Defibrotide Sodium

1998年，第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸（ASO）药物Fomivirsen上市，成功实现技术破冰。经过二十多年的发展，全球已有12款ASO药物成功获批上市，其中不乏年销售额超20亿美元/年的重磅炸弹药物Nusinersen。值得注意的是，目前国内药企尚无自研的ASO药物获批上市。小核酸药物赛道蓄势待发，谁将拿下国产首款ASO药物？01ASO药物特点及市场表现反义寡核苷酸（ASO），是化学合成的单链核苷酸分子，通常为13-30个核酸序列的短片段（故称为“寡核苷酸”），这一核酸序列被设计成为与靶向基因序列互补（故称为“反义”），通过沃森-克里克（Watson-Crick）碱基配对的方式与特异的RNA序列结合，并在生物信息学指导下通过精心设计，使该核苷酸片段对目标RNA具有高度的特异性作用，从而达到基因靶向治疗的目的。1998年获批上市的Fomivirsen，是第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸药物，但由于同时期其他抗艾滋病药物竞品的强竞争，2002年、2006年分别退出欧洲及美国市场。总的来说，首个上市的ASO药物，在技术上实现了破冰，但市场遭遇滑铁卢。后，如2013年上市的Defibrotide，展现了一定的市场表现，且至今仍是近2亿美元的抗栓品种。令人备受关注的ASO药物，当属Nusinersen。2016年上市的Nusinersen（诺西那生（钠））无疑是ASO类药物绝对的明星品种和热议品种，2019-2020年的全球销售额已超过了20亿美元/年，2021-2022年略下降，但也是＞17亿美元的重磅品种。值得一提的是，该品种曾因我国“国谈”，由天价78万直降至3.3万，在解决国内临床用药可及的同时扩大了ASO药物的应用场景和影响力。另，ASO类药物除了市场份额外，同步关注较高的一个属性就是药品价格。除了上述的78万元天价药，其他获批上市的ASO药物，也是伴随着高附加值。如2018年上市的Inotersen，以法国地区为例，单价≈2万欧元/284mg，2019年上市的Volanesorsen，单价为＞1万欧元/285mg。总的来说，小核酸ASO药物的药价附加值极高。图1 Nusinersen全球销售额（单位：万元人民币）图片来源：药智数据021998-2023，ASO获批上市12款使用化学合成寡核苷酸来互补阻断基因表达的概念始于20世纪70年代，由Paul Zamecnik进行的研究。此后，在寡核苷酸中引入了各种化学修饰，使其对核酸酶具有抗性，从而诞生了第一代ASOs的发展。自动化寡核苷酸合成器的引入进一步推进了寡核苷酸的合成。此外，第一代ASOs的局限性促进了第二代和第三代ASOs的发现与开发，这些ASOs具有对核酸酶更强的抗性、更好的稳定性和更优的药代动力学。图2 ASO治疗领域取得重要进展的时间轴图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166如上所述，首个上市的小核酸ASO药物是Fomivirsen，并以此在1998-2023年期间共计约12款ASO获批上市。时间节点来看，1999-2012的14年期间，无ASO后继产品获批，而2013年后ASO产品获批上市状态骤升，11年间共计上市11款ASO药物。适应症来看，小核酸ASO药物主要集中于遗传性疾病，如杜氏肌营养不良症就有4款ASO药物获批，以及其他遗传性疾病如脂蛋白脂肪酶缺乏症、脊髓型肌萎缩症，等等。开发公司，技术集中于几家龙头企业，如Ionis、Sarepta Therapeutics、Akcea Therapeutics、Nippon Shinyaku等，尤其是Ionis共计开发上市了6款ASO药物，是ASO领域乃至小核酸药物领域的绝对先行者，另，Sarepta Therapeutics同样贡献了3款ASO药物，同为第一梯队。表1 全球上市的小核酸ASO药物数据来源：公开信息统计03国内ASO药物开发企业举例目前，国内药企尚无自研的ASO药物获批上市，但已有多家申办方选择引进或自研的方式来开发ASO药物，且中美双报的申报方式也是使用的较多。下面对部分企业的品种进行举例介绍。➣CT102据公开信息显示，CT-102是杭州天龙药业有限公司与军事医学科学院联合开发的抗肝癌1.1类新药，该产品实现了我国首个反义寡核酸药物走入临床。其结构是长度为20个核苷酸的硫代脱氧寡核苷酸钠盐，机制是以人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）信使核糖核酸（mRNA）为靶点，通过反义作用抑制IGF1R的活性，从而导致肿瘤细胞凋亡或诱导其分化，达到治疗疾病的目的。PS：II期临床题目为《评价注射用CT102治疗原发性肝癌的安全性、有效性和药物代谢动力学的非随机、开放性Ⅱa期临床试验》。➣HC0301据公司官网介绍，HC0301是以海昶生物QTsomeTM核酸递送技术包裹的Archexin形成的一种全新的AKT-1反义寡核苷酸的脂质纳米颗粒混悬液。目前正在美国进行Ⅰ期晚期实体瘤的剂量爬坡临床研究（NCT05267899），已经接近尾声，并且显示出非常好的安全性和疗效。根据一系列临床前研究和初步的临床研究数据可知HC0301有望成为一种新的晚期HCC的治疗策略，值得进一步研究。➣AHB-137AHB-137，是浩博医药（Ausper Bio）开发的一种用于治疗慢性乙型肝炎、有潜力成为Best-in-class的裸露ASO，是首个用于临床试验的寡核苷酸技术平台Med-Oligo™产品，有望成为功能性治愈乙型肝炎的基石。PS：国内I期临床试验题目为《评价AHB-137在健康受试者、慢性乙型肝炎患者中随机、双盲、安慰剂对照的多剂量、单次给药、多次给药的耐受性、药代动力学及药效学I期临床试验》。04ASO药物机制&修饰&待解决的问题首先，从机制来说，与目标基因结合后的反义寡核苷酸通过几种不同的作用机制来调节目标mRNA的功能，其中最常见的作用机制包括：1）通过激活内源性RNA酶促反应而促进对目标mRNA的消化降解；2）通过调节目标pre-mRNA的剪接模式从而改变目标RNA终极蛋白产物表达，这包括外显子跳跃和外显子保留。如，Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen都是通过对目标mRNA的切割降解而达到降低与疾病相关的mRNA及其蛋白质产物的表达。