Lonn Ryonn PHARMA Ltd.

寒冬之下，Biotech如何走出困境？智翔金泰即将给出答案。 01 手握重磅， 国产首个IL-17i单抗 目前，智翔金泰进展最快的药物——赛立奇单抗（GR1501）已先后在国内申报两项适应症：中重度斑块状银屑病和放射学阳性中轴型脊柱关节炎，其中中重度斑块状银屑病适应症，预计将于今年上半年获批。 赛立奇单抗（GR1501）是智翔金泰自主研发的一款重组全人源抗IL-17A单克隆抗体，其通过抗体特异性结合血清中的IL-17A蛋白，阻断IL-17A与IL-17RA的结合，抑制炎症的发生和发展，从而对IL-17A过表达的斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病达到治疗效果。 国际皮肤病学权威期刊British Journal of Dermatology（BJD）上发表的赛立奇单抗治疗中、重度斑块状银屑病的3期临床研究数据显示：赛立奇单抗使用两周后起效；第12周FAS群体中达到银屑病皮损面积和严重程度指数较基线至少改善75%（PASI 75）的受试者比例为90.7%（Vs安慰剂组的8.6%）；第12周试验组达到皮损清除/几乎清除（PGA0/1）的受试者比例为74.4%（Vs安慰剂组的3.6%）。 而且，赛立奇单抗疗效显著、持久：第12周PASI90应答率为74.4%，PGA0/1和PASI75/90反应一直持续到第52周。第52周PGA0/1应答率为83.7%，PASI75应答率96.5%，PASI90应答率为84.1%。 安全性方面，研究中未观察到十分常见（≥10%）的不良反应，最常报告的药物不良反应（ADR）是上呼吸道感染和注射部位反应，且无乙肝结核再激活，同时上呼吸道感染率和高脂血症发生较少。 2023年3月，赛立奇单抗注射液用于中重度斑块状银屑病适应症的新药上市申请获受理，为国内企业首家提交新药上市申请的抗IL-17A单抗。如今2024年已进入6月，距离赛立奇单抗获批的日子愈发近了。 02 紧跟研发热点， 多款产品进入临床 智翔金泰聚焦自身免疫性疾病、感染性疾病以及肿瘤等药物的研发，除了赛立奇单抗，公司还有多款产品进入临床试验阶段，其中GR1801和GR1802处于第二梯队，目前已进入3期临床。 图片来源：智翔金泰公告 GR1801是公司自主研发的重组全人源抗狂犬病病毒（RABV）双特异性抗体，作用于RABV的包膜糖蛋白（G蛋白）的表位I和III，用于疑似狂犬病病毒暴露后的被动免疫。 GR1801是国内首家进入临床的抗狂犬病病毒G蛋白双特异性抗体，具备无血源疾病感染风险、安全性更佳和产量高等优势，目前已进入3期临床，预计2025年第四季度在国内获批上市。 中和抗体是狂犬病毒下一代被动免疫潜力之星，目前国内仅华北制药的奥木替韦单抗于2022年获批。除了GR1801，国内还有几款在研狂犬病病毒中和抗体，如华北制药的NM57S/NC08组合制剂、深圳龙瑞药业/兴盟生物的SYN023，其中NM57S/NC08组合制剂是由NM57S、NC08两种单抗联合应用的组合制剂，可在狂犬病毒表面的两种保守位点发挥中和作用，目前已进入1/2期临床。 GR1802是公司自主研发的一款重组全人源抗IL-4Rα单克隆抗体，被开发用于治疗特应性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和慢性自发性荨麻疹等疾病，其中针对AD适应症的3期临床试验已于2023年11月启动。 GR1603、GR2001处于2期临床，其中GR1603是公司自主研发的重组全人源抗IFNAR1单克隆抗体，被开发用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）等多种与I型IFN/IFNAR信号通路过度激活相关的疾病。