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更新于：2025-05-07

CD22

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

B-cell receptor CD22、B-lymphocyte cell adhesion molecule、BL-CAM

+ [9]

简介

Most highly expressed siglec (sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin) on B-cells that plays a role in various aspects of B-cell biology including differentiation, antigen presentation, and trafficking to bone marrow (PubMed:34330755, PubMed:8627166). Binds to alpha 2,6-linked sialic acid residues of surface molecules such as CD22 itself, CD45 and IgM in a cis configuration. Can also bind to ligands on other cells as an adhesion molecule in a trans configuration (PubMed:20172905). Acts as an inhibitory coreceptor on the surface of B-cells and inhibits B-cell receptor induced signaling, characterized by inhibition of the calcium mobilization and cellular activation. Mechanistically, the immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain is phosphorylated by the Src kinase LYN, which in turn leads to the recruitment of the protein tyrosine phosphatase 1/PTPN6, leading to the negative regulation of BCR signaling (PubMed:8627166). If this negative signaling from is of sufficient strength, apoptosis of the B-cell can be induced (PubMed:20516366).

关联

193

项与 CD22 相关的药物

Moxetumomab Pasudotox-TDFK

帕西妥莫单抗

靶点

CD22

作用机制

CD22抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

美国

首次获批日期2018-09-13

Inotuzumab Ozogamicin

奥加伊妥珠单抗

靶点

CD22 x DNA

作用机制

CD22抑制剂 [+1]

在研机构

Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd. [+4]

原研机构

Pfizer Inc.

在研适应症

费城染色体阳性成人前体急性淋巴细胞白血病 [+10]

非在研适应症

侵袭性非霍奇金淋巴瘤 [+10]

最高研发阶段批准上市

首次获批国家/地区

欧盟 [+3]

首次获批日期2017-06-28

Suciraslimab

重组人CD22单克隆抗体(Sinomab Bioscience/Lonn Ryonn Pharma)

靶点

CD22

作用机制

CD22抑制剂

在研机构

原研机构

在研适应症

非在研适应症-

最高研发阶段申请上市

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

300

项与 CD22 相关的临床试验

NCT06917911

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Phase II Study of Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Gemtuzumab Ozogamicin vs. Cytarabine + Daunorubicin (7 + 3) + Venetoclax for the Treatment of Newly Diagnosed Core Binding Factor Acute Myeloid Leukemia (CBF-AML) in Younger Adults: A MyeloMATCH Substudy

This phase II MyeloMATCH treatment trial compares the effect of venetoclax to gemtuzumab ozogamicin, when given with cytarabine and daunorubicin ("7+3" regimen), for the treatment of patients with core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Gemtuzumab ozogamicin is a monoclonal antibody, called gemtuzumab, linked to an antitumor antibiotic drug, called ozogamicin. Gemtuzumab is a form of targeted therapy because it attaches to specific molecules (receptors) on the surface of cancer cells, known as CD33 receptors, and delivers ozogamicin to kill them. Chemotherapy drugs, such as cytarabine and daunorubicin work in different ways to stop the growth of cancer cells either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Giving venetoclax with cytarabine and daunorubicin may have fewer side effects and be as effective or better than the combination with gemtuzumab ozogamicin in treating patients with core binding factor AML.

开始日期2025-11-20

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06709469

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase I Clinical Trial of CART Cell Therapy for Refractory/ Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia With Unmet Needs in Children, Adolescents and Young Adults: Feasibility and Safety Study (REALL_CART).

The goal of this clinical trial is to test the feasibility and safety of an academic production of two different anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells (CART) products according to the different biomarkers of the disease in children and young adults with relapsed/refractory CD19+ B cell acute lymphoblastic leukemia (r/r B-ALL) or relapsed/refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia (r/r T-ALL). The main questions it aims to answer are:
1. The safety and feasibility of autologous CART-19/22 in children, adolescents and young adults with a CD19+/- CD22+ relapse/ refractory disease for a r/r B-ALL.
2. The safety and feasibility of allogeneic CART-NKG2D (chimeric-antigen receptor Natural-killer group 2, member D) in children, adolescents and young adults with r/r T-ALL.

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz

NCT06777979

/ Recruiting临床1期IIT

CD19-CD22-Bispecific Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy for Pediatric Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia (1922CAR)

This study is a phase I study designed to evaluate the safety of CD19-CD22-CAR T cells.
Primary Objective:
To determine the safety profile and propose the recommended phase 2 dose (RP2D) of autologous CD19-CD22-CAR T cells in patients ≤ 21 years of age with recurrent/refractory CD19- and/or CD22-positive leukemia.
Secondary Objective:
To evaluate the anti-leukemic activity of CD19-CD22-CAR T cells.

