Phase Ib/II Study Assessing the Clinical Activity and Safety of Brexucabtagene Autoleucel as a Consolidation in Patients With Relapsed/Refractory (R/R) and Newly Diagnosed B-cell Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) Post Cytoreduction With Mini-HCVD-inotuzumab-blinatumomab/HCVAD-inotuzumab-blinatumomab

To learn about the safety of giving the drug brexucabtagene autoleucel to participants with relapsed/refractory B-cell ALL after treatment with inotuzumab ozogamicin, blinatumomab, and either hyper-CVAD or mini-hyper-CVD. Also, to learn if giving brexucabtagene autoleucel to patients with relapsed/refractory or high-risk, newly diagnosed B-cell ALL after treatment with inotuzumab ozogamicin, blinatumomab, and either hyper-CVAD or mini-hyper-CVD can help to control the disease.

开始日期2024-08-31

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

NCT06427330 / Not yet recruiting临床2期IIT

Phase II Study Assessing the Efficacy and Safety of Post-Transplant Low-Dose Inotuzumab Ozogamicin to Prevent Relapse of High Risk Acute Lymphoblastic Leukemia

To learn about the safety of post-HSCT two dose Inotuzumab Ozogamicin to participants with high risk B cell acute lymphoblastic leukemia(B-ALL). Also, to learn if giving Inotuzumab Ozogamicin to post-HSCT patients with high-risk B- ALL can help to reduce relapse and prolong disease free survival and overall survival.

开始日期2024-05-20

申办/合作机构-

NCT06387121 / Not yet recruiting临床2期IIT

Efficacy and Safety of Low-dose Chemotherapy Combined With Immuno-targeted Drugs in Newly Diagnosed Elderly or Unfit Patients With Ph-negative B-cell Acute Lymphocytic Leukemia: A Prospective, Single-arm Clinical Study

In the treatment of Ph-negative (Ph-) B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), despite the achievements of chemotherapy and immunotherapy, the therapeutic outcomes are unsatisfactory in elderly or unfit patients. In recent years, tumor immunotherapy has demonstrated a high safety and efficacy profile in refractory Ph- B-ALL patients. These findings suggest that the advancement of immunotherapy application may be an important approach to improve patient survival. In this study, we propose a treatment approach that combines immuno-targeted drugs with low-dose chemotherapy for newly diagnosed elderly or unfit patients with Ph- B-ALL, aiming to enhance the measurable residual disease (MRD)-negative complete remission (CR) rate measured through flow cytometry following induction therapy, reduce the risk of relapse, and ultimately improve patients' overall survival.

开始日期2024-04-15

申办/合作机构-

100 项与奥加伊妥珠单抗相关的临床结果

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1,384

项与奥加伊妥珠单抗相关的文献（医药）

2024-04-01·Clinical lymphoma, myeloma & leukemia

Dose-Dense Mini-Hyper-CVD, Inotuzumab Ozogamicin and Blinatumomab Achieves Rapid MRD-Negativity in Philadelphia Chromosome-Negative B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia

Article

作者: Ravandi, Farhad ; Marx, Kayleigh R ; Gibson, Amber ; Rausch, Caitlin ; Jamison, Trevor ; Paul, Shilpa ; Short, Nicholas J ; Jain, Nitin ; Nasr, Lewis F ; Garris, Rebecca ; Savoy, J Michael ; Kantarjian, Hagop ; Jabbour, Elias ; Cuglievan, Branko ; Haddad, Fadi G ; McCall, David

BACKGROUND:

The combination of low-intensity chemotherapy and inotuzumab ozogamicin (INO), with sequential blinatumomab, is highly effective in older adults with newly diagnosed B-cell acute lymphoblastic leukemia (ALL) and in relapsed or refractory B-cell ALL. Earlier, "dose-dense" administration of blinatumomab could lead to earlier and deeper measurable residual disease (MRD) responses and better outcomes.

PATIENTS AND METHODS:

We performed a retrospective analysis of the safety and efficacy of a dose-dense regimen of mini-hyper-CVD (mini-hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, and dexamethasone alternating with mini-methotrexate and cytarabine), INO, and blinatumomab in patients with B-cell ALL.

RESULTS:

Twenty-one patients were treated (frontline, n = 9; MRD consolidation, n = 4; relapsed/refractory, n = 8). In the frontline cohort, all patients achieved CR/CRi and MRD negativity by flow cytometry at the end of cycle 1. Across the frontline and MRD consolidation cohorts, 10/11 patients (91%) achieved next-generation sequencing MRD negativity at a sensitivity of 10^-6, including 6/10 evaluable patients (60%) who achieved next-generation sequencing MRD negativity after cycle 1. The CR/CRi rate in the relapsed/refractory cohort was 63%, and all responders achieved MRD negativity by flow cytometry at the end of cycle 1. The 1-year overall survival rate for the combined cohort of the frontline and MRD-positive patients was 83%. No new safety signals were observed with the dose-dense mini-hyper-CVD, INO, and blinatumomab regimen.

CONCLUSION:

Dose-dense delivery of mini-hyper-CVD, INO, and blinatumomab was safe and resulted in rapid and deep MRD negativity in patients with B-cell ALL. This regimen is now being prospectively evaluated in both the frontline and relapsed/refractory settings.

2024-03-26·Blood advances

A multicenter study of posttransplantation low-dose inotuzumab ozogamicin to prevent relapse of acute lymphoblastic leukemia

Article

作者: Metheny, Leland L ; Malek, Ehsan ; de Lima, Marcos ; Caimi, Paolo F ; Margevicius, Seunghee ; Kopp, Shelby ; Ciarrone, Lisa ; Hamilton, Betty ; Fu, Pingfu ; Gallogly, Molly ; Sobecks, Ronald ; Cho, Christina ; Tomlinson, Benjamin ; Otegbeye, Folashade ; Gerds, Aaron T ; Perales, Miguel-Angel ; Majhail, Navneet ; Giralt, Sergio ; Wang, Jiasheng ; Cooper, Brenda W ; Convents, Robin D

Abstract:

The curative potential of allogeneic hematopoietic transplantation (allo-HCT) in patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) is hampered by relapse. Inotuzumab ozogamicin (INO) is an anti-CD22 monoclonal antibody bound to calicheamicin, which has significant activity against ALL. We hypothesized that low-dose INO would be safe and feasible after allo-HCT. Therefore, we conducted a phase 1 study to determine the dose and safety in this setting. Patients were eligible if they were aged 16 to 75 years, had undergone allo-HCT for CD22+ ALL, were in complete remission (CR) after allo-HCT, had high risk of recurrence, were between day 40 and 100 after allo-HCT with adequate graft function, and did not have a history of sinusoidal obstruction syndrome (SOS). The objectives of this trial were to define INO maximum tolerated dose (MTD), to determine post–allo-HCT INO safety, and to measure 1-year progression-free survival (PFS). The trial design followed a “3+3” model. The treatment consisted of INO given on day 1 of 28-day cycles. Dose levels were 0.3 mg/m2, 0.4 mg/m2, 0.5 mg/m2, and 0.6 mg/m2. Median age was 44 years (range, 17-66 years; n = 18). Disease status at transplantation was first CR (n = 14) or second CR or beyond (n = 4). Preparative regimen was of reduced intensity in 72% of patients who received transplantation. Most common toxicity was thrombocytopenia. There were no instances of SOS; the MTD was 0.6 mg/m2. One-year nonrelapse mortality was 5.6%. With a median follow-up of 18.1 months (range, 8.6-59 months) 1-year post–allo-HCT PFS and overall survival is 89% and 94%, respectively. Low-dose INO has a favorable safety profile and was associated with high rates of 1-year PFS. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT03104491.

2024-03-01·Clinics in perinatology

Inhaled Nitric Oxide in Neonatal Pulmonary Hypertension

Review

作者: Cookson, Michael W ; Kinsella, John P

Pivotal trials investigating the use of inhaled nitric oxide (iNO) in the 1990s led to approval by the Food and Drug Administration in 1999. Inhaled nitric oxide is the only approved pulmonary vasodilator for persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). Selective pulmonary vasodilation with iNO in near-term and term neonates with PPHN is safe, and targeted use of iNO in less mature neonates with pulmonary hypertension (PH) can be beneficial. This review addresses a brief history of iNO, clinical features of neonatal PH, and the clinical application of iNO.

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项与奥加伊妥珠单抗相关的新闻（医药）

2024-06-10

·行舟Drug

ADC药物的那些靶点……

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。表：部分HER2 ADC药物图片早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）构成抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。图片 CD79b靶向ADC药物作用过程靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola）连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。 TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。点击关注小白学药 CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。 FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