IFNAR1是SLE等疾病药物研发的靶点，全球仅阿斯利康的Saphnelo（anifrolumab-fnia）获批上市。在国内，anifrolumab进展较快，其针对SLE、狼疮性肾炎和系统性硬化症的临床试验已进入3期阶段。GR1603处于第二梯队，已进入2期临床。 GR2001是智翔金泰自主研发的重组人源化抗破伤风毒素(TeNT)的单克隆抗体，作用靶点为TeNT的重链C端。2024年5月，GR2001被CDE纳入突破性治疗品种，用于预防破伤风。 总体来看，智翔金泰研发管线充足，在研药物大多作用于一些热门靶点，如IL-17A、TSLP、IL-4Rα。而且，智翔金泰紧跟药物研发热门方向，在双抗领域也有布局。 03 提前布局商业化 无论后续管线进展如何，赛立奇单抗的商业化对智翔金泰来说都至关重要。不过赛立奇单抗能否在中重度斑块状银屑病市场占有一席之地还有待市场检验。 银屑病是一种免疫介导的终身性、系统性疾病，全球发病率约2-3%。斑块状银屑病是最常见的疾病类型，约占银屑病病例的80%-90%，其特征是界限清楚的圆形或椭圆形斑块，表面覆有银白色鳞屑，会引起皮肤干燥、瘙痒、疼痛等不适。 目前，银屑病还无法根治，需要长期治疗和管理。当前，临床上斑块状银屑病治疗主要包括局部治疗（即外用药治疗）、光疗和系统治疗（传统口服药、生物制剂、小分子靶向药），其中中重度斑块状银屑病以系统治疗为主。 据不完全统计，目前国内中重度斑块状银屑病领域已批准多款药物，详见下表1。 表1 国内已获批的银屑病药物（部分） 数据来源：公开资料整理 这些药物大多是生物制剂，而且从批准时间可以看出治疗银屑病的生物制剂已经开始更新换代，从TNF-α抑制剂向IL抑制剂转变。这些生物制剂大多通过皮下给药，且给药频率各不相同，其中IL-23 p19抑制剂用药间隔较长，部分药物在维持期可以实现季度给药。 此外，中重度斑块状银屑病的治疗领域还批准了几款口服小分子化药，如PDE4抑制剂阿普米司特、TYK2抑制剂氘可来昔替尼。 抛开疗效，面对这么多已上市治疗中重度斑块状银屑病的药物，赛立奇单抗想要分一杯羹并不容易。 赛立奇单抗还有很多蓄势待发的竞争对手。目前，国内已有多款药物递交治疗中重度斑块状银屑病的上市申请，如康方生物的依若奇单抗（IL-12/IL-23）、恒瑞医药的夫那奇珠单抗（IL-17A）、艾伯维的利生奇珠单抗（IL-23 p19)、优时比的bimekizumab（IL-17A/F）、和美药业的PDE4（PDE4）。 前有强敌，后有追兵，赛立奇单抗如何营销是个问题。为了解决这个难题，智翔金泰先后与华润医药、圆心科技达成产品的商业化合作，提前为商业化铺路。 04 结语 赛立奇单抗即将获批之际，智翔金泰也将面临新的大考——如何成功商业化赛立奇单抗，这也将事关智翔金泰能否站稳科创板。不过智翔金泰已经开始提前布局，在稳步推进后续管线的同时，先后与华润医药、圆心科技达成合作，为赛立奇单抗商业化铺路。 参考资料： 1.《智翔金泰抗IL-17A单抗3期临床获积极结果，针对银屑病！》.医药观澜.2024-02-20 2.《IL-17、IL-23和TNF-α三雄逐鹿银屑病市场》.bioSeedin柏思荟.2020-06-10 3.《智翔金泰-U：自免赛道百舸争流，国产新星鹏路翱翔》.医定药牛.2024-02-08 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 德清君 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