开始日期2025-05-01

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

100 项与 CD22 相关的临床结果

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100 项与 CD22 相关的转化医学

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0 项与 CD22 相关的专利（医药）

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2,604

项与 CD22 相关的文献（医药）

2025-12-01·Neural Regeneration Research

Systematic review of amyloid-beta clearance proteins from the brain to the periphery: implications for Alzheimer’s disease diagnosis and therapeutic targets

Article

作者: Huang, Letian ; Wang, Jiahe ; Li, Bing ; Li, Ze ; Liu, Mingyue ; Zhang, Ke

Amyloid-beta clearance plays a key role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. However, the variation in functional proteins involved in amyloid-beta clearance and their correlation with amyloid-beta levels remain unclear. In this study, we conducted meta-analyses and a systematic review using studies from the PubMed, Embase, Web of Science, and Cochrane Library databases, including journal articles published from inception to June 30, 2023. The inclusion criteria included studies comparing the levels of functional proteins associated with amyloid-beta clearance in the blood, cerebrospinal fluid, and brain of healthy controls, patients with mild cognitive impairment, and patients with Alzheimer’s disease. Additionally, we analyzed the correlation between these functional proteins and amyloid-beta levels in patients with Alzheimer’s disease. The methodological quality of the studies was assessed via the Newcastle‒Ottawa Scale. Owing to heterogeneity, we utilized either a fixed-effect or random-effect model to assess the 95% confidence interval (CI) of the standard mean difference (SMD) among healthy controls, patients with mild cognitive impairment, and patients with Alzheimer’s disease. The findings revealed significant alterations in the levels of insulin-degrading enzymes, neprilysin, matrix metalloproteinase-9, cathepsin D, receptor for advanced glycation end products, and P-glycoprotein in the brains of patients with Alzheimer’s disease, patients with mild cognitive impairment, and healthy controls. In cerebrospinal fluid, the levels of triggering receptor expressed on myeloid cells 2 and ubiquitin C-terminal hydrolase L1 are altered, whereas the levels of TREM2, CD40, CD40L, CD14, CD22, cathepsin D, cystatin C, and α2 M in peripheral blood differ. Notably, TREM2 and cathepsin D showed changes in both brain (SMD = 0.31, 95% CI: 0.16–0.47, P < 0.001, I2 = 78.4%; SMD = 1.24, 95% CI: 0.01–2.48, P = 0.048, I2 = 90.1%) and peripheral blood (SMD = 1.01, 95% CI: 0.35–1.66, P = 0.003, I2 = 96.5%; SMD = 7.55, 95% CI: 3.92–11.18, P < 0.001, I2 = 98.2%) samples. Furthermore, correlations were observed between amyloid-beta levels and the levels of TREM2 (r = 0.16, 95% CI: 0.04–0.28, P = 0.009, I2 = 74.7%), neprilysin (r = –0.47, 95% CI: –0.80–0.14, P = 0.005, I2 = 76.1%), and P-glycoprotein (r = –0.31, 95% CI: –0.51–0.11, P = 0.002, I2 = 0.0%) in patients with Alzheimer’s disease. These findings suggest that triggering receptor expressed on myeloid cells 2 and cathepsin D could serve as potential diagnostic biomarkers for Alzheimer’s disease, whereas triggering receptor expressed on myeloid cells 2, neprilysin, and P-glycoprotein may represent potential therapeutic targets.

2025-12-01·Clinical Proteomics

Cord blood platelet-rich plasma: proteomics analysis for ophthalmic applications

Article

作者: Urbani, Andrea ; Giannuzzi, Federico ; Teofili, Luciana ; Boselli, Francesco ; D'Onofrio, Nicola Claudio ; Savastano, Maria Cristina ; Rizzo, Clara ; Bianchi, Maria ; Biagini, Ilaria ; Valentini, Caterina Giovanna ; Savastano, Alfonso ; Carlà, Matteo Mario ; Iavarone, Federica ; Cestrone, Valentina ; Rizzo, Stanislao

Our objective is to determine the protein and complements constituents of Cord blood Platelet-rich plasma (CB-PRP), based on the hypothesis that it contains beneficial components capable of arresting or potentially decelerating the advancement of atrophic age-related macular degeneration (dry-AMD), with the support of radiomics. Two distinct pools of CB-PRP were assessed, each pool obtained from a total of 15 umbilical cord-blood donors. One aliquot of each pool respectively was subjected to proteomic analysis in order to enhance the significance of our findings, by identifying proteins that are shared between the two sample pools and gaining insights into the pathways they are associated with. The bioinformatics analysis was developed using Reactome software. Three-hundred-seven (307) distinct proteins were found. Two hundred fifteen (215) of the elements mentioned above are shared by both pools. Seventy (70) elements are exclusive to pool S1, while pool S2 contains 22. We detected 109 representative and statistically significant pathways out of 549. We found proteins related to the immune system, signal transduction, vesicle-mediated transport, cell-cell communication, hemostasis, cellular responses to stimuli, cell cycle, and developmental biology. The analysis showed the presence of P15692-12, representing VEGF factor A, long form. With over 200 proteins, the CB-PRP can increase the immune response, including BCR, CD-22, FCGR, phospholipids, IL-10, FCGR-3A, and others. Discovering crucial trophic and complement-regulating variables is highly significant for potential applications in dry AMD. Our future research will examine the effects of intravitreal CB-PRP on dry-AMD eyes.