抗体药物偶联物

2024-06-06

·精准药物

抗体偶联药物之靶点特异性选择

抗体偶联药物（ADCs）是一种将特异性的单克隆抗体与毒素小分子相结合的药物，是近年来发展迅速且前景广阔的生物制药领域。ADC与靶点结合后，通过抗原介导的内吞作用将细胞毒性药物递送到肿瘤细胞，然后在晚期溶酶体中通过酶催化(如组织蛋白酶B)释放细胞毒性药物。ADC靶点的选择一直是研究者关注的重要内容。据统计，ADC的靶点主要为肿瘤相关抗原(TAAs)，如HER2、CD30等。这些抗原不仅在肿瘤细胞表面高表达，而且在其他体细胞表面也有一定程度的表达。因此，ADC在杀灭肿瘤细胞的同时，也能杀灭部分正常细胞。例如，靶向Her2的ADC可能导致心脏毒性。因此，这类ADC靶点必须面临脱靶问题。而肿瘤特异性抗原(tsa)不存在上述问题，如细胞外区突变的膜蛋白、多肽-主要组织相容性复合体(pMHC)等。它们可以特异性地将肿瘤细胞与正常细胞区分开来，使ADC能够特异性地靶向并杀死肿瘤细胞。同时，对单克隆抗体的特异性和亲和力要求很高。因此，本文将根据肿瘤特异性的程度分别介绍肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原，并重点介绍肿瘤特异性抗原。表1.FDA批准上市的ADC靶点 1. 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(TAAs)是一类在肿瘤中高表达的蛋白质细胞并且在正常体细胞中低表达或正常表达，其中较常见的抗原有HER2、CD30、CA125等，常用于临床诊断和肿瘤类别。 1.1. 与细胞增殖相关的膜蛋白人表皮生长因子受体2 (Human epidermal growth factor receptor 2, HER2)是表皮的一员生长因子受体家族，由ERBB2基因编码，位于细胞膜上。据报道，HER2蛋白在乳腺癌、胃癌等肿瘤细胞中高表达。对于乳腺癌，HER2蛋白的表达是影响其预后的重要因素。体内25% ~ 30%的乳腺癌患者受到肿瘤细胞HER2基因过表达的影响。这些肿瘤细胞不仅具有很强的增殖能力，而且容易对某些化疗药物产生耐药性。目前上市的靶向HER2的单克隆药物包括曲妥珠单抗(Herceptin®)和帕妥珠单抗(Perjeta®)，主要基于阻断HER2二聚化。曲妥珠单抗(Trastuzumab)的T-DM1 (Kadcyla®)(图1)于2013年被批准用于治疗晚期her2阳性转移性乳腺癌。但也可引起肺毒性(间质性肺疾病，包括局部急性肺炎、急性呼吸窘迫综合征)、输液相关反应、过敏反应、血小板减少、神经毒性以及注射部位溢液(红肿、疼痛等)。图1. T-DM1（Kadcyla®）结构图 1.2. 癌胚抗原滋养层糖蛋白(Trophoblast glycoprotein, TPBG)又称5T4，是一种典型的癌胚蛋白抗原，表达于肿瘤细胞和胚胎细胞表面很少表达于其他正常体细胞表面。其中，5T4抗原在结直肠癌、胃癌、卵巢癌和其他肿瘤。研究表明，5T4在胃癌组织中的表达结直肠癌和胃癌分别达到85%和81%。因此，5T4作为抗体药物或ADC的潜在抗原已受到研究者的广泛关注。 1.3. 白细胞分化抗原白细胞分化抗原是细胞系的细胞表面标记（包括血小板、血管内皮细胞等），在正常分化成熟、不同阶段和激活过程中出现或消失。其中，抗体药物靶点的选择中，分化簇(CD)更为常见。其中之一是CD30，它广泛表达于霍奇金淋巴瘤细胞，并且是已上市的ADC本妥昔单抗 (Adcetris®)的靶点。此外，CD33和CD22是另外两种已上市ADC(奥加伊妥珠单抗和吉妥珠单抗奥唑米星)的靶点。 2. 肿瘤特异性抗原仅存在于细胞膜上的膜蛋白或膜蛋白复合物肿瘤细胞表面被定义为肿瘤特异性抗原，可作为特异性区分肿瘤细胞和正常体细胞的潜在标志物。因此，我们认为肿瘤细胞表面突变的膜蛋白复合物和肿瘤细胞表面胞外区突变的膜蛋白可作为肿瘤特异性抗原。如图2所示，突变的胞内蛋白通过蛋白酶降解并由主要组织相容性复合体(MHC)ⅰ类分子呈递含有突变氨基酸的多肽到细胞表面，形成突变的pMHC；而胞外突变膜蛋白直接定位于细胞膜。两者都是基于突变的氨基酸形成肿瘤特异性抗原，成为抗体或ADC的潜在靶点。接下来，将重点详细介绍上述两种肿瘤特异性抗原。图2 由突变基因形成的突变膜蛋白和突变pMHC 2.1. 肿瘤特异性pMHC pMHC由3部分组成：MHC的 I类分子、β2-微球蛋白(β2M)、以及由8 ~ 11个氨基酸组成的抗原肽，如图3所示。其中，MHC 的I类分子由α1、α2、α3三个结构域组成。α3结构域位于细胞膜上，α1和α2结构域位于细胞膜外。抗原肽位于α1和α2结构域的两个大α螺旋上，在主槽内；β2-微球蛋白与MHC的I类分子的α1和α3结构域相互作用。在细胞中，一些翻译后被错误折叠和修饰的新蛋白质，以及一些与泛素连接的蛋白质，被蛋白酶体降解，产生一系列长度从3个氨基酸到21个氨基酸不等的多肽。这些长度为8-11个氨基酸的多肽通过多肽转运体转运到内质网。经进一步N端修饰后，与MHC的I类分子和β2-微球蛋白结合形成pMHC，经高尔基体转运至细胞膜。图3.pMHC 结构 2.1.1. 肿瘤特异性pMHC作为抗体药物靶点的研究肿瘤突变抗原是一类仅在肿瘤细胞中表达的突变抗原。因此，靶向肿瘤突变抗原的药物可以从根本上区分肿瘤细胞和正常体细胞，最大限度地减少药物脱靶引起的毒副作用。pMHC可为抗体药物提供肿瘤特异性突变靶点。Skora利用噬菌体展示技术筛选出针对人类白细胞抗原(HLA)-A*02/克尔斯特鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS) G12V突变型和HLA-A *03/EGFR L858R突变型pMHC的scFv，并在细胞水平分析和评价其特异性和亲和力。结果表明，scFv能与仅含1个突变氨基酸的突变型pMHC特异性结合，亲和力为48.65 nmol/L，而野生型pMHC无亲和力。这一结果充分证明了单克隆抗体能够区分只有一个氨基酸差异的pMHC，由肿瘤特异性突变肽组成的pMHC有望成为一种很有前景的抗体和ADC靶点。 2.1.2. 肿瘤特异性pMHC作为抗体药物的潜在靶点费城染色体是一种特殊的慢性染色体异常髓系白血病(CML)细胞，导致融合基因BCR-ABL的形成。在费城染色体阳性(ph +)细胞中，有三种不同融合蛋白b2a2, e1a2和b3a2是由剪接变异体分别产生的。来源于这些融合蛋白连接的几个新肽与MHC I亚型具有高亲和力。与HLA-A03结合的多肽KQSSKALQR具有体外免疫原性。采用串联纳米喷雾质谱检测K562细胞(ph+)；Cyto对HLA-B08结合肽GFKQSSKAL具有特异性的毒性T淋巴细胞(CTLs)CML患者与健康供者之间已分离，但阳性频率低于HLA-A03结合肽这意味着肿瘤负荷可能会影响产生肿瘤的能力特定的CTL。对于HLA-A02结合肽SSKALQRPV, Yotnda提高了其表达水平特异性CTL成功裂解靶HLA-A02转染的CML细胞。更重要的是，Kessler从三种融合蛋白和系统检测体外蛋白酶体消化后的降解肽质谱分析，最终鉴定出AEALQRPVA为一种多肽HLA-B61具有CTL表位。 B-raf V600E突变来源于第600位点的氨基酸替换（缬氨酸到谷氨酸）。