新冠疫情爆发已3年有余，从Alpha、Beta到Delta以及目前正席卷全球的Omicron毒株及其亚型，新冠病毒的变种层出不穷，给抗击疫情带来一个又一个挑战。到今天为止，人类与新冠病毒抗争的&ldq 新冠疫情爆发已3年有余，从Alpha、Beta到Delta以及目前正席卷全球的Omicron毒株及其亚型，新冠病毒的变种层出不穷，给抗击疫情带来一个又一个挑战。到今天为止，人类与新冠病毒抗争的“战火”仍在继续…… 新冠病毒的出现对全人类的生活、工作造成巨大影响，也逐渐引发大家对这种肉眼见不到的微生物威力的认识，以及当下及未来如何应对这类感染性疾病的思考。 事实上，在人类历史长河中，既出现过像新冠这种突然爆发，通过空气快速传播的大规模流感病毒，也存在很多传播速度不快，但致命性极强的感染性病毒。比如，埃博拉病毒、艾滋病毒、狂犬病毒等。 回顾很多古老疾病，人类至今仍有许多还未征服，狂犬病就是其中一种。作为几乎100%致死的疾病，提及狂犬病往往令人“谈犬色变”，但它又是可预防的。今天，我们就和大家聊一聊现代医学如何一步一步“压制”狂犬病毒实现狂犬病可预防。 疫苗——狂犬病预防的第一道防线 狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一种动物源性传染病。当人被患狂犬病的动物咬伤，或者被抓挠或伤口、粘膜被污染时，狂犬病毒开始在被咬伤的肌肉组织中复制，然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周乃至整个中枢神经系统，在感染末期，心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经外组织也同时受累，导致患者死亡。 近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，据国家卫健委发布的《2021年全国法定传染病疫情概况》数据显示，2021年我国犬病死亡150人，仅次于艾滋病、肺结核和病毒性肝炎，是我国第四大感染性疾病，给人民群众生命健康带来严重威胁。 狂犬病被记载已有四千多年历史，古往今来的众多科学家都投身于寻找应对狂犬病的方案。从1880年开始，巴斯德便与同僚进行狂犬病的研究。直到1885年，“微生物学之父”路易·巴斯德（Louis Pasteur）通过将发病动物的脊髓提取液反复干燥传代减毒后制备出了第一支疫苗[1]，才使得狂犬病成为了一种可预防的病毒性疾病。 1885年，该款疫苗首次用于9岁狂犬病毒感染患儿，并使他奇迹般地度过病毒潜伏期，活了下来。为了纪念巴斯德先生在研制狂犬病疫苗方面的突出贡献，人们将其逝世纪念日——9月28日，设立为世界狂犬病日。 被动免疫——狂犬病毒预防的第二道防线 那么，是不是接种了狂犬病毒疫苗就意味着狂犬病可以100%得到预防呢？答案是否定的。 狂犬病毒暴露后预防（PEP）接种疫苗可诱导机体发生主动免疫，但是对于既往无狂犬病疫苗接种史的人群，在接种首剂疫苗后，机体免疫系统发生应答产生抗体需要7～14d的时间。对于狂犬病暴露风险高、潜伏期短的病例，仅接种疫苗可能导致免疫失败。 因此，被动免疫成为了狂犬病PEP的重要措施之一，其机制是在第一针狂犬病疫苗注射后至机体产生足量抗体前的窗口期提供即时的免疫保护。 狂犬病免疫球蛋白的作用机制简图[2] 1954年在伊朗一起疯狼咬伤18人的事件中，5人仅单用疫苗治疗，最终3人患狂犬病死亡；而暴露程度相似的另外13人采用疫苗联合抗血清治疗，最终仅1人患病死亡。2010年我国报告的一起狂犬咬伤多人面部事件中，单纯采用疫苗治疗的暴露者发病死亡，而其余暴露者采用联合被动免疫制剂治疗后均存活[2]。 