2025-05-01·European Journal of Haematology

Atypical Hairy Cell Leukemia—The Current Status and Future Directions

Review

作者: Robak, Tadeusz ; Krawczyńska, Anna ; Robak, Marta ; Braun, Marcin ; Majchrzak, Agata

ABSTRACTHairy cell leukemia (HCL) is a rare, chronic lymphoid leukemia characterized by circulating lymphocytes with pale, hair‐like cytoplasmic projections, pancytopenia, marked monocytopenia, and splenomegaly. Classic HCL displays distinct morphological, immunophenotypical, and genetic features. Classic HCL cells exhibit central nuclei, abundant cytoplasm with hair‐like projections, and expression of CD20, CD22, CD11c, CD103, CD25, CD123, TBX21, annexin A1 (ANXA1), FMC7, CD200, and weak cyclin D1 (CCND1). While the vast majority of classic HCL cases harbor the BRAF V600E somatic mutation, rare examples have been reported without splenomegaly, with bulky lymphadenopathy, or with an atypical morphology, immunophenotype or genotype. This review analyzes the atypical clinical, morphologic, immunophenotypic, and genetic presentations associated with classic HCL. PubMed, Web of Science, and Google Scholar were searched for articles of hairy cell leukemia, including atypical morphology, atypical immunophenotype, atypical genotype, and rare symptoms. Publications from October 2004 to December 2024 were reviewed, with additional relevant studies obtained by reviewing references from selected articles.