图3 反义寡核苷酸的作用机制图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166其次，结构修饰，尤其是化学修饰。ASO药物经历了多代次的结构修饰，第一代RNA改造策略聚焦于磷酸骨架改造，硫代磷酸（PS）改造是目前最基础的化学修饰；第二代结构修饰策略主要围绕核糖2'-羟基位点进行修饰。常见方案包括将2ʹ-羟基（2ʹ-OH）替换成2ʹ-甲氧乙氧基（2ʹ-MOE）、2ʹ-甲氧基（2ʹ-O-Me）、2ʹ-氟（2ʹ-F）等结构；第三代RNA改造策略是通过改造核糖结构合成核酸类似物，常见修饰方案包括锁核酸（LNA）、肽核酸（PNA）和PMO等。虽然RNA改造已历经多次迭代，其体内耐受仍不理想，还需进一步开发新策略。图4 反义寡核苷酸中常用的化学修饰类型举例图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166再次，就是在上述机制、修饰的基础上，以及在部分已解决的递送难题的基础上，仍须进一步考虑适应症、安全性、有效性、成药性等问题，以扩大药物应用场景和使用方式。如适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病等领域，范围略窄；安全性方面如这类药物容易存在的免疫药性反应、肝肾毒性、血液毒等共性问题；有效性方面如何形成独特且高效的BIC；成药性方面如何形成更多手段的给药方式以及更优的药代动力学等等。同时，从竞争角度来看，ASO药物虽然在小核酸领域的发展总体靠前，但更加丰富的小核酸药物类别正在快速研发中，要关注其他类别小核酸药物的兴起导致对ASO的颠覆性冲击。参考来源：1.药智数据Medicine in Drug Discovery 20(2023)1001663.http://www.hztljt.com/about.html4.http://www.zhejianghaichang.com/news_detail_zh/id/53.html5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769截止目前，（不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内）目前全球已有54款基因治疗药物获批上市，其中体外基因疗法17款；基于病毒载体的体内基因疗法16款；小核酸药物19款；其它2款。随着越来越多的基因治疗产品的上市，以及基因治疗技术的快速发展，基因治疗即将迎来高速发展期。FDA 曾在多个场合表示，他们预计到2025年，每年将批准10至20种细胞基因疗法。基因是控制性状的基本遗传单位，除某些病毒的基因由RNA构成以外，多数生物的基因由DNA构成。有机体的大多数疾病是由基因与环境相互作用而引发的，通过基因疗法可以从本质上治愈或缓解多种疾病，基因治疗被认为是医学和药学领域的一次革命，广义的基因治疗药物包括基于DNA修饰的DNA药物（例如基于病毒载体的体内基因治疗药物、体外基因治疗药物、裸质粒药物等）与RNA药物（例如反义寡核苷酸药物、siRNA药物和mRNA基因治疗等）；狭义的基因治疗药物主要包括包括质粒DNA药物、基于病毒载体的基因治疗药物、基于细菌载体的基因治疗药物、基因编辑系统和体外基因修饰的细胞治疗药物等。基因治疗的分类（图片来源：生物经纬）本文列举了（不包括DNA疫苗和mRNA疫苗在内）已获批上市的54款基因治疗药物（若不包括小核酸药物等在内，狭义上共35款）。1、体外基因疗法（1）Strimvelis公司：由葛兰素史克（GSK）公司研发。上市时间：2016年5月被欧盟批准上市。适应症：用于重症联合免疫缺陷症（简称SCID）治疗。备注：该疗法大致流程是首先获得患者自身的造血干细胞，在体外进行扩增培养，之后利用逆转录病毒将功能性ADA（腺苷脱氨酶）基因拷贝导入其造血干细胞，最后将修饰后的造血干细胞回输到本人体内。临床结果显示，Strimvelis治疗的ADA-SCID患者3年存活率为100%。（2）Zalmoxis公司：由意大利MolMed公司生产。上市时间：2016年获欧盟有条件上市许可。适应症：用于造血干细胞移植后患者免疫系统的辅助治疗。备注：Zalmoxis是一款经逆转录病毒载体改造的同种异体T细胞自杀基因免疫疗法，该方法使用逆转录病毒载体对同种异体来源的T细胞进行基因改造，使基因修饰后的T细胞表达1NGFR和HSV-TK Mut2自杀基因，使得人们可以随时使用更昔洛韦（ganciclovir）药物杀死引起不良免疫反应的T细胞，防止可能出现的GVHD进一步恶化，为半相合HSCT患者术后免疫功能重建保驾护航。（3）Invossa-K公司：由TissueGene公司研发。上市时间：2017年7月在韩国获得批准上市。适应症：用于治疗退行性膝关节炎。备注：Invossa-K是一种涉及人软骨细胞的同种异体细胞基因疗法，同种异体细胞经体外基因修饰，修饰后的细胞经关节内注射给药后可表达分泌转化生长因子β1（TGF-β1），进而改善骨关节炎症状。临床结果显示，Invossa-K能够显著改善膝关节炎。于2019年被韩国药监部门取消许可证，因为该制造商错误地标记了所使用的成分。（4）Zynteglo公司：由美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2019年获欧盟批准上市，2022年8月获FDA批准在美国上市。适应症：用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。备注：Zynteglo是一款慢病毒体外基因疗法，该疗法通过慢病毒载体，把正常的β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能性拷贝导入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些基因修饰的自体造血干细胞回输到患者体内，一旦患者拥有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因，他们就有可能产生正常的HbAT87Q蛋白，即可有效降低或消除输血需求。这是一种一次性疗法，旨在取代终身输血和终生药物，适用于12岁及以上的患者。（5）Skysona公司：由美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2021年7月获欧盟批准上市，2022年9月获FDA批准在美国上市。