GBI洞察 | ADC热潮背后：寻找下一个“Enhertu”

2023-11-14

抗体药物偶联物临床3期临床结果多肽偶联药物

引言作为抗体技术时代的革命性产物之一，ADC精准制导的靶向杀伤功能为肿瘤乃至其他疾病领域提供了全新的治疗选择，也令既往很多不适合临床应用的毒性分子重回学界视野。在本报告中，GBI解析了ADC的发展历程和市场概况，并对ADC赛道未来的开发方向作出分析。20年发展史，ADC市场初具规模概念阶段（上世纪）：ADC的设计理念最初起源于1908年，德国医学家、诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出了针对微生物或肿瘤细胞靶向递送有毒物质的概念，并将其称为Magic bullet（魔法子弹）。20世纪末，ADC的设想得到了初步验证，并确立了以抗体、连接子和有效载荷偶联组装的结构形式。初代产品（2000-2010）：2000年，惠氏制药（现辉瑞旗下）研发的Mylotarg获得美国FDA加速批准，用于治疗CD33阳性的急性髓系白血病（AML）CD33阳性的急性髓系白血病（AML）患者，成为全球首款商业化的ADC产品。然而上市后验证性III期研究SWOG 106显示，Mylotarg治疗组未能实现生存获益，死亡率相较单独化疗组甚至更高，且存在导致严重肝损伤的风险。随后，SWOG 106研究提前终止，Mylotarg也在2010年黯然撤市。缓慢发展（2011~2018）：Mylotarg的失败让ADC领域陷入漫长的沉寂，八年间仅有Adcetris（安适利，武田/Seagen）、Kadcyla（赫赛莱，罗氏）、Besponsa（贝博萨，辉瑞）以及Lumoxiti（阿斯利康）四款新产品获批，整个ADC市场增长缓慢。部分巨头开始对ADC赛道持消极态度，甚至裁撤了相关研发部门。也有药企逐渐意识到ADC结构的稳定性和均质性对其疗效及毒性的影响，并尝试在抗体工程、有效载荷、偶联技术、药物抗体比例（DAR）*等方面作出优化。辉瑞则并未放弃Mylotarg；在调整规格和补充临床证据后，Mylotarg于2017年再次获得上市批准，但FDA仍给予了黑框警告强调其肝脏毒性。指数增长（2019~2023）：2019年成为了重要的分水岭，仅年内就有Polivy、Padcev、Enhertu（优赫得）三款ADC获批。其中，第一三共与阿斯利康合作的Enhertu被业内人士视为“ADC领域急剧回暖最大的催化剂”。Enhertu由HER2抗体、可被特异性切割的稳定连接子以及第一三共特有的拓扑异构酶I抑制剂Dxd组成，DAR可以达到8，远高于其它ADC。其在DESTINY-Breast系列研究中取得了颠覆性的成功，显著改善了乳腺癌患者的生存和缓解水平。由于Enhertu对HER2阳性和低表达的肿瘤 HER2阳性和低表达的肿瘤均具有显著活性，这让业界更加关注ADC对靶标以外恶性细胞的旁观者效应**。*药物-抗体比（DAR）：DAR指每个抗体上连接的毒性载荷药物个数，是ADC设计过程中一个重要的考虑因素，特别是对于毒性效力较低的载荷，只有具备较高的DAR才能提供更大的毒素输送。然而，更高的DAR未必总能转化为更好的治疗活性，也有可能导致血浆清除率增加和脱靶效应。因此，能够平衡治疗效果与毒副作用的适宜DAR才能保障ADC的应用。**旁观者效应（Bystander effect）：部分ADC在与靶细胞结合并降解后，其有效载荷能够释放到邻近细胞，发挥旁观者效应，杀伤未表达靶抗原的恶性细胞、增益其抗肿瘤效果。ADC能否介导旁观者效应及其诱导旁观者效应的杀伤强度，主要取决于ADC与靶抗原结合后的内化程度、连接子是否可切割，以及附着的细胞毒性载荷是否疏水等因素。业内人士称，Enhertu“能达到如此惊艳的疗效是超出预期的”，推动ADC领域“从之前的不温不火进入了井喷式发展”。2019年之后，ADC赛道迎来Trodelvy（拓达维）、Blenrep、Zynlonta等产品的密集获批，市场规模也随之呈指数增长。截至目前，全球共有15款ADC获批，其中6款已在中国上市。2022年，全球ADC市场规模达到74亿美元；2023年上半年（2023H1）则超过了48亿美元，全年有望再创新高。投资人对于ADC市场也格外看好，表示“和抗体药物相比，ADC的市场还有很大的增长潜力，投资窗口期可以持续到2030年”。扫描二维码或点击“阅读原文”获取完整双语报告血液瘤表现平平，实体瘤收益颇丰按照适应证划分，全球已上市的15款ADC分别有8款针对实体瘤、7款针对血液瘤。尽管ADC的开发是从血液肿瘤领域起步的，但无论是临床还是市场表现，实体瘤领域都更为亮眼。