677

项与 CD22 相关的新闻（医药）

2025-05-05

·信狐药迅

百济神州BCL-2抑制剂索托克拉提交上市申请|新受理（4.27-5.5）

本周药品注册受理数据，分门别类呈现，一目了然。(4.27-5.5）新药上市申请药品名称企业注册分类受理号索托克拉片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHS2500043索托克拉片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHS2500042索托克拉片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHS2500041索托克拉片百济神州(苏州)生物科技有限公司1CXHS2500040左氨氯地平比索洛尔片(Ⅱ)施慧达药业集团(吉林)有限公司2.3CXHS2500039左氨氯地平比索洛尔片(Ⅰ)施慧达药业集团(吉林)有限公司2.3CXHS2500038新药临床申请药品名称企业注册分类受理号注射用HRS8179北京盛迪医药有限公司1CXHL2500436HRS-1893片山东盛迪医药有限公司1CXHL2500431MDI-1228_mesylate凝胶迈英诺医药科技(珠海)有限公司1CXHL2500435MDI-1228_mesylate凝胶迈英诺医药科技(珠海)有限公司1CXHL2500434MDI-1228_mesylate凝胶迈英诺医药科技(珠海)有限公司1CXHL2500433MDI-1228_mesylate凝胶迈英诺医药科技(珠海)有限公司1CXHL2500432SYN608片杭州圣域生物医药科技有限公司1CXHL2500430SYN608片杭州圣域生物医药科技有限公司1CXHL2500429DF-003胶囊上海药苑生物科技有限公司1CXHL2500428DF-003胶囊上海药苑生物科技有限公司1CXHL2500427DF-003胶囊上海药苑生物科技有限公司1CXHL2500426G201-Na胶囊石家庄以岭药业股份有限公司1CXHL2500425G201-Na胶囊石家庄以岭药业股份有限公司1CXHL2500424ABP-745片杭州新元素药业有限公司1CXHL2500418ABP-745片杭州新元素药业有限公司1CXHL2500417ABP-745片杭州新元素药业有限公司1CXHL2500416177Lu-HX02注射液核欣(苏州)医药科技有限公司1CXHL2500413WS-019湖北午时药业股份有限公司2.2CXHL2500415雷美替胺双释片南京三迭纪医药科技有限公司2.2CXHL2500420OLP-210片深圳奥礼生物科技有限公司2.2CXHL2500423OLP-210片深圳奥礼生物科技有限公司2.2CXHL2500422OLP-210片深圳奥礼生物科技有限公司2.2CXHL2500421GBI268注射液苏州智耀生物科技有限公司2.2CXHL2500414甲磺酸阿帕替尼片江苏恒瑞医药股份有限公司2.4CXHL2500419FL115注射液苏州复融生物技术有限公司1CXSL2500350BAT4406F注射液百奥泰生物制药股份有限公司1CXSL2500349人脐带间充质干细胞注射液深圳市北科生物科技有限公司1CXSL2500348注射用BGB-B3227广州百济神州生物制药有限公司1CXSL2500347注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白广州弘润生物科技有限公司1CXSL2500346靶向CD19和CD22 的嵌合抗原受体自体T细胞注射液上海医药集团生物治疗技术有限公司1CXSL2500344注射用YL242苏州宜联生物医药有限公司1CXSL2500343IMD101 注射液上海英脉德医疗科技有限公司1CXSL2500339BBT001注射液杉竹曜(北京)生物医药科技有限公司1CXSL2500342NouvNeu004睿健毅联医药科技(成都)有限公司1CXSL2500341注射用SKB518四川科伦博泰生物医药股份有限公司1CXSL2500334PM8002注射液普米斯生物技术(珠海)有限公司1CXSL2500333注射用DB-1311映恩生物制药(苏州)有限公司1CXSL2500337注射用BL-B01D1成都百利多特生物药业有限责任公司1CXSL2500332依沃西单抗注射液康方赛诺医药有限公司2.2CXSL2500345SHR-8068注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司2.2CXSL2500340SHR-8068注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司2.2CXSL2500338贝伐珠单抗注射液苏州盛迪亚生物医药有限公司2.2CXSL2500336阿得贝利单抗注射液上海盛迪医药有限公司2.2CXSL2500335仿制药申请药品名称企业注册分类受理号碳酸司维拉姆干混悬剂金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂3CYHS2501638美洛昔康注射液浙江圣兆药物科技股份有限公司3CYHS2501635硫代硫酸钠注射液海南卓科制药有限公司3CYHS2501634复方电解质醋酸钠注射液浙江赛默制药有限公司3CYHS2501623法莫替丁注射液山东新华制药股份有限公司3CYHS2501619坎地氢噻片桂林华信制药有限公司3CYHS2501