适应症：用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）。备注：Skysona基因疗法是唯一一个获批用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的一次性基因疗法。Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）是一种造血干细胞慢病毒体外基因疗法Lenti-D。疗法大致流程为：从患者体内取出自体造血干细胞，体外经搭载人ABCD1基因的慢病毒转导修饰后，回输给患者。用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、CALD患者。（6）Kymriah公司：由诺华（Novartis）研发。上市时间：2017年8月获FDA批准上市。适应症：治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和复发、难治性DLBCL。备注：Kymriah是一款慢病毒体外基因治疗药物，是全球首款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了4-1BB的共刺激因子。在美国定价为47.5万美元，在日本定价为31.3万美元。（7）Yescarta公司：由吉利德（GILD）公司旗下Kite Pharma开发。上市时间：2017年10月获FDA批准上市；复星凯特从Kite Pharma引进Yescarta技术，且获得授权后在中国进行生产，其产品奕凯达（阿基仑塞注射液），于2021年6月在国内获批上市。适应症：用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。备注：Yescarta是一款逆转录病毒体外基因疗法，是全球第二款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了CD28的共刺激因子。在美国定价为37.3万美元。（8）Tecartus公司：由吉利德（GILD）公司开发。上市时间：2020年7月份获FDA批准上市。适应症：用于复发或难治性套细胞淋巴瘤。备注：Tecartus是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，是全球第三款获批上市的CAR-T疗法。（9）Breyanzi公司：由百时美施贵宝（BMS）开发。上市时间：2021年2月获FDA批准上市。适应症：复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）。备注：Breyanzi是一款基于慢病毒的体外基因疗法，是全球第四款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19。Breyanzi的获批是百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域的一个里程碑，该药物是百时美施贵宝在2019年以740亿美元收购Celgene时获得的。（10）Abecma公司：由百时美施贵宝（BMS）和蓝鸟生物（bluebird bio）共同开发。上市时间：2021年3月由FDA批准上市。适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤。备注：Abecma是一款基于慢病毒的体外基因疗法，是全球首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，是FDA批准的第五款CAR-T疗法。其药物原理是体外通过慢病毒介导的基因修饰在患者自体T细胞上表达嵌合BCMA的受体，输注该细胞基因药物前，患者先接受环磷酰胺和氟达拉滨两种化合物预处理，以清除患者体内未基因修饰的T细胞，随后回输修饰后的T细胞，修饰后的T细胞在患者体内寻找并杀死表达BCMA的癌细胞。（11）Libmeldy公司：由Orchard Therapeutics公司开发。上市时间：2020年12月份获欧盟批准上市。适应症：用于治疗异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）。备注：Libmeldy是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法。临床数据显示，单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程，未接受治疗的同年龄段患者则出现严重的运动和认知障碍。（12）倍诺达公司：由药明巨诺公司开发。上市时间：2021年9月获NMPA正式批复。适应症：治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。备注：倍诺达是一款抗CD19的CAR-T基因疗法，也是药明巨诺公司的核心产品，是中国第二款获批的CAR-T产品，除了复发/难治性大B细胞淋巴瘤，药明巨诺公司还计划开发瑞基奥仑赛注射液用于治疗多种其它适应症，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、二线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及急性淋巴细胞白血病（ALL）等。（13）CARVYKTI公司：传奇生物首款获批上市的产品。上市时间：2022年2月获FDA批准上市。适应症：治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。备注：CARVYKTI（西达基奥仑赛，ciltacabtagene autoleucel，简称Cilta-cel）是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的CAR-T细胞免疫基因疗法，数据显示，CARVYKTI在既往接受过四种或者以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。（14）福可苏（伊基奥仑赛注射液）公司：由驯鹿生物与信达生物共同开发。上市时间：2023年6月30日获NMPA批准上市，为国内第三款上市的CAR-T疗法。适应症：治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。