据报道，37-50%的黑色素瘤存在V600突变，其中约80-90%的突变为V600E。B-raf的V600E突变增加了激酶活性和侵袭性，也导致黑素瘤细胞凋亡减少。由于V600E突变在黑素瘤细胞内的高频表达，被广泛认为是T细胞的潜在免疫治疗靶点。利用突变肽刺激黑色素瘤患者来源的CD4+ (CD4+) T细胞和CD8+ (CD8+) T细胞，观察其对靶细胞的比活性。尤其是CD8+ HLA-B2705限制性突变体特异性T细胞，携带V600E的黑色素瘤细胞被选择性识别和杀灭。巧合的是，类似的结果已在V600E突变和HLA-A02阳性的黑色素瘤患者中得到验证。这些研究表明V600E突变肽能与HLA-B2705和HLA-A2结合，诱导CD8+ CTL反应，为免疫治疗提供了一个有前景的表位。 G12突变是K-ras基因的主要致癌突变，其中G12D和G12V突变在60-70%的胰腺癌、20-30%的结直肠癌和20-30%的非小细胞肺癌(NSCLC)中均有报道。目前，针对突变K-ras的免疫治疗方法已被开发。将含有G12V突变的多肽接种于胰腺癌患者，CD8+特异性T细胞在体内杀伤携带G12V突变的自体肿瘤细胞，并验证HLA-B35限制性多肽VVVGAVGVG为效应T细胞的作用靶点。利用树突状细胞(dc)提呈K-ras突变体G12V多肽，激活突变体特异性T细胞，在体外和小鼠胰腺肿瘤模型中发挥抗胰腺癌的作用。G12D K-ras突变DNA疫苗作为一种新型的免疫治疗药物在小鼠NSCLC肿瘤模型中进行了研究，观察到接种后辅助性T细胞1免疫应答增强，肿瘤浸润的CD8+ T细胞数量增加。巧合的是，通过免疫HLA-A1101转基因小鼠和基因工程人外周血淋巴细胞，获得了HLA-A1101限制性G12D突变表位特异性t细胞受体(TCR)。在小鼠异种移植模型中，转导的TCR-T细胞显著抑制携带G12D突变的HLA-A1101阳性肿瘤生长。 EGFR T790M首次作为获得耐药性突变被研究于EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗，约50% ~ 60%的NSCLC患者在接受EGFR TKIs治疗后出现疾病进展后检测到该突变。最近的研究发现，79.9%的EGFR存在T790M突变TKI治疗前NSCLC患者的发生率为0.009% ~ 26.9%。2015年，奥希替尼(Tagrisso)被FDA批准为第三代药物EGFR TKI，与EGFR的某些突变形式(T790M, L858R, 19外显子)结合缺失)的浓度约为野生型的9倍。然而，在体外实验中，在临床相关浓度的奥希替尼也抑制了HER2, HER3, HER4, ACK1和BLK的活性。可以说，EGFR T790M是近年来抗肿瘤药物研究的热门靶点。研究人员希望找到一种专门针对这种突变的药物，从而特异性地杀死肿瘤细胞，而不是其他组织。通过HLA-A2限制性内切酶验证了2条T790M突变肽为肿瘤特异性表位。此外，HLA-A2+健康供试者的PBMCs经突变肽刺激后可诱导出突变特异性CTI，并选择性地对携带HLA-A2+的T790M的NSCLC细胞产生反应，这表明EGFR T790M突变可能是EGFR- TKI耐药患者的潜在免疫治疗靶点。最近，针对P53来源的pMHC的抗体优先表达黑色素瘤抗原(PRAME)、甲胎蛋白(AFP)等肿瘤相关抗原也被一一筛选出来，并用于临床前抗肿瘤研究。这表明肿瘤相关和肿瘤特异性的pMHC越来越受到关注。研究者希望通过这类靶点的发现，拓宽抗肿瘤药物靶点的选择，为发现一类新的抗肿瘤药物和治疗方法奠定坚实的基础。 2.2. 肿瘤特异性突变胞外跨膜蛋白跨膜蛋白的胞外结构域位于细胞表面，可以与抗体或抗体衍生物结合。一旦突变发生在跨膜蛋白的胞外区，可能产生一个新的突变特异性B细胞表位。国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium, ICGC)数据库和癌症体细胞突变目录(Catalogue Of Somatic mutation In Cancer, COSMIC)数据库是两个重要的肿瘤测序数据库，基于ICGC数据库，分析了9155例肿瘤样本，在胞外跨膜蛋白发现了3328个突变，其中17个突变发生频率超过5次，频率超过1%(表1)。表2. 胞外跨膜蛋白17种突变概述 EGFR变异体II(EGFRvIII)突变是由EGFR外显子2-7缺失引起的在恶性胶质瘤和NSCLC中发现。近20年来，EGFRv III作为一种肿瘤特异性的抗原表位的研究在我国呈上升趋势，人们对其进行了大量的研究，尤其在单克隆抗体中。AMG595是一种高度选择性EGFRv III特异性ADC，由Amgen开发，显示出有效的对肿瘤生长抑制的活性。这是第一个靶向肿瘤特异性表位的ADC进入I期临床试验。此外，EGFR S492R突变也是一种潜在的肿瘤特异性ADC靶点，是膜蛋白胞外结构域的一个点突变显著影响西妥昔单抗与EGFR的结合。在西妥昔单抗治疗后的转移性结直肠癌(mCRC)活检组织和mCRC细胞系中检测到这种变异，而所有治疗前的活检组织和细胞均为EGFR和K-ras野生型，并在体外验证了西妥昔单抗耐药。此外，建立了一种基于微滴式数字PCR的方法检测帕尼单抗和西妥昔单抗治疗的mCRC患者血浆中循环游离DNA (cfDNA)中EGFR S492R突变，西妥昔单抗组16%(46/285)的患者检测到S492R突变，帕尼单抗组1%(3/261)的患者检测到S492R突变。此外，EGFR S492R突变也是一种潜在的肿瘤特异性ADC靶点，是膜蛋白胞外结构域的一个点突变显著影响西妥昔单抗与EGFR的结合。这种变异在转移性结直肠癌(mCRC)活检和mCRC细胞中被检测到西妥昔单抗治疗后的细胞系，而所有治疗前的活检和细胞均为野生型体外验证其对西妥昔单抗耐药。此外，建立了一种基于微滴式数字PCR的敏感检测血浆中循环游离DNA (cfDNA) EGFR S492R突变的方法帕尼单抗联合西妥昔单抗治疗的mCRC患者，S492R突变16%(46/285)接受西妥昔单抗治疗的患者和1%(3/261)采用帕尼单抗治疗。以上研究表明，EGFR S492R突变可能是西妥昔单抗治疗后的一种独特的获得性耐药突变，与原发耐药无关，其在西妥昔单抗治疗后的频繁发生使其成为潜在的肿瘤特异性抗原，可用于突变特异性抗体治疗。 3. 结论目前正在进行临床试验的ADC大部分靶点仍然是肿瘤相关抗原，但许多肿瘤特异性抗原已经在进行临床或临床前研究。随着测序技术和检测技术的发展，更多原发性肿瘤特异性抗原和获得性肿瘤特异性抗原将被发现和鉴定。因此，在抗体和ADC靶点的选择上，更倾向于选择肿瘤特异性抗原，以减少靶点选择带来的副作用。关于ADC靶点的选择有非常多的讲究，后续会为大家带来更多分享。参考文献 1.Jun Lai and Shuqing Chen,Relationship Between Target and Specific Action of Antibody-Drug Conjugates. 2.Xiaoxiao Wang,The target atlas for antibody-drug conjugates across solid cancers. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