目前，已上市用于狂犬病预防的被动免疫制剂包括抗狂犬病马血清（ERA）、狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）和重组人源抗狂犬病病毒单克隆抗体（rhRIG）[3]，rhRIG也就是我们平常所说的中和抗体。 虽然市场上已有HRIG和ERA被动免疫疗法。不过，这两类药物均存在不够完善的地方：HRIG为血液制品，来源和供应量有限，价格偏高，并有血源传播疾病的潜在风险；而ERA在人体内半衰期较短，所需注射剂量比HRIG高，并有过敏反应甚至血清的安全性风险[4]。 中和抗体因其良好的安全性及可获得性成为狂犬病预防中目前看来最有前景的被动免疫制剂。 中和抗体——狂犬病毒下一代被动免疫潜力之星 抗狂犬病病毒中和抗体因批间效价差异小、安全性高、可大量制备，因此有替代HRIG、ERA的潜力。另外，中和抗体另一个优势是可快速开发制备并运用于临床。 以新冠病毒为例，中和抗体是最先被研发出来应对疫情的武器。在新冠爆发不到一年，再生元/罗氏抗体鸡尾酒疗法REGEN-COV最先获FDA紧急使用授权，成为了首个具有确证性和统计学显著抗新冠病毒活性的治疗方法[5]，其获批速度甚至跑赢了新冠mRNA疫苗。 截至目前，全球有3款抗狂犬病毒单抗获批上市，而国内，仅华北制药的奥木替韦单抗在今年初获国家药监局批准上市。现在已经进入临床的在研产品共3款，包括智翔金泰开发的全球首创抗狂犬病毒双特异性抗体GR1801注射液，华北制药另一款抗狂犬病毒单抗NM57S/NC08组合制剂，以及深圳龙瑞药业/兴盟生物开发的重组人源化单抗鸡尾酒疗法SYN023。 进入临床阶段的抗狂犬病毒单抗 那么，既然已有单抗了，为什么还要开发“鸡尾酒疗法”和双特异性抗体呢？ 这主要是由狂犬病毒的性质决定的。截至2014年，已确定的狂犬病病毒株多达14种[3]，不同的狂犬病病毒拥有不同的基因型，为了保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性，开发“鸡尾酒疗法”从而针对病毒不同抗原位点势在必行。WHO也建议抗狂犬病单克隆抗体制剂应将针对病毒不同抗原位点的多株单抗组合成“鸡尾酒式”组合制剂[6]。 双特异性抗体——狂犬病被动免疫新选择 目前抗体“鸡尾酒疗法”在临床运用已非常多见，不过这种组合形式也有一定的缺点，由于需要分别制备不同的单抗然后进行混合，可能在生产过程中影响产品质量。而双特异性抗体则不存在这一问题，因为其生产工艺与单一单抗类似，因此能够避免组合制剂生产过程的工艺复杂性，使得质量更加可控，安全性更高。 以智翔金泰自主研发的重组全人源双特异性抗体GR1801为例，其可同时特异性结合狂犬病毒G蛋白上表位I和III位点，通过阻断G蛋白与受体的结合，在狂犬疫苗主动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，预防狂犬病。 对于中和抗体来说，所面临的最大问题就是对抗病毒“免疫逃逸”的能力。而双特异性抗体刚好可以有效针对这一难题。 临床前数据表明，双特异性抗体GR1801可有效预防狂犬病毒的免疫逃逸。在对3个狂犬病病毒进化群中的多种狂犬病病毒株的中和试验中，GR1801对试验用所有毒株均具有中和作用。体内试验表明，适当剂量GR1801与致死量病毒中和后，小鼠发病时间明显延后，以14d（疫苗起效达到保护效果的时间）为观察终点时，可实现100%保护。比格犬攻毒保护试验结果表明，0.02mg/kg与狂犬病疫苗联用已经可以对攻毒比格犬产生100%保护，与HRIG和疫苗联用组相当。 