备注：福可苏是一款靶向BCMA的体外基因治疗药物，通过工程化的慢病毒基因载体修饰患者自体T细胞。据悉，该药物上市获批主要是基于一项1/2期注册性临床的研究结果，公布的相关数据显示，经过至少三线治疗的多发性骨髓瘤患者接受该疗法治疗后，患者的总体缓解率为94.9%，完全缓解率/严格意义的完全缓解率为58.2%，表现出来良好的有效性。（15）纳基奥仑赛注射液公司：由合源生物公司开发。上市时间：2023年11月8日获NMPA批准上市。适应症：用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。备注：纳基奥仑赛注射液是一款基于慢病毒载体的自体CAR-T产品，其具有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构，其作为中国第一款、全球第二款用于治疗成人急性淋巴细胞白血病的CAR-T产品填补了国内细胞疗法在这一疾病治疗领域的空白。在关键性临床研究中展示出持久的高缓解率和良好的安全性。（16）CASGEVY公司：由CRISPR Therapeutics和Vertex联合开发。上市时间：2023年12月8日获FDA批准上市，这是FDA批准上市的首款CRISPR基因编辑疗法。适应症：用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。备注：Exagamglogene Autotemcel（Exa-cel，CASGEVY™）是一种一次性单剂量细胞基因治疗药物，由经过CRISPR/Cas9介导的基因编辑的自体CD34+人类造血干细胞和祖细胞 (hHSPC) 组成，发挥基因编辑作用的CRISPR-Cas9蛋白与sgRNA在体外经电穿孔的方式被递送到患者的离体细胞内，CRISPR复合体会结合在位于BCL11A基因内含子上的红细胞特异性增强子中--转录因子GATA1的结合区域，在引入DSB后，利用NHEJ产生突变，破坏该增强子，降低BCL11A在红细胞中的转录水平，从而特异性提高HbF在红细胞中的表达，HbF水平的升高能够缓解或消除SCD患者的疼痛及血管闭塞性危象 (VOC)，并且能缓解输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者的输血需求，使TDT患者摆脱长期输血的困扰。（17）LYFGENIA公司：美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2023年12月8日获FDA批准上市。适应症：用于治疗12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。备注：LYFGENIA（lovotibeglogene autotemcel）是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，可持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型与野生型 HbA 具有相似的氧结合能力，限制红细胞镰状化，并有可能减少血管闭塞事件 （VOE），这是一种一次性疗法。在蓝鸟生物公布的一项为期24个月、涉及12至50岁镰刀型细胞贫血病和VOE病史患者的单臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性与有效性良好，该临床研究对Lyfgenia输注后6至18个月内实现VOE完全消退（VOE-CR）的患者进行了跟踪研究，结果显示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治疗，其中的28位（88%）成功达到了VOE-CR，这其中包括了8例青少年患者。2、基于病毒载体的体内基因疗法（1）Gendicine/今又生公司：由深圳市赛百诺公司开发。上市时间：2003年在中国获批上市。适应症：用于治疗头颈部鳞状细胞癌。备注：重组人p53腺病毒注射液Gendicine/今又生是深圳市赛百诺公司拥有自主知识产权的腺病毒载体基因治疗药物，该药物由正常人肿瘤抑制基因p53 和人工改造的重组复制缺陷型人5型腺病毒组成，前者是药物发挥抗肿瘤作用的主体结构，后者主要起载体作用，腺病毒载体携带治疗基因p53进入靶细胞内，在靶细胞内表达抑癌基因p53，其基因表达产物可上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强机体抑癌作用，实现杀伤肿瘤的目的。（2）Rigvir公司：由拉脱维亚Latima公司开发。上市时间：2004年在拉脱维亚获批上市。适应症：用于黑色素瘤治疗。备注：Rigvir是由一种基于基因修饰的ECHO-7肠道病毒载体基因疗法，目前该药已在拉脱维亚、爱沙尼亚、波兰、亚美尼亚、白俄罗斯等地被采用，同时也正在进行欧盟国家EMA的注册登记。过去十几年的临床案例证明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，此外该疗法也适用于多种其它癌症，包括结肠直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、子宫癌、淋巴肉瘤等。（3）Oncorine/安科瑞公司：由上海三维生物公司研发。上市时间：2005年在中国获批上市。适应症：治疗头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、宫颈癌等多种癌症。备注：Oncorine (安科瑞)是一种以腺病毒为载体的溶瘤病毒基因治疗产品，该药物是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53 基因缺乏或异常的肿瘤中能够特异性地复制，导致肿瘤细胞裂解，从而杀灭肿瘤细胞。而不损害正常细胞。临床显示安柯瑞对多种恶性肿瘤具有良好的安全性和有效性。（4）Rexin-G公司：由Epeius生物技术公司研发。上市时间：2005年获菲律宾食品与药品管理局（BFAD）批准上市。适应症：用于治疗对化疗产生抵抗的晚期癌症。备注：Rexin-G是一种载基因的纳米颗粒注射剂，通过逆转录病毒载体向靶细胞引入细胞周期蛋白G1突变基因，特异地杀死实体瘤，给药方式为静脉输注。作为主动寻找并摧毁转移性癌细胞的肿瘤靶向药物，对包括靶向生物制剂药在内的其它癌症药品无效的患者具有一定的疗效。