抗体药物偶联物

2024-05-25

·生物制品圈

高效杀手，浅谈ADC创新之路——有效载荷

前言有效载荷（payload）是ADC发挥肿瘤杀伤作用的重要武器，其作用机制很大程度上决定了ADC药物的性能，而其活性和理化性质对抗肿瘤疗效也有直接影响，因此其重要性不言而喻。在日趋成熟的技术驱动下，有效载荷已经历了三代创新，从第一代ADC使用的细胞毒性载荷如甲氨蝶呤（Methotrexate）、长春花碱（Vinblastine）和阿霉素（Doxorubicin），发展到以微管蛋白抑制剂（Maytansine）为主的第二代新型高效有效载荷，以及以DNA损伤剂为代表的第三代有效载荷。当前，基于不同的作用机制和功能需求，有更多的新型载荷在探索和开发中（如图1所示）。本文从有效载荷的理想特征、多样性、作用机制等方面认识和探索其未来的创新之路。图1 ADC有效载荷的发展之路理想的有效载荷理想的有效载荷应具备以下几点：有足够强的细胞毒性有较低的免疫原性在循环系统有较高的稳定性有可修饰的功能结构提供偶联位点且不影响效力有旁观者杀伤效应有适当的水溶性作用靶点在胞内有效载荷的多样性目前，已获批ADC所使用的有效载荷包括了3种DNA损伤剂（2个calicheamicin, 1个pyrolobenzodiazepine dimer (PBD)和2个拓扑异构酶抑制剂），2种微管抑制剂（4个aurisatins和2个maytansinoids）和1种细菌毒素，前两者是现在临床试验中最常选择的有效载荷，但其他类型的有效载荷也在开发中。根据作用机制可大致分为如下几类：靶向微管的有效载荷、靶向DNA的有效载荷、靶向RNA的有效载荷、免疫类ADC有效载荷和其他新型潜力有效载荷（如图2所示）。图2 有效载荷的种类1. 靶向微管的有效载荷微管是真核细胞骨架的重要组成部分，参与多种细胞功能，包括维持细胞形态、信号转导、细胞器运输、细胞运动、细胞有丝分裂等，从而成为肿瘤治疗的重要靶点。靶向微管蛋白的抑制剂通过与微管蛋白结合，干扰微管的动态结合，使细胞生长停滞于细胞周期的G2/M期，最终导致细胞凋亡。其中，微管蛋白聚合增强剂，如奥瑞他汀类化合物MMAE和MMAF，作用于α,β微管蛋白二聚体的β亚基，使微管的生长不受调节。与之相反，微管蛋白聚合抑制剂，如美登素类化合物DM1和DM4，通过抑制微管的成熟，阻断微管蛋白二聚体的聚合。美登素类化合物（Maytansinoids）美登素最初是从非洲灌木卵圆梅藤（Maytenus ovatus）的树皮中分离出来的，是一类与微管蛋白结合并抑制微管组装的安莎类抗生素。在体外试验中，其皮摩尔级的IC50值表明美登素有很强的抑制肿瘤增殖分化的能力，同时具备很好的稳定性和水溶性使其成为ADC理想的候选有效载荷。由于天然美登素缺少反应功能结构，无法与抗体偶联，因此需要进行化学修饰。例如，将美登素C3侧链的N-乙酰基团替代为3-（甲硫基）丙醛基团，得到美登素衍生物DM1（如图3A-2），接着在DM1二硫键旁增加两个甲基基团即得到DM4（如图3A-3）。DM1和DM4通过二硫键与连接子偶联，并成为ADC药物开发中广泛使用的一类有效载荷。因为C3位点引入的修饰不会干扰药物的结合状态、亲和力和药效，因此更多针对C3位点的化学修饰研究正在开展。例如，酰化反应（如图3A-5）能进一步优化美登素衍生物的合成策略并降低多重耐药蛋白1（MDR1）介导的耐药性。图3 Maytansinoids类化合物结构示意图奥瑞他汀类化合物（Auristatins）海兔毒素（Dolastatin 10）于1987年从印度洋软体动物Dolabella auricularia中分离出来，有很强的的抗肿瘤细胞增殖作用，在纳摩尔浓度下可有效诱导肺癌细胞和其他肿瘤细胞凋亡。其水溶性合成类似物-奥瑞他汀（Auristatin），包括使用最广泛的MMAE和MMAF。MMAE由四个氨基酸构成，包括单甲基缬氨酸（MeVal）、缬氨酸（Val）、dolaisoleuine (Dil)和dolaproine (Dap)，以及C端的氨基去甲黄麻碱。把C端的氨基去甲黄麻碱替换为苯丙氨酸即得到MMAF，其结合亲和力增强，药效降低。目前，对于auristatin类似物的研究主要集中在C端或N端的化学修饰，以增强效力、提高膜渗透性、以及抑制膜外排泵作用等。例如将MMAF C端苯丙氨酸的羧酸替换成四唑或磷酸盐，其效价与MMAF作为有效载荷的效价相似。将海兔毒素N端用丙醇或叠氮化物修饰，细胞试验也显示出其不错的效力。此外，偶联位点（P2、P4）的化学修饰（如叠氮化修饰等）也为下一代auristatin衍生物的开发提供了新方向。图4 Auristatin类化合物结构示意图艾瑞布林（Eribulin）Halichondrin B是一种聚醚大环内酯类天然产物，其人工合成的新型紫杉烷类似物-甲磺酸艾瑞布林（Eribulin）于2010年被批准用于局部晚期和转移性乳腺癌患者治疗。Eribulin通过与β微管蛋白疏水和极性残基结合，抑制细胞有丝分裂。在不同的体外模型中，ADC- Eribulin对肿瘤细胞高效的清除使得eribulin成为有潜力的有效载荷。目前，第二代eribulin类似物的改造主要集中在C32侧链（如图5）。例如在C32引入低碱性胺或提高eribulin的亲脂性可以获得更好的抗肿瘤活性或扩展药物治疗的肿瘤类型。图5 Eribulin类化合物结构示意图微管蛋白抑素（Tubulysins）微管蛋白抑素（Tubulysins）是从黏菌培养基中分离出来的一种天然抗有丝分裂的线性四肽，由Mep、L-Ile、Tuv和Tup/Tut组成（如图6）。Tubulysins的化学修饰多位于Mep、Tuv和含有偶联位点的Tup。例如用五环取代N端Mep的六环对药物活性影响很小；而将Tuv残基的C11进行乙酰化修饰则会显著降低活性。图6 Tubulysins类化合物结构示意图驱动蛋白抑制剂（EG5 inhibitors）EG5在血液瘤和实体瘤中高表达，且与预后不良有关，因此成为有吸引力的癌症治疗靶点。多个EG5抑制剂如SB-715992（Ispinesib）和Filanesib（ARRY-520）都已用于临床研究中。作为ADC有效载荷，EG5抑制剂可以减少其单独使用带来的副反应，如嗜中性白血球减少症、粘膜炎、胃炎以及治疗窗口窄等。2. 靶向DNA的有效载荷与微管蛋白抑制剂相比，DNA抑制剂通过使双链DNA断裂、烷基化、嵌合、交联等，作用于整个细胞周期，引起细胞毒性作用，对实体瘤有良好的治疗效果。此外，DNA抑制剂的靶点远少于微管蛋白抑制剂，当ADC携带相同数量的有效载荷进入细胞时，DNA抑制剂可以显示出更好的杀伤效果。而且以DNA抑制剂为有效载荷的ADC可以靶向低抗原表达的肿瘤细胞。烯二炔类（Enediyne）从细菌中分离出的烯二炔是迄今为止发现的最具细胞毒性的天然产物之一，通过破坏细胞单链或双链DNA，导致细胞死亡，因此成为常用的ADC有效载荷。