在中国健康受试者中单次肌肉注射GR1801注射液临床结果显示，GR1801免疫原性低、安全性和耐受性均良好。GR1801单药0.05mg/kg剂量下在起效时间、抗体滴度水平、阳性率、达峰时间上与阳性对照药物HRIG相当。GR1801目前已进入III期临床阶段，未来将会有更多的临床数据证明其在狂犬病被动免疫的安全性和有效性。 智翔金泰将抗感染作为主要研发方向，除了狂犬病中和抗体之外，还有一款预防破伤风的单克隆抗体GR2001。破伤风是由破伤风梭菌引起的急性感染性、中毒性疾病，在无医疗干预的情况下，尤其是老年人和婴幼儿，病死率接近100%。即使经过积极的综合治疗，该病的病死率在全球范围仍为30-50%。由此可见，GR2001未来潜力也十分值得期待。 总结 狂犬病毒与人类共存了几千年，如今已经成为了一种可预防的疾病，但是人类与其抗争的脚步并没有停止，我们不能掉以轻心，更不能存在侥幸心理。 双特异性抗体作为被动免疫新的新选择，不仅能够提供更高的安全性，也能针对多种狂犬病毒菌株展现中和能力，产生与HRIG相当的保护作用，为狂犬病预防提供了新的“隐形”保护屏障。随着更多安全性和有效性数据的出炉，相信，这一创新疗法的出现将助力减少狂犬病暴露这一目标。

5月27日，BioBAY园内企业兴盟生物宣布：公司自主研发的1类创新生物药SYN023——泽美洛韦玛佐瑞韦单抗注射液，已向NMPA递交上市注册申请并受理。这是中国境内首款申报上市的抗狂犬病毒复方抗体制剂——单抗鸡尾酒疗法产品MAb cocktail product。对于变异性强或者多亚型的病毒感染性疾病，如新冠、狂犬病，鸡尾酒疗法是更优和更安全的治疗手段，可以有效地覆盖突变株免疫的逃逸。 同时，该产品在美国和菲律宾的多中心2b/3期关键临床试验也已经完成全部1年期随访，顶线结果（Top Line Results）显示研究达到主要疗效终点和安全性终点。预计于今年第三季向美国FDA递交上市申请。 WHO建议：抗狂犬病单克隆抗体制剂应将针对病毒不同抗原位点的多株单抗组合成“鸡尾酒式”组合制剂，以保证单抗制剂中和不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。SYN023SYN023为两株人源化单克隆免疫球蛋白IgG1κ抗体：泽美洛韦单抗和玛佐瑞韦单抗，按照质量比1:1混合制成，通过对狂犬病毒多个糖蛋白位点的特异性结合，有效地实现对狂犬病毒的中和，从而消除狂犬病毒对神经细胞的感染能力。用于成人狂犬病病毒暴露者的被动免疫。泽美洛韦单抗和玛佐瑞韦单抗对狂犬病毒糖蛋白具有高亲和力。两株单抗的抗原结合位点是特定且非重叠的，位于狂犬病毒糖蛋白序列不连续位置，无相互竞争效应，组合使用具有广谱的针对不同种群狂犬病毒株的中和保护和交叉保护作用。研究表明，SYN023可抑制来自全球范围的多个物种的多种狂犬病病毒（已测试近60株全球狂犬病病毒街毒株），对于狂犬病毒暴露后的动物也能够产生明确的保护作用，其中和效果与目前市售被动免疫制剂HRIG没有统计学意义上的显著差别。至今已完成的中美临床超千例受试者研究结果显示：SYN023具有良好的安全性和有效性，在狂犬疫苗接种响应空窗期内，具有比HRIG更高和更快达到人体血清保护滴度的优势，且不会影响狂犬疫苗中和抗体的产生。本次上市申请是基于中国3期临床试验，研究数据显示截至目前所有受试者用药后的保护率为100%（即无狂犬病死亡率）。SYN023试验组用药后第8天RVNA（狂犬病毒中和抗体）几何平均滴度远高于HRIG对照组，达到全部主要疗效终点以及安全性终点要求。