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大热ADC摔了一跤
2024-07-02
·
交易
·
同写意
抗体药物偶联物
临床1期
临床2期
申请上市
上市批准
同写意20周年大会:中国医药创新未来之路!“意”同创新,穿越周期,赢取未来。7月中旬,苏州金鸡湖畔,让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”! 近日,备受关注的
HER3 ADC
HER3
ADC接连遭遇挫折:先是
宜联生物
/
BioNTech
的
YL202
/
BNT326
一期临床被
FDA
要求暂停,接着
默沙东
/
第一三共
的
HER3-DXd
HER3
-DXd(
U3-1402
)因第三方生产设施问题被
FDA
延迟批准上市。 不过,
FDA
并未对
HER3-DXd
HER3
-DXd的有效性和安全性提出异议,意味着整改好生产问题后,
HER3-DXd
HER3
-DXd仍将有望成为全球首款
HER3
ADC药物。 尽管新型ADC药物在临床试验中不时遭遇挫折,但以
HER3
为代表的广谱抗癌靶点,仍具备巨大的市场潜力。 1
HER3
靶点的双刃剑属性
HER3
与
HER2
属于同一家族,其中
HER2
是知名的广谱抗癌靶点,诞生了多款重磅炸弹药物,包括
靶向HER2的曲妥珠单抗
HER2
的曲妥珠单抗、
第一三共
的
HER2 ADC药物Enhertu(DS-8201)
HER2
ADC药物Enhertu(
DS
-8201)。 但由于
HER2
ADC市场竞争激烈,全球药企都在寻求其他广谱抗癌靶点,最好是与明星靶点同类或功能近似。
HER3
自然成为热门布局方向。 然而,
HER3
靶点却具备双刃剑属性。
HER3
是潜在广谱抗癌靶点,在
肺癌
、
乳腺癌
、
结直肠癌
等多种
实体瘤
中高表达,且与疾病进展、预后不良以及对
EGFR
、
HER2
靶向治疗的耐药性密切相关。 由此,
HER3 ADC
HER3
ADC频频发生重磅BD交易:2023年10月,
BioNTech
斥资超10亿美元与
宜联生物
合作开发新一代的
HER3 ADC
HER3
ADC药物,
默沙东
则与
第一三共
达成220亿美元的全球合作,共同开发
HER3-DXd
HER3
-DXd等3款ADC新药。同年12月,
百利天恒
就
EGFR
/
HER3
双抗ADC药物BL-B01D1与
BMS
达成最高84亿美元的合作,并创下了国产创新药海外授权新纪录。 可BD大热的背后,却是
HER3
靶向疗法研发的困难重重。在过去30多年里,无论是靶向
HER3
的单抗还是双抗,都未能成药。 例如,
第一三共
的
Patritumab
、
KTN3379
、
Elgemtumab
和
Lumretuzumab
等
HER3
单抗,皆因疗效不佳或安全性问题被终止研究;
EGFR
/
HER3
双抗Duligotuzumab、
HER2
/
HER3
双抗MM-111的临床开发也未能成功。 归其原因,在于
HER3
几乎不具有胞内酪氨酸激酶活性,且激酶活性非常弱,使得直接针对
HER3
的单抗或双抗在疗效上受到限制。再加上,
HER3
与配体的结合力相对较低,增加了药物设计的难度,从而导致临床试验失败率高。 不过,
HER3
无法成药的历史,或将被具有独特作用机制的ADC药物改写。 ADC药物由抗体、连接子和细胞毒素三部分组成,其独特之处在于:通过其抗体部分特异性地结合
HER3
,但并不完全依赖于
HER3
的激酶活性来发挥作用,而且有效载荷(毒素)的释放和细胞毒作用也不需要依赖
HER3
,就能发挥有效的抗
肿瘤
作用、引发旁观者效应。 另外,
HER3
相比
HER2
和
HER1
(
EGFR)
具有更快的内化速度,更有利于ADC药物在
肿瘤
细胞内发挥药效,提高治疗效果。 2
HER3
ADC的挑战 随着
HER3
ADC药物在
实体瘤
的治疗潜力得到证实,不少药企纷纷布局。 据中信建投研报披露,截至今年3月14日,国内共有17款
HER3
为靶点的ADC药物,其中5款已进入临床阶段,包括
恒瑞医药
SHR-A2009
、
信达生物
IBI133
和
百利天恒
BL-B01D1
(EGFR/
