I型跨膜蛋白，是BCR的抑制性共受体，调节B细胞的过度刺激。CD22在多种B细胞淋巴瘤中过表达，如CLL、ALL和NHL，但在未成熟的B细胞和浆细胞上表达水平较低，是B细胞白血病良好的治疗靶点。2017年Pfizer/Wyeth的CD22-ADC药物Besponsa® (inotuzmab ozogamicin)获批上市，治疗复发/难治性(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病。JNJ-75348780杨森开发的CD22/CD3双抗，目前开始了CLL和NHL的1期临床（NCT04540796），同时也在国内开始了相关临床（JXSL2200017，JXSL2200016）09CD19( B 细胞急性淋巴细胞白血病和NHL)CD19是一种95kda的I型跨膜蛋白，是BCR的共受体，调节细胞生长。它在大多数B细胞恶性肿瘤中过表达，如ALL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。CD19的过表达促进了这些B细胞恶性肿瘤的增殖和存活。博纳吐单抗（Blinatumomab）是第一个CD19/CD3单抗，2019年Amgen在中国上市了该产品，治疗成人复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病。TNB-486TeneoTwo Inc开发，NCT04594642，A Study of TNB-486 in Subjects With Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma，Phase1GNR-084AO GENERIUM，NCT04601584，GNR-084 Safety and Pharmacological Characteristics in Refractory or Relapse B-cell Precursor ALL， Phase1/2CLN-978 (NexGem)Cullinan 开发的CD19 X CD3 X HSA trispecific抗体，在CD19/CD3 BiTE双抗前，加了一个Vhh HSA抗体。目前尚未进入临床。https://www.cullinanoncology.com/ui/uploads/2022/05/nexgem-aacr-2022-poster-final-revised.pdf10 BCMA（多发性骨髓瘤）B细胞成熟抗原(BCMA)，随着传奇生物的Carvykti(西达基奥仑赛)上市，该靶点广为人知，是多发性骨髓瘤不可多得的优质靶点。BCMA是肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRSF17)，是一种20kda的III型跨膜蛋白。BCMA与其配体结合，如增殖诱导配体和B细胞激活因子，促进B细胞的存活。成熟靶点，辉瑞、新基、杨森、再生元等均有布局，上海岸迈等国内企业也已进入临床阶段。Elranatamab (PF-06863135) Elranatamab 是辉瑞开发的CD3/BCMA双抗，目前在进行多发性骨髓瘤1期临床。NCT05228470 Study Of Elranatamab (PF-06863135) Monotherapy in Chinese Participants With Refractory Multiple MyelomaCC-93269 Celgene 开发，NCT03486067 Study of CC-93269, a BCMA x CD3 T Cell Engaging Antibody, in Participants With Relapsed and Refractory Multiple MyelomaTeclistamab Janssen开发， NCT03145181 Dose Escalation Study of Teclistamab, a Humanized BCMA*CD3 Bispecific Antibody, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1)REGN5458Regeneron开发，NCT03761108 First in Human (FIH) Study of REGN5458 in Patients With Relapsed or Refractory Multiple MyelomaTNB-383BTeneoOne Inc.开发，NCT03933735 A Study of TNB-383B in Participants With Relapsed or Refractory Multiple MyelomaEMB-06 上海岸迈开发， NCT04735575 A Ph1/2 Study of EMB-06 in Participants With Relapsed or Refractory Myeloma参考资料 Roche官网新闻：https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-06-08临床实验进展：https://clinicaltrials.gov/Christie P M Verkleij et al，Preclinical activity and determinants of response of the GPRC5DxCD3 bispecific antibody talquetamab in multiple myeloma，Blood Adv . 2021 Apr 27;5(8):2196-2215.https://merus.nl/app/uploads/2019/02/MCLA-117-Merus-SITC2016.pdfMichael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020）Jingjing Wu et al，AFM13: a first-in-class tetravalent bispecific anti-CD30/CD16A antibody for NK cell-mediated immunotherapy，J Hematol Oncol . 2015 Aug 1;8:96佰傲谷知识周边