617重酒石酸间羟胺注射液上海现代哈森(商丘)药业有限公司3CYHS2501612复合磷酸氢钾注射液河北天成药业股份有限公司3CYHS2501611布美他尼注射液国药集团容生制药有限公司3CYHS2501608盐酸利多卡因凝胶舒美奇成都生物科技有限公司3CYHS2501605盐酸倍他司汀片锦州九泰药业有限责任公司3CYHS2501601小儿多种维生素注射液(13)合肥市未来药物开发有限公司3CYHS2501600螺内酯口服混悬液成都倍特得诺药业有限公司3CYHS2501599复方聚乙二醇(3350)电解质口服溶液澳诺(中国)制药有限公司3CYHS2501587富马酸氯马斯汀口服溶液广东华南药业集团有限公司3CYHS2501592苯溴马隆片浙江江北药业有限公司3CYHS2501591琥珀酸亚铁片陕西巨成生物医药生产力促进中心有限公司3CYHS2501589磷酸奥司他韦颗粒重庆万霖生物医药科技有限公司3CYHS2501595沙库巴曲缬沙坦钠片山东新华制药股份有限公司4CYHS2501636布瑞哌唑片北京仁众药业有限公司4CYHS2501628盐酸奥洛他定滴眼液广州维奥康药业科技有限公司4CYHS2501637盐酸特比萘芬喷雾剂四川美大康华康药业有限公司4CYHS2501633硫酸特布他林雾化吸入用溶液云南龙海天然植物药业有限公司4CYHS2501632注射用阿立哌唑丽珠集团丽珠制药厂4CYHS2501631骨化三醇软胶囊浙江华润三九众益制药有限公司4CYHS2501630二甲双胍恩格列净片(I)北京康立生医药技术开发有限公司4CYHS2501629厄贝沙坦氢氯噻嗪片广州白云山天心制药股份有限公司4CYHS2501627盐酸贝尼地平片珠海优润医药科技有限公司4CYHS2501626钆塞酸二钠注射液广州康臣药业有限公司4CYHS2501625米库氯铵注射液浙江恒研医药科技有限公司4CYHS2501624左氧氟沙星片常州兰陵制药有限公司4CYHS2501622利丙双卡因乳膏广东泰恩康制药厂有限公司4CYHS2501621玻璃酸钠滴眼液北京仁众药业有限公司4CYHS2501620艾拉莫德片江苏悦兴药业有限公司4CYHS2501616氧(液态)四川盈德万华气体有限公司4CYHS2501615阿达帕林凝胶浙江寰领医药科技有限公司4CYHS2501614孟鲁司特钠片重庆药友制药有限责任公司4CYHS2501613二甲双胍恩格列净片(I)涿州东乐制药有限公司4CYHS2501618佩玛贝特片湖南科伦制药有限公司4CYHS2501610二十碳五烯酸乙酯软胶囊博瑞制药(苏州)有限公司4CYHS2501609盐酸乙哌立松片湖南九典制药股份有限公司4CYHS2501607甲磺酸溴隐亭片广州大光制药有限公司4CYHS2501606达格列净二甲双胍缓释片(III)北京四环科宝制药股份有限公司4CYHS2501603达格列净二甲双胍缓释片(I)北京四环科宝制药股份有限公司4CYHS2501602双氯芬酸二乙胺乳胶剂杭州朱养心药业有限公司4CYHS2501598阿达帕林凝胶唐山红星药业有限责任公司4CYHS2501604乳酸钠林格注射液湖南先施制药有限公司4CYHS2501588艾曲泊帕乙醇胺片鲁南贝特制药有限公司4CYHS2501586匹维溴铵片浙江恒研医药科技有限公司4CYHS2501593恩格列净片东北制药集团沈阳第一制药有限公司4CYHS2501590富马酸伏诺拉生片山东普瑞曼药业有限公司4CYHS2501584注射用头孢唑肟钠浙江恒研医药科技有限公司4CYHS2501597注射用头孢唑肟钠浙江恒研医药科技有限公司4CYHS2501596阿哌沙班片广东彼迪药业有限公司4CYHS2501594注射用吗替麦考酚酯四川科瑞德制药股份有限公司4CYHS2501585盐酸米诺环素泡沫剂上海则正医药科技股份有限公司4CYHL2500089倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂合肥力成药业有限公司4CYHL2500088盐酸米诺环素泡沫剂深圳珐玛易药品科技有限公司4CYHL2500087进口申请药品名称企业注册分类受理号司替戊醇胶囊Biocodex5.1JXHS2500056司替戊醇胶囊Biocodex5.1JXHS2500055镥[177Lu] 特昔维匹肽注射液Novartis Pharma Schweiz AG5.1JXHS2500054帕博利珠单抗注射液Merck Sharp & Dohme LLC3.1JXSS2500051TQJ230注射液Novartis Pharma AG1JXHL2500103177Lu-HuJ591单抗注射液Telix Pharmaceuticals (Innovations) Pty Ltd1JXSL2500069Mezagitamab注射剂Takeda Development Center Americas, Inc.1JXSL2500067Mezagitamab注射剂Takeda Development Center Americas, Inc.1JXSL2500066VHB937注射用浓溶液Novartis Pharma AG1JXSL2500065中药相关申请药品名称企业注册分类受理号TFA003片杭州康恩贝制药有限公司2.1CXZL2500028百令胶囊杭州中美华东制药有限公司2.3CXZL2500027百令胶囊杭州中美华东制药有限公司2.3CXZL2500026注：绿色字体部分为潜在首仿品种；不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。