HER3
双抗ADC)等。 全球进度最快的是
第一三共
/
默沙东
的Patritumab deruxtecan(
HER3
-DXd,U3-1402),尽管因生产问题被
FDA
延迟批准上市,仍有望拿下全球首款
HER3 ADC
HER3
ADC药物。 作为
第一三共
继
DS-8201
DS
-8201、
Dato-DXd(DS-1062)
DS
-1062)后推出的第3款潜在重磅药物,
HER3-DXd
HER3
-DXd的治疗潜力备受关注。
HER3-DXd
HER3
-DXd的抗体部分为
HER3
单抗Patritumab,载荷与
DS-8201
DS
-8201相同,都是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(deruxtecan),并通过经典的马来酰亚胺-GGFG接头连接组成,DAR值为8。
HER3-DXd
HER3
-DXd的上市申请是基于关键II期临床试验HERTHENA-Lung01的研究结果:在225例接受
HER3-DXd
HER3
-DXd(5.6 mg/kg)治疗的
EGFR-TKI
EGFR
-TKI和铂类化疗后进展的
EGFR
突变局部晚期或转移性NSCLC患者中,ORR为29.8%,中位PFS为5.5个月,中位OS为11.9个月。 另外,
HER3-DXd
HER3
-DXd针对3代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI治疗后耐药的患者也有相似的临床结果:ORR为29.2%,中位PFS、中位OS分别为5.5个月、11.9个月。第三代
EGFR-TKI奥希替尼
EGFR
-TKI奥希替尼耐药市场广阔,是MNC巨头必争的大金矿,这也是
默沙东
重金押注的重要原因。 安全性方面,4级以上TEAE发生率为28.9%,主要为血液相关不良事件,极少数患者发生
间质性肺病(ILD)
,总体安全性可控,仅有7.1%治疗中出现的不良事件TEAE导致终止治疗。
HER3-DXd
HER3
-DXd关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果;(图源:Biotech前瞻) 不过,虽然
FDA
未对
HER3-DXd
HER3
-DXd的有效性和安全性提出异议,但安全性仍有待提高。这也是
HER3 ADC
HER3
ADC药物的研发挑战。 此次
FDA
之所以会要求
BioNTech
/
宜联生物
暂停
YL202
/
BNT326
的Ⅰ期试验,主要是担忧:在较高剂量下,可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险。 根据
宜联生物
在2024 ASCO会议上公布的I期临床数据,截至今年4月16日,共入组55人(非
小细胞肺癌
40人,
乳腺癌
15人),结果显示:全部剂量下共51例可评估病例,ORR为42.3%,DCR为94.2%,mPFS为6个月,mDOR为5.8个月;其中3.0mg/kg剂量组ORR为60%,DCR为100%。 尽管
YL202
有望展现出BIC潜质,但在安全性方面:5.5mg/kg剂量组出现一例DLT事件(三级粒缺伴
发热
),4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组分别出现2例(中性粒和血细胞减少)和1例受试者死亡(
新冠感染
后
间质性肺炎
)。 基于此数据,
BioNTech
/
宜联生物
后续或许将重点开发4.0mg/kg以下剂量的临床试验。 3 新型ADC药物:机会与风险并存 尽管
HER3
ADC药物仍有待改进,但相比频繁折戟的单抗和双抗,已经取得突破性进展。 当前,围绕
HER3
靶点的国产ADC药物正在摩拳擦掌,包括
恒瑞医药
SHR-A2009
、
信达生物
IBI133
、
映恩生物
DB-1310
,以及涉及
HER3
靶点的双抗药物,包括
百利天恒
BL-B01D1(
EGFR
/
HER3
双抗ADC)、
康宁杰瑞
JSKN016
(
HER3
/
TROP2
双抗ADC)。 其中,已有一些药物公布了积极的临床数据。据I期研究结果显示,
SHR-A2009
针对
NSCLC