研发背景和市场前景A: Human deaths from rabies;B: Death rates per capita (per 100 000 population); countries shaded in grey are free from canine rabiesWHO Expert Consultation on a Rabies. 2018狂犬病是一种在出现临床症状后致死率几乎100%的病毒性传染病。在高达99%的人类感染病例中，狂犬病毒都由家养狗传播。狂犬病既可感染家畜，又可感染野生动物，然后通过咬伤或抓伤（通常是经由唾液）传播至人。据WHO统计，全球每年约60000人死于狂犬病，每年由此引发的疾病负担约40亿美元，狂犬病是致死人数最多的动物源性传染病，狂犬病在我国呈现高度散发状态，是我国重要的公共卫生问题之一。《中华人民共和国传染病防治法》将狂犬病划分为乙类传染病，WHO牵头推进“联合抗击狂犬病”行动，提出了全球2030年前消除犬传人狂犬病的目标。根据我国人用狂犬病疫苗的使用量，估计全国狂犬病年暴露人口数逾4000万。相关狂犬病高发省份的监测显示：90%以上的暴露就诊人群为II级和III级暴露，其中III级暴露约40%，且III级暴露者中仅15%左右接受被动免疫制剂注射，临床用药缺口较大。目前国内外市售被动免疫制剂主要是人狂犬病免疫球蛋白（HRIG），HRIG是取用人狂犬病疫苗，按国家批准的免疫程序对健康人进行自动免疫所采集的血浆，经提取、纯化和病毒灭活等步骤制备而成。其缺点是产量低，供应有限，成本高，质量难以控制，并有血清病类过敏反应和血源疾病传染的风险。WHO推荐使用单抗鸡尾酒疗法产品MAb cocktail product替代目前使用的狂犬病免疫球蛋白产品，解决狂犬病免疫球蛋白存在的各类不足问题。MAb cocktail product具有：1）高效价，识别G蛋白上无重叠区域的不同表位，中和多种毒株，显著降低或消除毒株的免疫逃逸；2）无血源性病毒传播风险、安全性高；3）可大规模生产且批间差异小，生产成本一般为HRIG的1/3～1/5。抗狂犬病毒复方抗体制剂（SYN023）的早日上市，必然会对我国狂犬病防治产生重大促进作用，为早日实现消除人类狂犬病贡献力量。兴盟生物（Synermore Biologics）兴盟生物成立于2016年8月，坐落于美丽的苏州工业园区生物产业园（BioBAY）二期，由原研发中心兴盟生物科技（北京）有限公司和原中试生产基地深圳龙瑞药业有限公司合并转移建立。公司专注于针对恶性肿瘤、传染性疾病和自身免疫性疾病的单克隆抗体创新药和生物类似药的研发和生产，全球化布局，坚持中外双报和国内外临床研究开展。公司严格执行欧美cGMP体系标准，两次通过欧盟质量受权人（QP）检查。在苏州工业园区政府和BioBAY的大力扶持和关心支持下，企业迅速成长，并连续多年被评为苏州工业园区独角兽培育企业、苏州市工程技术中心企业，在2020年被认定为高新技术企业。公司创始人Eric I Tsao博士在生物制药研发和制造领域拥有30年的行业经验，任美国密西根大学客座教授，曾就职于Medimmune与J&J等跨国制药企业，领导不同治疗领域内的生物药项目研究，多个药物获批上市并在全球销售，其中包括阿斯利康的帕丽珠单抗与葛兰素史克的宫颈癌疫苗（Cervarix），荣获园区创业领军人才、姑苏领军人才、国家外国专家人才、2021药物创新济世奖年度十大药物创新领军人物等多项殊荣。公司团队核心成员具有丰富的药物研发、商业化生产及管理经验，参与过国外内知名药企多种药物的研发和商业化。推荐阅读博瑞医药、纳微科技：入选科创生物医药指数！罗岛纳米科技：“固态纳米孔DNA测序仪”项目荣获“首届全国颠覆性技术创新大赛”总决赛优胜奖沙砾生物：中国首个TIL疗法，GT101临床试验完成中国首例患者入组