申请上市临床申请

2025-05-04

·生物制品圈

双靶点 CAR-T 的四种策略及其优缺点

CAR-T 细胞疗法在多种血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的希望，包括非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL)，但原发性难治性或复发性疾病是一个相对常见的现象。失败的原因很复杂，可能包括 T 细胞功能障碍、肿瘤微环境 (TME) 引起的免疫抑制、高肿瘤负荷和抗原逃逸等。其中抗原逃逸 (靶抗原表达缺失或下调) 是侵袭性 B 细胞恶性肿瘤患者耐药的主要机制，其机制也有多种，包括选择预先存在的抗原阴性克隆、抗原表达减少、获得突变、剪接位点变异、谱系转换介导的抗原丢失 (通常发生于有特定基因组异常 [如 KMT2A 重排] 的患者) 和表面抗原呈递失败。当然，这些机制通常是同时发生的。对于抗原逃逸，理论上可以通过给予靶向多抗原的多靶点 CAR-T 来克服这一机制，临床前数据也显示双靶点 CAR-T 细胞疗效优于单靶点 CAR-T 细胞，这些为具有两种或两种以上抗原特异性的产品 (如 CD19 和 CD20、CD19 和 CD22、CD19 和 BCMA 等) 的开发铺平了道路。双靶点 CAR-T 细胞的治疗策略主要有如下四种：• 单靶点 CAR-T 细胞的联合给药：包括生产两种单独的 CAR-T 细胞，并在短时间内给药。• 共转导 CAR-T 细胞：将 T 细胞共转导两个单独的病毒载体，每个载体编码不同的 CAR。需要生产一次 CAR-T 细胞，但包含两个单独的载体。• 双顺反子 CAR-T 细胞：使用编码两种不同 CAR 的单一载体生产一种 CAR-T 细胞。• 串联或环状 CAR-T 细胞：使用单一载体生产一种 CAR-T 细胞，该载体可编码具有两个不同单链可变片段 (scFv) 的单个 CAR。串联结构由一个 scFv 的 VL-VH 序列与第二个 scFv 的 VL-VH 序列直接连接组成（经典串联），而在环结构中，一个 scFv 的 VL 和 VH 序列被另一个 scFv 的 VL-VH 分离。相关数据见下表，原文有部分研究的详细介绍（10.1111/ bjh.19348）。事实上，四种策略均有自身的优缺点，具体如下。单靶点 CAR-T 细胞的联合给药合并或组合给予两种不同的 CAR-T 细胞是实现双靶点的最简单选择，特别是当两种 CAR-T 细胞都有成熟数据时，但它也是最昂贵的策略，因为每例患者需要两个完整且独立的制造流程。两种药物制成后，可混合使用并一起给药 (一次输注）或单独给药（两次输注）。此外，两次给药可以几乎连续发生 (即同一天或第二天），也可以相隔几个月。如果两次给药间隔太远，可能需要重复进行清淋化疗。共转导 CAR-T 细胞共转导需要使用两种不同的病毒载体进行单细胞制造过程，虽然操作相对简单，但由于使用的是两种载体而非一种载体，因此比传统的 CAR-T 细胞制造成本更高，并且最终产品存在一定程度的异质性。此策略的关键特征在于，所得细胞产物含有以下四种细胞群的混合物：(i) 具有一种抗原特异性的细胞；(ii) 具有另一抗原特异性的细胞；(iii) 具有两种抗原特异性的细胞；(iv) 未转导的细胞。在共转导的 CAR-T 细胞的制造过程中，由于 CAR 表达所需的细胞资源的竞争和/或其中一个细胞群的潜在优先扩增，存在着扭曲（skewed）转导和/或 CAR 群失衡的风险，而 CAR 群的不平衡可能会影响最佳双靶点的实现。与双顺反子盒（bicistronic cassette）相比，共转导通常可增强 CAR 表达，这是其优势之一。双顺反子 CAR-T 细胞在同一个 T 细胞中实现两个 CAR 双重表达的一个简单方法是使用包含双顺反子盒的单个载体。双顺反子载体包含两个基因，每个基因编码一个独特的 CAR，由一个「自裂解」肽分隔，能够平行共表达两个独立的 CAR，比例为 1:1。这种方法比联合给药或联合转导更简单、更便宜，因为每例患者只需要一个细胞产生和一个载体；且与共转导相比，双顺反子盒的产物更均一，因为所有转导的 T 细胞可在 T 细胞膜上表达两种 CAR。但这些载体需要更长的序列来编码两个完整的 CAR 分子，可能损害病毒包装（packaging），降低转导效率和破坏 CAR 表达。串联 CAR-T 细胞串联 CAR 由编码具有两个配体结合结构域的嵌合受体的单个载体产生，具有很多优点。与双顺反子 CAR 相比，结构尺寸明显更小，能够实现更好的包装。此外，它只需要一个载体，双 CAR-T 细胞产物更均一，并防止一个 CAR 相对于另一个 CAR 的优势。其缺点在于，串联 CAR 的最佳设计尚不明确，可能因使用的 scFv、靶向抗原的密度和靶向表位与 T 细胞膜的接近程度而异。很多参数都会影响 CAR 的效力，如 scFv 的顺序；每个 scFv 的 VH 和 VL 排列；VH 和 VL 之间或两个 scFv 之间的连接体长度；连接体的刚性。因此需要复杂的结构优化，包括多个 CAR 结构的生成和实证测试。在靶向 CD22 时串联 CAR 优化尤为重要，CD22 是一种低密度表达的抗原，高度糖基化，具有实质性的大小和刚性，可能损害免疫突触。总结尽管 CAR-T 细胞疗法的出现显著改善了 R/R ALL 和 NHL 患者的预后，但仍有相当比例的患者复发和死于疾病进展。这一现状促使了大量旨在靶向多抗原 (例如 CD19 和 CD20 或 CD22) 的新策略，旨在减轻抗原丢失或下调且不增加过度毒性。双靶点 CAR-T 可以通过多种手段实现，包括从简单的两种不同产品的联合给药到更复杂的双顺反子盒或串联 CAR 的设计。到目前为止，没有确凿的证据表明这些新型产品具有显著不同的毒性特征，但也没有证据表明其中一种策略优于其他策略，甚至没有证据表明双靶点优于单靶点，但抗原丢失已部分减少。部分双靶点 CAR-T 已与表观遗传学药物 (如地西他滨) 或检查点抑制剂 (如帕博利珠单抗和替雷利珠单抗) 联用，显示出有前景的疗效，且不增加毒性。其他组合包括常规 CD19 CAR-T 联合其他药物 (如抗 CD19 单克隆抗体 tafasitamab、双特异性单克隆抗体和抗体药物偶联物)。双靶点 CAR-T 的缺陷可能包括：(i) 未解决除抗原逃逸之外的其他耐药机制；(ii) 大多数临床试验随访不足；(3) 产品间异质性大，包括不同的额外靶点 (CD20、CD22 和其他)；(iv) 由于低传导效率和大尺寸的双顺反子和串联载体，导致需要复杂的制备优化。人们仍在寻找治疗 B 细胞恶性肿瘤的最佳产品和/或组合，但仍缺乏随机临床试验形式的明确证据 (但这正是人们热切期待的)。参考文献：Brillembourg H, Martínez-Cibrián N, Bachiller M, Alserawan L, Ortiz-Maldonado V, Guedan S, et al. The role of chimeric antigen receptor T cells targeting more than one antigen in the treatment of B-cell malignancies. Br J Haematol. 2024;00:1–11. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1111/ bjh.19348识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