其中，开发最成功的卡奇霉素（Calicheamicins）是已上市ADC药物Mylotarg和Besponsa的有效载荷。卡奇霉素通过靶向与DNA结合的小沟，特异性诱导DNA双链断裂，引发自噬。虽然卡奇霉素对正常细胞的杀伤阻碍了其在临床应用中的进展，但高细胞毒性、小分子量和明确的作用机制使其成为有吸引力的有效载荷。拓扑异构酶I抑制剂（Topoisomerase I inhibitors）拓扑异构酶I（TOPO-I）是一种重要的稳定基因组和保护DNA结构的核酶，已成为ADC的热门靶点。晶体结构研究发现临床批准的抗癌药物-拓扑替康（topotecan）是一种非竞争性抑制剂，通过在酶诱导缺口处的两条DNA链之间插入碱基，与酶-底物复合物结合。因此拓扑替康类似物成为一类特别有吸引力的ADC有效载荷，例如天然五环产物喜树碱(CPT)，极低的溶解度阻碍了其被广泛使用；半合成的喜树碱SN-38（伊立替康CPT-11的活性成分），其较高的疏水性和有限的偶联位点数量增加了偶联物制备的挑战性；水溶性的CPT类似物-甲磺酸依喜替康（DX-8951f）具有很强的TOPO-I抑制和抗肿瘤活性；新型高膜渗透性TOPO-I抑制剂DXd（DX-8951衍生物）能抵制P糖蛋白介导的多重耐药性，且有较强的疗效，但其F环含有第二个手性中心，增加了合成和衍生化难度。对CPT的化学修饰主要围绕C7-C11位点，例如研究显示C10位点的羟基修饰可增强抗肿瘤活性；C11位点的氟修饰会数倍增强细胞毒性；一些化学修饰为偶联提供了可选位点。图7 TOPO-I结构示意图吡咯并[2,1-c][1,4]苯二氮杂卓（PBD）PBD是在链球菌中发现的一类具有抗肿瘤活性的天然产物，主要由芳香A环、B环和吡咯烷C环组成。PBD在DNA小沟中进行选择性烷基化，DNA链交联导致DNA损伤，引起细胞凋亡。基于强大的细胞毒性，PBD二聚体具有成为ADC有效载荷的潜力，且正在通过一系列结构修饰以改进PBD作为有效载荷的性能。例如，C8位置进行侧链修饰可以得到多种有活性的化合物，而且侧链长度缩短也具备充足的细胞毒性。在结构中引入酸性或碱性基团能改变化合物的理化性质，通过引入磺酸会导致PBD二聚体从胞质溶酶体转运至胞质和/或胞核内。二硫化修饰的PBD二聚体在GSH水平较高的细胞内表现出更好的稳定性。从结构可以看出（如下图8），PBD类化合物的偶联位点是C2和N10。其中B环的N10位点能与DNA共价连接，比C2位点更安全。未来其偶联位点的修饰或许也是研究方向之一。图8 PBD及衍生物结构示意图3. 靶向RNA的有效载荷以RNA为靶点的小分子抑制剂既能杀死处于分裂状态的肿瘤细胞，也能杀死处于休眠状态的肿瘤细胞，作为ADC有效载荷有望解决无效肿瘤休眠细胞导致的肿瘤耐药和肿瘤复发扩散问题。目前，可作为ADC有效载荷的RNA抑制剂有两种主要类型：RNA剪接抑制剂（泰兰斯他汀及其类似物）和RNA聚合酶II抑制剂（毒伞肽）。泰兰斯他汀（Thailanstatin）RNA剪接抑制剂是一种有效的抗增殖药物，能够靶向分裂活跃和静止的细胞。Thailanstatin是一种从泰国布鲁氏菌中分离出来的天然产物，通过与剪接体U2snRNA复合物的SF3b亚基结合而激活。Thailanstatin家族化合物经抑制真核mRNA剪接途径，对剪接体有较强的结合和抑制作用，从而成为ADC的潜在有效载荷。辉瑞首次探索将RNA剪接抑制剂用作与曲妥珠单抗偶联的有效载荷（如图9-87），并在体外动物模型和细胞系药效研究中取得了不错的结果。图9 Thailanstatin类化合物结构示意图毒伞肽（Amatoxins）毒伞肽（Amatoxins）是一种由核糖体合成的毒性环状八肽，是真核RNA聚合酶 II的选择性抑制剂，能导致细胞凋亡。Amatoxins含有一个由八个L型氨基酸残基构成的大环，通过亚砜部分连接色氨酸和半胱氨酸残基，其三个侧链被羟基化，因此具有良好的水溶性。迄今，研究最深入也最有效的是α-Amatoxin（如图10-88），能显著抑制肿瘤转移和复发，是抗肿瘤耐药性的潜在化合物，目前已被用于靶向BCMA的ADC药物（HDP-101），且正在进行I/Ia期临床试验，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。此外，将β-amanitin的羧基（如图10-89）偶联到IgG赖氨酸的氨基上，也能得到具有良好血浆稳定性和高细胞毒性的ADC。图10 Amatoxins类化合物结构示意图4. 免疫类ADC有效载荷ADC在肿瘤临床治疗中的成功，激发了研究者对ADC在其他治疗领域的探索，尤其是免疫学。肿瘤免疫包括T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，通过免疫调节将冷肿瘤转化为热肿瘤，最终增强免疫治疗的效果。然而，对于不能产生自发性T细胞应答和T细胞浸润的癌症患者（冷肿瘤）来说，免疫检查抑制剂并不能很好地发挥作用。因此，开发出能够刺激患者先天性免疫应答，以及促进肿瘤特异性T细胞招募的免疫疗法成为研究热点。与传统ADC不同，免疫刺激抗体偶联物(ISACs)既有抗体的精度靶向特点，又能基于小分子调控先天性和适应性免疫系统。一方面，偶联的免疫激动型小分子能增强免疫应答。另一方面，抗体的靶向性降低了小分子免疫激动剂的毒性。此外，传统的ADC是依赖抗原介导的内吞作用杀死癌细胞，而免疫调节ADC是通过细胞表面FcγR介导的内吞作用激活免疫细胞。目前，正在研究的免疫调节ADC的有效载荷主要包括toll样受体(TLR)激动剂和干扰素刺激因子(STING)激动剂。Toll样受体激动剂Toll样受体(TLRs)是一类重要的参与先天免疫的蛋白分子，是机体抵抗传染病的第一道屏障。激活TLR受体可以改善肿瘤微环境中树突状细胞和巨噬细胞的抗原呈递，促进CD8+T细胞的增殖。Toll样受体激动剂作为一种免疫增强剂，在肺癌、黑色素瘤、白血病和胶质瘤中直接或间接地诱导和增强抗肿瘤免疫反应，从而有效地抑制肿瘤生长。因此，TLR激动剂（主要是TLR7/8/9）成为肿瘤免疫治疗的热点之一。将其应用于ADC也能有效降低毒副作用，提高肿瘤杀伤效果。例如，以TLR8激动剂 (如下图11-91)为有效载荷的抗Her2抗体偶联物，在体外以Her2依赖的方式驱动多种抗肿瘤免疫机制，并在小鼠肿瘤模型中显示出良好的抗肿瘤效果。以TLR7激动剂 (如下图11-92)构建的一类新的免疫调节ADC（HE-S2）在体外试验中也有非常显著的抗肿瘤作用。目前，越来越多的国内外药企开始布局这一ADC差异化开发新赛道，包括恒瑞、百济、InnoventBio、Silverback等。