2013年Kadcyla甫一问世，实体瘤ADC的市场份额就超过了血液瘤，且这一态势持续至今；到2023H1，实体瘤ADC的销售收入已经占到ADC市场总额的70.82%。靶点与适应证的差异化对ADC的商业价值有着重要影响。早期上市的Kadcyla曾连续多年位居ADC销售收入榜首，但到2023年已有被Enhertu赶超之势（2023H1，Enhertu全球销售达到11.69亿美元，Kadcyla全球销售为11.41亿美元）。二者靶点相同（HER2）、适应证重叠（乳腺癌），Enhertu还在2021年在DESTINY-Breast 03研究的头对头比较中击败了Kadcyla，为之带来了巨大的市场冲击。根据罗氏2023H1财报，Kadcyla在欧美及日本三大市场的销售均“由于竞品影响”缩水，全球销售增长停滞。扫描二维码或点击“阅读原文”获取完整双语报告弯道超车，本土ADC迎来交易浪潮根据GBI SOURCE交易数据统计，自2015年至今，国内药企的ADC研发模式已经完成了从引进授权（in-license）到对外许可（out-license）的弯道超车。2022年，本土ADC的out-license交易达到9宗，总金额超过140亿美元；2023年仅上半年就达到12宗，总金额超过80.17亿美元。与此同时，ADC相关in-license交易则从2021年开始逐步减少，到今年上半年归零。本土企业之间的ADC交易在近两年也变得更加频繁，大多为合作开发或涉及技术平台的授权许可。值得关注的是，中国的ADC研发技术及平台、尤其是抗体技术，备受海外药企的青睐。科伦药业、石药集团、映恩生物以及礼新医药是近两年ADC的出海大户。扫描二维码或点击“阅读原文”获取完整双语报告火热背后仍存隐忧：备战商业化，关注安全性尽管ADC交易日趋火热，但多个项目被“退货”或叫停的消息还是给这一赛道浇了一盆冷水。前有拓达维上市不足百日即被云顶新耀退还吉利德，后有艾伯维退还与CytomX合作的CX-2029（靶向CD71）。艾伯维的屡屡受挫只是ADC安全性隐忧的一个缩影。推出了Enhertu的阿斯利康和第一三共最近也面临着安全性的拷问，双方合作的Trop2候选ADC DS-1062（Dato-DXd）在7月公布的III期临床数据报告了多起致命的5级毒性事件2。DS-1062 DS-1062采用了与Enhertu相同的毒性载荷，但能否复刻Enhertu的成功，可能还需要进一步的评估。扫描二维码或点击“阅读原文”获取完整双语报告直面挑战，寻找下一个“Enhertu”面对疗效、安全性、差异化、商业化的层层挑战，什么样的ADC才能杀出重围，成为下一个“Enhertu”呢？优化结构和提高均质性是改善ADC质量的必要条件。结构方面，ADC由抗体、连接子、毒性载荷三者组成。抗体部分的优化思路与单抗药物的发展历程相似，早期专注于筛选合适的人源化/全人源抗体，提升亲和力的同时降低免疫原性；近年来更加关注缩小药物分子量，提高内化效率。除了各种抗体片段外，组织穿透性更好的单域抗体（sdAbs）、多靶点的双特异性抗体（BsAb）也被纳入了相关研究3,4。有效载荷也经历了多次迭代，现已有多款微管抑制剂以及DNA损伤药物被广泛应用于ADC的开发；值得关注的是，当前很多创新药也尝试加入ADC的组分。针对非肿瘤适应证，还有激素类药物被作为载荷的备选5-7。Trodelvy与Enhertu是目前上市的ADC中唯二采用了定点偶联技术的ADC，在研的定点偶联ADC有浙江医药和Ambrx合作的ARX788、科伦药业 A166、和铂医药 HBM9033、迈威生物7MW3711等9。Ambrx、和铂医药、迈威生物、百力司康、启德医药等多家公司都在建设自己的定点偶联技术平台；其中，启德医药的酶促定点偶联技术有望为ADC的工业合成带来革新，推动其从化学合成走向生物合成，简化生产步骤。扫描二维码或点击“阅读原文”获取完整双语报告未来展望：从ADC到XDC，探索非肿瘤适应症目前，随着商业化及安全性问题的显现，ADC领域正在经历一个过渡期，其研究方向逐渐从传统的结构设计、结合模式向改善治疗窗口、扩大临床获益的新策略转变。除却新分子、新技术方面的探索，如何进一步扩大ADC的应用范围，探索更广阔的临床前景亦是行业未来的发展方向。未来，针对HER2等热门靶点以及肿瘤大适应证的ADC生存空间势必越来越小，差异化的战略决策才是在这一火热市场站稳脚跟的关键。尽管前文提及艾伯维针对自身免疫性疾病开发的ADC并未能取得成功，但这仍然是个值得探索的方向。此外还有结构设计方面的创新，例如乐天医药的Akalux，采用光敏感的ADC结构、通过激光照射触发其生效。