（5）Glybera公司：由uniQure公司研发。上市时间：2012年在欧洲获批上市。适应症：治疗严格限制脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)。备注：Glybera（alipogene tiparvovec）是一款基于AAV为载体的基因治疗药物，该疗法以AAV作为载体，将治疗基因LPL转导入肌细胞，从而使相应的细胞能够产生一定数量的脂蛋白脂酶，起到缓解疾病的作用，该疗法，一次给药长期（药效可持续多年）有效。该药物于2017年退市，其退市原因可能与定价太高、市场需求受限两大因素有关。该药物平均一次疗法费用高达100万美元，上市至今只有一位患者购买使用过，虽然医疗保险公司对其报销了90万美元，但对于保险公司而言这也是较大的负担。此外，该药物针对的适应症过于罕见，发病率约为1/100万而且误诊率较高。（6）Imlygic公司：由安进公司(Amgen)开发。上市时间：2015年先后在美国和欧盟获批上市。适应症：治疗不能经手术完全切除的黑色素瘤病灶。备注：Imlygic是一种经过基因过程技术改造的（删除其ICP34.5和ICP47基因片段，同时在病毒中插入了人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF基因）减毒1型单纯疱疹病毒（HSV-1）溶瘤病毒，是首款FDA批准上市的溶瘤病毒基因疗法。给药方式为病灶局部注射（intralesional injection），将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，促进抗肿瘤免疫应答。（7）Luxturna公司：由罗氏旗下Spark Therapeutics公司研发。上市时间：2017年获FDA批准上市，之后于2018年在欧洲获批上市。适应症：用于因双拷贝RPE65基因突变所致视力丧失但保留有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者的治疗。备注：Luxturna是一款基于AAV的基因疗法，给药方式是视网膜下注射。该基因疗法以AAV2作为载体，将正常RPE65基因的功能性拷贝导入患者视网膜细胞，使相应细胞细胞表达正常的RPE65蛋白，弥补患者RPE65蛋白缺陷，从而改善患者视力。（8）Zolgensma公司：由诺华公司旗下AveXis公司研发。上市时间：2019年5月获FDA批准上市。适应症：治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者。备注：Zolgensma是一款基于AAV载体的基因疗法，该款药物是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案，药物的上市开启了脊髓性肌萎缩症治疗新的一页，是一项里程碑式的进展。此基因疗法用scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。相比之下，治疗SMA的药物Spinraza和Evrysdi则需要长期重复给药，Spinraza每四个月通过脊柱注射给药一次，而Evrysdi是一种需每日口服药物。（9）Delytact公司：由第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Company Limited，TYO: 4568）公司研发。上市时间：2021年6月获得日本厚生劳动省 (MHLW) 的有条件批准。适应症：用于治疗恶性胶质瘤。备注：Delytact 是全球获批的第四款溶瘤病毒基因治疗产品，也是第一个被批准用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。Delytact 是一种基因工程改造的单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1)溶瘤病毒，由 Todo 博士及其同事开发。Delytact 是在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，增强其在癌细胞中选择性复制及对抗肿瘤免疫反应的诱导，同时保持高安全性。Delytact 是目前进行临床评估的第一个第三代溶瘤 HSV-1。Delytact 在日本的获批主要基于一项单臂 2 期临床试验，在复发性胶质母细胞瘤患者中，Delytact 达到了一年生存率的主要终点，结果显示与G207相比，Delytact表现出更强复制力和更高的抗肿瘤活性。这在乳腺癌、前列腺癌、神经鞘瘤、鼻咽癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、恶性周围神经鞘瘤和甲状腺癌等实体瘤模型中均有效。（10）Upstaza公司：由PTC Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：PTCT）公司研发。上市时间：2022年7月获欧盟批准上市。适应症：针对芳香族 L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症，被批准用于治疗年龄为18 个月及以上的患者。备注：Upstaza™（eladocagene exuparvovec）是一种以2型腺相关病毒（AAV2）为载体的体内基因疗法，患者由于编码AADC酶的基因出现突变而致病，AAV2携带编码AADC酶的健康基因，以基因补偿的形式达到治疗效果，理论上一次给药长期有效，是第一个直接注入大脑的上市基因疗法，上市许可适用于所有 27 个欧盟成员国，以及冰岛、挪威和列支敦士登。（11）Roctavian公司：由BioMarin Pharmaceutical（BioMarin）公司开发。上市时间：2022年8月获欧盟批准上市；2022年11月获英国药品和保健产品管理局（MHRA）上市许可。适应症：用于治疗无FVIII 因子抑制史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。备注：Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)是以AAV5为载体，使用人源肝特异性启动子HLP驱动B domain删除了的人凝血因子八（FVIII）的表达。