图11 Toll样受体激动剂结构示意图STING激动剂干扰素刺激因子(STING)是天然免疫信号通路中的关键调控因子，具有启动机体自然免疫防御反应，促进T细胞形成适应性免疫的功能。STING介导的I型干扰素信号通路是自然免疫领域的重大发现，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。鉴于游离STING激动剂的全身给药受到毒性限制，且广泛的生物分布可能不理想，因此可以通过与抗体偶联实现STING激动剂的肿瘤靶向递送、降低毒性，并发挥抗肿瘤作用。环二核苷酸（CDN）是STING蛋白的天然配体（如下图12-93），可通过磷酸酯、糖环和碱偶联抗体。例如，SPEROVIE通过将CDN中的硫代磷酸盐或甲酸酯与PD-1或CTLA-4抗体偶联形成了ADC药物（WO2021046426A1,2021.03.11）。此外，Mersana使用STING激动剂（图12-94）作为有效载荷获得的ADC候选药物XMT-2056也已经进入临床前研究阶段，并且基于其优秀的临床前数据，XMT-2056被FDA授予治疗胃癌的孤儿药称号。还有日本小野制药开发的一种非核酸STING激动剂（图12-95），作为有效载荷通过药物结构中的吡唑环与连接子偶联。图12 STING激动剂结构示意图5. 新型潜力有效载荷Bcl-xL抑制剂Bcl-xL是一种抗凋亡蛋白，在肿瘤形成、转移和耐药过程中发挥重要作用。理论上可以通过阻断Bcl-xL的BH3结合域，诱导癌细胞凋亡。将Bcl-xL抑制剂作为ADC药物的有效载荷，既可以保留活性，又能降低对血小板的毒性。通过一系列晶体结构和构效关系研究，发现因为Bcl-xL上E单元的抑制作用，其比W单元更重要，特别是B环。2017年，AbbVie首此将Bcl-xL抑制剂（如下图13-104）与抗B7H3抗体偶联，获得靶向EGFR 的ADC（ABBV-155），目前仍在临床研究中（ClinicalTrials.gov identifier: NCT03595059）。图13 Bcl-xL抑制剂结构示意图烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）是一种控制细胞内NAD+浓度的限速酶，能将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸。当NAMPT被抑制时，NAD+水平下降到代谢所需的水平以下，导致能量危机，最终引起细胞死亡。虽然NAMPT抑制剂是强效的细胞毒性分子，但它们作为化疗药物在癌症治疗中的使用受到毒性的限制。但鉴于它们不同于其他有效载荷的作用机制、简单的结构和高效价，NAMPT抑制剂可以作为ADC有效载荷应用于临床。蛋白酶体抑制剂（Carmaphycins）蛋白酶体抑制剂是一类新兴的抗癌药物，对某些癌细胞具有超强的细胞毒性，如环氧酮类蛋白酶体抑制剂-carmaphycins。Carmaphycins A和B是从海洋蓝藻菌（Symploca sp.）中分离鉴定出的，它们的α,β-环氧酮可直接与甲基硫氨酸亚砜或甲基硫氨酸砜结合，抑制蛋白酶体的β5亚基。但由于较差的选择性，carmaphycins常表现出毒副作用。而作为ADC有效载荷，高毒性的carmaphycins衍生物可保持理想的效力并获得更好的耐受性。酪氨酸激酶抑制剂人类基因组包括500多种激酶，其中150多种与包括癌症在内的各种疾病有关。蛋白激酶是催化磷酸化的酶，分为3类：丝氨酸激酶、苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。目前在临床试验中研究的小分子中有超过四分之一是蛋白激酶抑制剂，超过30种FDA批准用于癌症治疗的分子是激酶抑制剂。但是由于蛋白激酶抑制剂的效力低，因此尚未在ADC有效载荷领域进行广泛的探索。对有效载荷创新的思考除了上文介绍的有效载荷类型和一些经典的化合物，还有很多新的开发思路，如以PROTAC分子作为有效载荷，以近红外光免疫疗法（NIR-PIT）药物作为有效载荷，或开发双载荷ADC、放射性核素药物偶联物（RDC）、抗体-螯合物偶联物（ACC）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）和肽-药物偶联物（PDCs）等。纵观整个ADC有效载荷开发历程，可以看到以问题为导向，不管是对天然化合物的优化改造还是对不同作用机制的探索，只要“脑洞大开”敢于尝试，终能走出自己的路。参考文献：[1] Shapiro MA. Regulatory considerations in the design, development and quality of monoclonal antibodies and related products for the diagnosis and treatment of cancer. Front Oncol. 2024 Apr 30;14:1379738. doi: 10.3389/fonc.2024.1379738. PMID: 38746685; PMCID: PMC11091260.[2] Wang Z, Li H, Gou L, Li W, Wang Y. Antibody-drug conjugates: Recent advances in payloads. Acta Pharm Sin B. 2023 Oct;13(10):4025-4059. doi: 10.1016/j.apsb.2023.06.015. Epub 2023 Jun 30. PMID: 37799390; PMCID: PMC10547921.[3] Choi Y, Choi Y, Hong S. Recent Technological and Intellectual Property Trends in Antibody-Drug Conjugate Research. Pharmaceutics. 2024 Feb 3;16(2):221. doi: 10.3390/pharmaceutics16020221. PMID: 38399275; PMCID: PMC10892729.[4] Conilh L, Sadilkova L, Viricel W, Dumontet C. Payload diversification: a key step in the development of antibody-drug conjugates. J Hematol Oncol. 2023 Jan 17;16(1):3. doi: 10.1186/s13045-022-01397-y. PMID: 36650546; PMCID: PMC9847035.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物