在此背景下，ADC已经逐渐向XDC发展，即不拘泥于纯粹的抗体与药物偶联，还可将抗体更换为多肽（PDC）、放射性核素（RDC）、核酸适体（ApDC）等其他具有靶向性的结构。XDC或将带来更多新颖的组合方式，推动偶联药物走出抗肿瘤治疗的小天地，开拓更大的应用世界。滑动查看更多参考文献：1.https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/corporate-strategy-snippets/abbvie-pays-dearly-miss-its-new-stars Abbvie pays dearly for miss by its new stars2.https://medcitynews.com/2023/07/astrazeneca-daiichi-sankyo-lung-cancer-drug-clinical-trial/ AstraZeneca, Daiichi Cancer Drug’s Phase 3 Results Clouded by Toxicity Concerns3.Pronk, Sebas D et al. Single Domain Antibodies as Carriers for Intracellular Drug Delivery: A Proof of Principle Study. Biomolecules vol. 11,7 927. 22 Jun. 2021.4.Wu, Yanling et al. A highly stable human single-domain antibody-drug conjugate exhibits superior penetration and treatment of solid tumors. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy vol. 30,8 (2022): 2785-2799.5.Ponziani, Sara et al. Antibody-Drug Conjugates: The New Frontier of Chemotherapy. International journal of molecular sciences vol. 21,15 5510. 31 Jul. 2020.6.Mantaj, Julia et al. From Anthramycin to Pyrrolobenzodiazepine (PBD)-Containing Antibody-Drug Conjugates (ADCs). Angewandte Chemie (International ed. in English) vol. 56,2 (2017): 462-488.7.Kostova, Vesela et al. The Chemistry Behind ADCs. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) vol. 14,5 442. 7 May. 2021.8.Staudacher, Alexander H, and Michael P Brown. Antibody drug conjugates and bystander killing: is antigen-dependent internalisation required?. British journal of cancer vol. 117,12 (2017): 1736-1742.9.Joubert N, Beck A, Dumontet C, Denevault-Sabourin C. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(9):245. Published 2020 Sep 14.近期报告GBI | MNCs’ Q3’23 Performance: MSD, Lilly & Novo on the riseGBI Drug Report | Products Update & Review (2023.08)The Obesity Drug Market Boom and Development TrendsH1'23 MNCs Performance in China Market and Policy Highlights点击阅读原文，获取完整双语报告