欧盟委员会批准valoctocogene roxaparvovec上市的决定是基于该药物临床开发项目的整体数据，其中，III期临床试验GENEr8-1结果显示，与入组前一年的数据相比，单次输注valoctocogene roxaparvovec后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，重组凝血因子VIII（F8）蛋白制剂使用频率降低，或者体内血液中F8活性显著增加。在接受治疗4周后，受试者的年F8使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%，统计学差异显著（p<0.001）。安全性良好，没有受试者出现F8因子抑制、恶性肿瘤或血栓副作用，也没有报告与治疗相关的严重不良事件 (SAE)。（12）Hemgenix公司：由UniQure公司开发。上市时间：2022年11月获FDA批准上市。适应症：用于治疗血友病B成人患者。备注：Hemgenix是一款基于AAV5载体的基因疗法，该药物搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体FIX-Padua，通过静脉给药，给药后该基因可在肝脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的，理论上一次给药长期有效。（13）Adstiladrin公司：由Ferring Pharmaceuticals开发。上市时间：2022年12月获FDA批准上市。适应症：用于治疗卡介苗（BCG）无响应的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。备注：Adstiladrin是一种基于非复制型腺病毒载体的基因疗法，可以在靶细胞内过表达干扰素 alfa-2b 蛋白，给药方式是通过导尿管进入膀胱（每三个月给药一次），病毒载体可有效感染进入膀胱壁细胞，之后过表达干扰素 alfa-2b 蛋白以发挥治疗作用。这种新颖的基因治疗方法从而将患者自身的膀胱壁细胞转变为生产干扰素的微型“工厂”，从而增强患者的抗癌能力。Adstiladrin 的安全性和有效性在一项多中心临床研究中得到评估，该临床研究包括 157 名高危 BCG 无反应 NMIBC 患者。患者每三个月接受一次 Adstiladrin，持续长达 12 个月，或直到对治疗产生不可接受的毒性或复发高级别 NMIBC。总体而言，使用 Adstiladrin 疗法的入组患者中有 51% 获得了完全缓解（膀胱镜检查、活检组织和尿液中所见的所有癌症迹象均消失）。（14）Vyjuvek公司：由Krystal Biotech公司开发。上市时间：2023年5月19日获FDA批准上市。适应症：用于 6 个月及以上患有营养不良性大疱性表皮松解症 (DEB) 患者的治疗。备注：Vyjuvek是一款以基因改造后的单纯疱疹病毒为载体的基因疗法，该药物被制成凝胶剂型，给药方式为创口局部涂抹，给药频率约为每周一次。该病毒载体搭载 COL7A1 基因的正常拷贝，可将该基因递送至患者伤口部位的靶细胞内。COL7A1基因可在靶细胞内过表达COL7 蛋白，COL7 蛋白分子可自行排列成细长的束，将表皮和真皮结合在一起，这对于维持皮肤的完整性至关重要。（15）Elevidys公司：由Sarepta Therapeutics与罗氏（Roche）联合开发。上市时间：2023年6月22日获FDA批准上市。适应症：用于治疗 4-5 岁、可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童，此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。备注：Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9‑15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。 （16）BEQVEZ公司：由辉瑞公司开发。上市时间：2024年1月3日获加拿大卫生部批准上市。适应症：用于治疗中度至重度血友病B且对AAV血清型Rh74的中和抗体检测为阴性的成年（18岁及以上）患者。备注：BEQVEZ（fidanacogene elaparvovec）是一种体内基因治疗药物，利用基因工程改造的AAV衣壳提高了将高活性人类FIX基因递送到人体目标组织器官的能力，给药方式为静脉输注，一次给药长期甚至终生有效。加拿大卫生部批准BEQVEZ基于一项开放标签、单臂的三期BENEGENE-2研究，该研究旨在评估fidanacogene elaparvovec在年龄为18至65岁的中度至重度血友病B男性参与者中的疗效和安全性，这项研究共纳入了45名参与者。临床数据显示，BENEGENE-2试验达到了预期的主要目标。相较于传统的常规治疗方案，接受BEQVEZ输注的患者在年化出血率（ABR）上展现出了良好的疗效和安全性，辉瑞此前公布的数据显示，这种基因疗法成功地将患者的ABR降低了71%，年化凝血因子输注率降低了92%。此外，接受BEQVEZ输注后，患者体内FIX活性维持稳定。3、小核酸药物（1）Vitravene公司：由Ionis Pharma（原Isis Pharma）和诺华联合开发。上市时间：1998年和1999年先后获FDA和欧盟EMA批准上市。适应症：用于治疗HIV阳性患者的巨细胞病毒性视网膜炎。备注：Vitravene是一款反义寡核苷酸药物，是全球最早获批上市的寡核苷酸药物。上市初期，市场对于抗巨细胞病毒药物的需求甚为迫切；随后由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降，因市场需求低迷，该药物于2002年和2006年先后在欧盟国家和美国撤市。（2）Macugen公司：由辉瑞（Pfizer）和Eyetech共同研发。上市时间：2004年在美国获批上市。适应症：用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。备注：Macugen是一款聚乙二醇化的修饰性寡核苷酸药物，该产品能够靶向结合血管内皮生长因子（VEGF165亚型），给药方式为玻璃体内注射。（3）Defitelio公司：由爵士制药（Jazz）研发。上市时间：2013年获欧盟批准上市，2016年3获FDA批准上市。适应症：用于治疗肝小静脉闭塞症伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍。备注：Defitelio是一款寡核苷酸药物，为一种具有纤溶酶特性的寡核苷酸混合物。由于商业原因于2009年撤市。（4）Kynamro公司：由Ionis Pharma和Kastle共同开发。上市时间：2013年作为孤儿药在美国获批上市。适应症：用于辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症。备注：Kynamro是一款反义寡核苷酸药物，是一种以人类apo B-100 mRNA为靶点的反义寡核苷酸。Kynamro的给药方式为200mg皮下注射，每周1次。（5）Spinraza公司：由Ionis Pharmaceuticals公司研发。上市时间：2016年12月获FDA批准上市。适应症：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。备注：Spinraza （nusinersen）是一款反义寡核苷酸药物，Spinraza通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，能够改变SMN2基因的RNA剪切，进而增加全功能性SMN蛋白的生产。2016年年8月，BIOGEN公司行使了选择权获得了Spinraza的全球权利。Spinraza在2011年才开始第一次在人体进行临床试验，短短5年时间，到2016年就获得FDA批准上市，体现了FDA对其疗效的充分认可。该药物于2019年4月在中国获批上市，Spinraza在国内的整个审批周期不到6个月，距离Spinraza在美国首次获批2年零2个月，这样一个重磅的国外罕见病新药在中国上市的速度已经算是很快了。这也得益于药品审评中心在2018年11月1日发布了《关于发布第一批临床急需境外新药名单的通知》，列入首批40个重点加速审评的国外新药，Spinraza位列其中。（6）Exondys 51公司：由AVI BioPharma公司(后改名为Sarepta Therapeutics)开发。上市时间：2016年9月获得FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第51号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Exondys 51是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 51号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，51号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（7）Tegsedi公司：由Ionis Pharmaceuticals公司开发。上市时间：2018年7月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。备注：Tegsedi是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的反义寡核苷酸药物，为全球首个获批治疗hATTR的药物，给药方式为皮下注射。该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低ATTR蛋白的产生，在治疗ATTR方面具有良好的效益风险比，患者神经病变和生活质量方面获得实质性改善，并与TTR突变类型、疾病分期或心肌病存在均无关。（8）Onpattro公司：由Alnylam公司和Sanofi公司共同开发。上市时间：2018年在美国获批上市。适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。备注：Onpattro是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的siRNA药物，该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝脏中ATTR蛋白的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，进而改善和缓解疾病症状。（9）Givlaari公司：由Alnylam公司研发。上市时间：2019年11月获FDA批准上市。适应症：用于治疗成人急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）。备注：Givlaari是一款siRNA药物，是继Onpattro之后，第二款获批上市的siRNA药物。给药方式为皮下注射，该药物靶向降解ALAS1蛋白的mRNA，每月接受Givlaari治疗能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围，从而缓解患者的疾病症状。数据显示，与安慰剂组相比，接受Givlaari治疗的患者疾病发作次数降低74%。（10）Vyondys53公司：由Sarepta Therapeutics公司开发。上市时间：2019年12月获FDA批准上市。适应症：用于抗肌萎缩蛋白基因外显子53剪切突变的DMD患者的治疗。备注：Vyondys 53是一款反义寡核苷酸药物，该寡核苷酸药物靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，在抗肌萎缩蛋白mRNA前体间接过程中，将其中的外显子53部分剪切掉，即不出现在成熟的mRNA上，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者运动能力。（11）Waylivra公司：由Ionis Pharmaceuticals公司及其子公司Akcea Therapeutics研发。上市时间：2019年5月获欧洲药物管理局（EMA）批准上市。适应症：作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法。备注：Waylivra是的一款反义寡核苷酸药物，此药是全球首个获批上市用于治疗FCS的药物。（12）Leqvio公司：由诺华（Novartis）公司开发。上市时间：2020年12月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。备注：Leqvio是的一款靶向PCSK9 mRNA的siRNA药物，是全球首款降胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，给药方式为皮下注射。