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D08933	奥加伊妥珠单抗	L01XC26	DB05889

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适应症	国家/地区	公司	日期
前体B细胞急性淋巴细胞白血病	中国	Wyeth Pharmaceuticals LLC	2021-12-20
复发性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2019-01-03
难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2019-01-03
急性淋巴细胞白血病	日本	Pfizer Inc.	2018-01-19
前体B细胞成淋巴细胞白血病淋巴瘤	美国	Wyeth Pharmaceuticals LLC	2017-08-17
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28
CD22阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2017-06-28

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	捷克	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	芬兰	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	法国	Pfizer Inc.	2012-08-02
CD22阳性急性淋巴细胞白血病	临床3期	德国	Pfizer Inc.	2012-08-02

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EHA2024	N/A	IKZF1 deletion \| P16 deletion \| IKZF1 mutation ... 更多	13	Inotuzumab ozogamicin	獵顧構遞觸構蓋遞繭鬱(淵艱製鹽衊餘壓廠範蓋) = 獵選鬱壓齋鹽築蓋積製廠鹹憲構廠遞壓願廠鑰 (衊糧繭衊夢齋膚衊淵網 )	积极	2024-05-14
NCT03104491 (NCT03104491, Pubmed)	临床1期	急性淋巴细胞白血病 CD22+	18	Low-dose Inotuzumab ozogamicin	鹽選觸壓鑰壓簾遞膚廠(憲願遞餘壓夢壓範構夢) = 觸糧顧憲網餘糧築顧觸顧窪鬱艱淵獵窪觸鹹願 (衊夢構構鏇餘壓憲構築 ) 更多	积极	2024-03-26
NCT03441061 (Pubmed)	临床2期	残留肿瘤	-	Inotuzumab ozogamicin	艱築鏇夢獵製壓壓鹹襯(膚夢淵鏇觸襯襯構選艱) = 蓋壓鹽願廠築襯鑰艱選餘繭繭願鏇窪構膚鏇襯 (衊繭鏇範範鏇獵簾選築 ) 更多	-	2024-02-01
NCT03460522 (INITIAL-1, Pubmed)	临床2期	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病 CD22-positive \| BCR::ABL-negative	45	Inotuzumab ozogamicin/Dex	積壓遞繭蓋糧膚醖範獵(醖醖獵糧艱艱鏇獵製憲) = One patient developed nonfatal veno-occlusive disease after induction II 積選淵遞夢蓋淵淵齋艱 (選遞選顧憲積衊鑰選膚 )	积极	2024-01-20
NCT03460522 (INITIAL-1, Pubmed)	临床2期	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病 CD22-positive \| BCR::ABL-negative	45	Age-adapted GMALL consolidation and maintenance therapy		积极	2024-01-20
ASH2023	N/A	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	152	Brexucabtagene Autoleucel	醖構憲獵觸醖觸顧齋鬱(淵壓糧鹹簾遞餘願衊鏇) = 醖夢觸顧窪簾選糧餘壓積窪壓廠艱範鑰鏇觸鹹 (選壓鏇獵衊壓簾簾構積 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	152	Inotuzumab Ozogamicin	醖構憲獵觸醖觸顧齋鬱(淵壓糧鹹簾遞餘願衊鏇) = 壓憲齋願鬱齋餘顧選網積窪壓廠艱範鑰鏇觸鹹 (選壓鏇獵衊壓簾簾構積 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	75	Hyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVAD	鑰夢窪獵範鹽膚鬱鏇齋(繭獵顧鬱壓窪顧積觸築) = 憲艱鏇襯選製選網觸繭獵膚繭構鹹蓋鹹積積網 (鏇觸築憲艱遞構鑰遞顧 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	临床2期	前体B细胞急性淋巴细胞白血病	75	Hyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVADHyper-CVAD + Inotuzumab Ozogamicin	鑰夢窪獵範鹽膚鬱鏇齋(繭獵顧鬱壓窪顧積觸築) = 選壓襯範遞鹽淵窪簾選獵膚繭構鹹蓋鹹積積網 (鏇觸築憲艱遞構鑰遞顧 ) 更多	-	2023-12-11
ASH2023	N/A	急性淋巴细胞白血病	-	Inotuzumab Ozogamicin before CART	蓋簾範鹹製襯餘鬱夢淵(範選範鏇遞構繭簾鏇淵) = 鏇鹽鏇鏇齋築糧願醖餘繭蓋襯繭夢築鹽糧築憲 (獵糧製壓鹽鬱繭襯觸鹹 )	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	急性淋巴细胞白血病	-	Inotuzumab Ozogamicin after CART	蓋簾範鹹製襯餘鬱夢淵(範選範鏇遞構繭簾鏇淵) = 憲鑰淵鹽鬱廠壓鬱繭廠繭蓋襯繭夢築鹽糧築憲 (獵糧製壓鹽鬱繭襯觸鹹, ±13.8)	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	71	Frontline Blinatumomab (Blina) and/or Inotuzumab Ozogamicin (Ino) Containing Hypercvad (HCVAD) Therapy	壓夢壓選窪壓鏇觸繭獵(窪製遞製蓋憲獵壓蓋遞) = 糧夢夢構築簾繭鏇淵襯築壓糧淵繭範膚廠構餘 (積願廠願餘製鬱構鬱獵 )	-	2023-12-09
ASH2023	N/A	费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病	21	Dose-dense mini-hyper-CVD + Inotuzumab Ozogamicin + Blinatumomab	襯窪憲範衊衊醖鹹糧鏇(網夢餘憲遞選網築夢製) = 獵選醖艱選壓淵繭範製願糧糧壓繭憲齋鬱鏇網 (齋壓觸糧鑰選餘蓋積膚 ) 更多	-	2023-12-09
ASH2023	N/A	淋巴瘤	26	Inotuzumab ozogamicin	窪願艱獵繭齋醖窪蓋壓(製膚廠選製鏇餘鹹願淵) = 網壓獵襯觸窪網網觸膚獵鬱選選糧齋鑰積築觸 (壓獵鹹壓選憲醖築糧壓 ) 更多	-	2023-12-09