细胞疗法免疫疗法ASH会议

2025-05-03

·小药说药

肿瘤免疫中的Siglec受体及其靶向治疗

-01-引言在过去十年中，以免疫检查点抑制剂和细胞疗法为形式的癌症免疫治疗改善了许多患者的治疗和预后。尽管如此，大多数癌症仍然对目前批准的癌症免疫疗法具有耐药性。需要新的方法和合理的组合来克服这些阻力。最新的研究表明，肿瘤微环境中含唾液酸聚糖的唾液酸与肿瘤浸润免疫细胞上唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（Siglec）受体之间的相互作用可能代表一个新的免疫检查点和癌症免疫治疗的潜在新靶点。-02-一、Siglec受体及信号通路Siglecs是一类与含唾液酸的聚糖结合的受体家族。大多数Siglec受体是抑制性的，目前发现 15 种人源和 9 种鼠源的Siglec 分子。Siglec受体可进一步分为序列保守的受体和与CD33相关的快速进化受体。Siglec-1、Siglec-2（CD22）、Siglec-4和Siglec-15属于保守家族；Siglec-3（CD33）、Siglec-5、Siglec-6、Sigleg-7、Siglec8、Siglec-9、Sigle-c-11、Siglec-XII、Siglec-14和Siglec-16属于快速演化的CD33相关Siglecs受体。根据细胞内信号结构域的不同，Siglec受体也可分为抑制型、激活型和非信号型。Siglec-11、Siglec-14和Siglec-15属于激活型Siglec受体，而Siglec-1和Siglec-4没有直接的免疫调节细胞内结构域。所有其他人类Siglec受体在本质上都是抑制性的。Siglec 家族属于一次穿膜的Ⅰ型膜蛋白，在结构上具有非常典型和保守的结构特征，其穿膜区由 2 ～17 个胞外 Ig 结构域组成，N 端由一个结合唾液酸的V-set Ig 结构域和一定数目的 C2-set Ig 结构域组成。抑制性Siglec受体细胞内含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体开关基序（ITSM）的结构域，可以通过SHP1和SHP2磷酸酶的参与调节细胞内信号。因此，抑制性Siglecs可以与PD-1/PD-L1类似的作用方式抑制免疫细胞激活。激活型Siglec受体具有带正电荷氨基酸的跨膜结构域，当CRD与唾液酸聚糖配体结合时，该跨膜结构区介导DAP12的招募，DAP12包含免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM），并可传递激活信号。-03- 二、癌症相关Siglec配体的表达许多研究报告了癌症和肿瘤微环境中唾液酸聚糖的表达变化，肿瘤细胞通常是高唾液酸化的，产生免疫细胞上抑制性Siglec受体的配体。例如，由于唾液酸转移酶ST3GAL1和ST3GAL4的过表达，胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤细胞显示出唾液酸化增加。PDAC细胞的唾液酸化被髓系细胞上的Siglec-7和Siglec-9识别，并使单核细胞向促瘤巨噬细胞极化。同样，Siglec-9配体的上调已在人类结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌中得到证实。通过全基因组筛查，已确定唾液酸化CD43是Siglec-7的高度特异性配体，抑制NK细胞介导的K562白血病细胞杀伤。LGALS3BP已被证明是几种Siglecs（包括Siglec-9）的分泌型癌相关配体，可抑制中性粒细胞活化。CD24在许多癌症中过表达，并通过与Siglec-10在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上的相互作用，成为某些卵巢癌和乳腺癌中免疫逃避的主要机制。此外，可溶性CD52同样与T细胞上的Siglec-10结合，据报道在自身免疫性疾病中抑制T细胞。-04-三、Siglec受体对癌症免疫细胞的影响Siglec受体广泛表达于免疫系统的不同细胞上。已证明，不同免疫细胞上的唾液酸聚糖配体和Siglec受体之间的功能相关相互作用有助于在癌症背景下建立免疫抑制微环境。固有免疫细胞，特别是巨噬细胞，高表达几种不同的Siglec受体，包括Siglec-3、Siglec-5、Siglec-7、Siglec9、Siglec-10、Siglec/14和Siglec-15。最近证明，唾液酸聚糖对胰腺癌细胞的Siglec-7和Siglec-9结合可诱导促肿瘤巨噬细胞表型。。此外，已经表明，癌细胞上的唾液酸化CD24与TAM上的Siglec-10相互作用可以抑制吞噬作用。巨噬细胞上的Siglec-15也被证明可以抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。