该药物通过RNA干扰作用，降低PCSK9蛋白水平，进而降低LDL-C水平。临床数据显示，对于使用最大耐受剂量的他汀类药物治疗后仍无法使LDL-C水平下降至达标水平的患者，Leqvio可使LDL-C下降约50%。（13）Oxlumo公司：由Alnylam制药公司开发。上市时间：2020年11月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。备注：Oxlumo是一款靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的siRNA药物，给药方式为皮下注射。该药物采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药的siRNA具有更强的持久性和药效。该药物通过靶向降解或抑制羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，降低肝脏中乙醇酸氧化酶的水平，进而消耗生成草酸所需的基质，减少草酸生成来控制患者疾病进展，改善疾病症状。（14）Viltepso公司：由日本新药株式会社（Nippon Shinyaku）子公司NS Pharma开发。上市时间：2020年8月获FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第53号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Viltepso是一款反义寡核苷酸药物，可以与DMD基因的pre-mRNA 53号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，53号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（15）Amondys 45公司：由Sarepta Therapeutics公司研发。上市时间：2021年2月获FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第45号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Amondys 45是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 45号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，45号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（16）Amvuttra（vutrisiran）公司：由Alnylam制药公司开发。上市时间：2022年6月获FDA批准上市。适应症：用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）。备注：Amvuttra（Vutrisiran）是一款靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）mRNA的siRNA药物，给药方式是皮下注射。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性。该疗法的获批是基于其III期临床研究（ HELIOS-A ）9个月的数据，整体结果表明：该疗法改善了hATTR-PN的症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止恶化。（17）Qalsody（tofersen）公司：由Biogen和合作伙伴Ionis Pharmaceuticals共同开发。上市时间：2023年4月获FDA批准上市。适应症：用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)突变所致的肌萎缩侧索硬化（ALS，渐冻症）。备注：Qalsody（tofersen）是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。（18）Rivfloza（nedosiran）公司：该药物最初由Dicerna Pharmaceuticals研发，诺和诺德在2021年收购该公司后继续开发。上市时间：2023年10月获FDA批准上市。适应症：用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平。备注：该药物是一款靶向肝乳酸脱氢酶（LDH）mRNA的siRNA药物，给药方式是皮下注射，给药频率为每月一次。（19）Wainua（Eplontersen）公司：由Ionis Pharmaceuticals和阿斯利康联合开发。上市时间：2023年12月21日获 批准上市。适应症：用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病 。备注：该药物是一款反义寡核苷酸药物，给药方式是皮下注射，给药频率为每月一次。通过抑制TTR蛋白的产生，从而治疗淀粉样变性多发性神经病。其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。4、其它基因治疗药物（1）Neovasculgen公司：由Human stem cells institute公司研发。上市时间：2011年12月7日在俄罗斯获批上市，此后于2013年在乌克兰上市。适应症：用于治疗周边血管动脉疾病，包括重度肢体缺血。备注：Neovasculgen是一种基于DNA质粒的基因疗法，将血管内皮生长因子（VEGF）165基因构建于质粒骨架上，输注给患者。（2）Collategene公司：由大阪大学和风投公司共同研发。上市时间：2019年8月获日本厚生劳动省批准上市。适应症：治疗重症下肢缺血。备注：Collategene是一款的基于质粒的基因疗法，此基因治疗药物AnGes公司生产的首个日本本土基因治疗药物。此药的主要成分是含人体肝细胞生长因子（HGF）基因序列的裸露质粒，若注射该药物到下肢肌肉，表达的HGF会促进闭塞的血管周围形成新的血管。临床试验证实了其改善溃疡的效果。嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!