患者的ORR为30%,DCR为76.7%,中位DoR为7个月(94.4%
EGFR
突变;80.6%患者对3代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI耐药);
BL-B01D1
针对38例经过多次治疗(其中34例曾接受第三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI治疗)的
EGFR
突变阳性NSCLC患者,ORR为63.2%,DCR为89.5%。 除
HER3 ADC
HER3
ADC外,还有不少新型ADC药物展现出巨大的商业价值,涉及
TROP2
、
Claudin18.2
、Nctin-4、
B7-H3
/
B7-H4
、
FRα
等靶点。 例如,2020年,
吉利德
斥资210亿美元收购
Immunomedics
,拿下了全球首款
TROP2 ADC药物Trodelvy
TROP2
ADC药物Trodelvy;2023年,
辉瑞
豪掷430亿美元收购
Seagen
,后者已获批上市的ADC药物Adcetris、Padcev、Tivdak分别靶向
CD30
、
Nectin-4
、
TF
,无一重样,同年
艾伯维
也以101亿美元收购
ImmunoGen
,获得了全球首创的
FRα ADC药物Elahere
FRα
ADC药物Elahere。
Claudin18.2
作为广谱抗癌靶点,高度表达于
胃癌
、
胰腺癌
和
乳腺癌
等多个
实体瘤
中,也是必争之地。 据统计,目前已有5项国产
Claudin18.2 ADC
Claudin18.2
ADC实现BD交易,包括
礼新医药
LM-302
、
科伦博泰
SKB315
、
石药集团
SYSA1801
、
康诺亚
/
乐普生物
CMG901
、
恒瑞医药
SHR-A1904
,潜在总交易额合计超过50亿美元。其中,
信达生物
、
康诺亚
和
礼新医药
的
Claudin18.2 ADC
Claudin18.2
ADC已进入III期临床。 此外,
B7-H3
和
B7-H4
靶点也受到MNC巨头的青睐。 2023年10月,
默沙东
斥资220亿美元与
第一三共
达成3款ADC新药合作,其中除
HER3
靶点外,还有靶向
B7-H3
和
CDH6
的ADC药物;同年10月、12月,
翰森制药
分别将B7-H4 ADC药物
HS
-20089、B7-H3 ADC药物
HS
-20093授予
葛兰素史克(GSK)
,合计潜在交易总额超过30亿美元。 当然,新型ADC药物走的都是前人没走过的路,必定会遇到研发风险。 例如,
吉利德
的
TROP2 ADC药物Trodelvy
TROP2
ADC药物Trodelvy,今年已接连在
非小细胞肺癌
、
尿路上皮癌
和
膀胱癌
适应症研发失败,而竞争对手
科伦博泰
/
默沙东
的
SKB264
/
MK2870
有望展现出BIC潜质,且
默沙东
已启动了9项全球III期临床,意在竞争中抢占优势。 另外,
MacroGenics
的B7H3 ADC新药
Vobramitamab Duocarmazine
,在针对
前列腺癌
患者的II期临床TAMARACK研究中出现5例患者死亡,导致股价暴跌近80%。 结语:归根结底,新药研发本就是福祸相依,机会与风险并存。 可即便新型ADC药物不定期爆出临床失利的消息,仍不会阻挡全球药企持续探索的脚步,尤其对于
HER3
、
TROP2
等广谱抗癌靶点,更是必须拿下的“金矿”。 更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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机构
苏州宜联生物医药有限公司
BioNTech SE
US Food & Drug Administration
[+22]
适应症
肺癌
乳腺癌
结直肠癌
[+12]
靶点
HER3
HER2
DS
[+11]
药物
HER3-ADC(Elevation Oncology)
YL-202
德帕瑞妥单抗
[+24]
标准版
¥
16800
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