树突状细胞是抗肿瘤免疫反应的重要介质，与免疫治疗的成功密切相关。最近的研究进一步表明Siglec受体在经典树突状细胞（cDC）上的作用。已证明DC上的小鼠Siglec-G可以调节抗原处理；此外，小鼠体内的Siglec-E被证明参与了抗原摄取和向CD4+T细胞的递呈。在小鼠模型系统中，抗原的唾液酸化可通过Siglec-E诱导耐受性调节性T细胞。人单核细胞衍生树突状细胞上的唾液酸聚糖通过Siglec-7和Siglec-9抑制免疫细胞激活。唾液酸聚糖还可诱导DC和CD8+T细胞之间的高亲和力相互作用。NK细胞是重要的先天性淋巴细胞。几组研究表明，NK细胞上的Siglec-7和Siglec-9可与癌症相关唾液酸聚糖作用，参与抑制抗肿瘤免疫激活。将合成唾液酸聚糖插入肿瘤细胞的细胞膜能够剂量依赖性地抑制NK细胞介导的杀伤和脱颗粒。最近的工作进一步证明Siglec-7与多发性骨髓瘤细胞上的唾液酸化PSGL-1相互作用，能够抑制NK细胞介导的骨髓瘤细胞杀伤。此外，在肾癌细胞中，神经节苷脂Siglec-7配体的过表达抑制NK细胞活化；唾液酸化MUC16结合人Siglec-9并抑制卵巢癌中的NK细胞。除了影响髓系细胞和其他先天免疫细胞外，唾液酸聚糖-Siglec相互作用也影响癌症的适应性免疫系统。研究发现，Siglec-9在癌症患者血液和肿瘤浸润性T细胞中上调，其在肿瘤特异性耗竭的PD-1+T细胞上表达。肿瘤细胞上Siglec-9配体的减少显著诱导T细胞介导的效应器功能和肿瘤细胞杀伤。在T细胞急性激活后，Siglec-5和Siglec-10也被发现上调，并可能影响抗肿瘤免疫。总之，唾液酸聚糖与Siglec受体的相互作用已被证明通过诱导肿瘤相关巨噬细胞的促癌表型、抑制NK细胞和中性粒细胞活化、减少DC成熟和抗原提呈以及抑制T细胞反应，有助于免疫抑制肿瘤微环境。-05-四、针对唾液酸聚糖-Siglec的药物开发近几年以来，作为肿瘤抗原的Siglec受体一直是治疗癌症的重要靶点。Siglec-2（CD22）在许多B细胞恶性肿瘤中表达，抗体偶联药物（ADCs）已成功用于靶向肿瘤细胞，如inotuzumab ozogamicin治疗复发性急性淋巴细胞白血病。靶向Siglec-2和CD19的CAR-T细胞也被开发用来治疗复发性弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病患者。此外，靶向Siglec-3的ADC也在开发和测试当中。除了作为一种直接的肿瘤相关性抗原，Siglec受体及其唾液酸聚糖配体也可以作为靶向激活免疫细胞对抗肿瘤。Siglec受体可以被高亲和力抗体阻断，类似于PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂。阻断性抗体NC318以Siglec-15为靶点，目前正在进行一项对晚期非小细胞肺癌患者联合使用pembrolizumab的临床研究（NCT04699123）。Siglec-7和Siglec-9是提高NK细胞抗肿瘤活性的潜在靶点，一项使用Siglec-7和-9阻断性抗体的临床前研究证明了在小鼠模型中的抗肿瘤功效，阻断抑制性Siglec受体可支持免疫抑制微环境中TAM的复极，增加抗肿瘤巨噬细胞的吞噬作用。此外，肿瘤细胞上CD24与肿瘤相关巨噬细胞上Siglec-10之间的相互作用被认为是增强巨噬细胞吞噬作用的新治疗靶点。另一种方法是使用针对特定糖类的阻断性抗体。最近的一项研究表明，抗神经节苷脂GD2的抗体可以通过抑制巨噬细胞上GD2与Siglec-7的结合来提高抗肿瘤免疫，从而通过进一步增加吞噬作用来增强CD47阻断的效果。此外，降低肿瘤细胞和肿瘤微环境中的唾液聚糖密度是一种替代策略。可以开发新的唾液酸生物合成抑制剂，以改善癌症免疫治疗。在小鼠模型中，使用2-脱氧-D-葡萄糖抑制肿瘤细胞的N-糖基化可增加CAR-T细胞介导的杀伤作用和疗效。使用酶降低肿瘤中唾液酸聚糖的密度也被证明可以增强抗肿瘤免疫治疗，与抗HER2抗体trastuzumab偶联的细菌唾液酸酶，目前正在首次人体临床试验。-06-结语癌症免疫治疗的改进需要开发新的方法。Siglec受体及其与唾液酸聚糖配体的相互作用是改善癌症免疫治疗的一个潜在的新型免疫检查点。在过去的几年里，已经进行了一些临床前和临床研究，支持了针对Siglec受体的药物开发。以唾液酸聚糖-Siglec轴为靶点的癌症免疫治疗显示出良好的潜力。参考资料：1.Siglec receptors as new immune checkpoints in cancer. Mol Aspects Med.2022 Aug 7;101112.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

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