Genetic Ablation of CD33 in Hematopoietic Stem Cells to Broaden the Therapeutic Index of CD33-directed Immunotherapy in Patients With Acute Myeloid Leukemia (AML)

The study "GALAXY33" is an open-label, prospective, nonrandomized, one arm phase I clinical trial in which patients with relapsed AML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation will be transplanted with CD33-deleted CD34+ HSC derived from the initially matched family donor.

开始日期2023-12-01

申办/合作机构

German Cancer Research Center

[+1]

NCT05955261 / Recruiting临床2期IIT

A Collaboration Phase 2 Study of Venetoclax in Combination With Conventional Chemotherapy in Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia

This is a phase 2 study to test the hypothesis that venetoclax in combination with standard chemotherapy will be tolerable and active in pediatric patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML).
Primary Objectives:
Establish the tolerability adding venetoclax to standard chemotherapy in pediatric patients with AML
Estimate the proportion of patients who become minimal residual disease (MRD) negative by flow cytometry after one course of venetoclax-based induction therapy
Secondary Objectives:
- Estimate the rates of complete remission (CR), event-free survival (EFS), and overall survival (OS) in pediatric patients who receive venetoclax-based chemotherapy

开始日期2023-07-25

申办/合作机构

St. Jude Children's Research Hospital, Inc.

[+1]

NCT05183035 / Recruiting临床3期IIT

A Randomized Phase 3 Trial of Fludarabine/Cytarabine/Gemtuzumab Ozogamicin With or Without Venetoclax in Children With Relapsed AML

A study to evaluate if the randomized addition of venetoclax to a chemotherapy backbone (fludarabine/cytarabine/gemtuzumab ozogamicin [GO]) improves survival of children/adolescents/young adults with acute myeloid leukemia (AML) in 1st relapse who are unable to receive additional anthracyclines, or in 2nd relapse.

开始日期2022-10-01

申办/合作机构

Princess Maxima Centre For Pediatric Oncology

[+2]

100 项与吉妥珠单抗相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与吉妥珠单抗相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与吉妥珠单抗相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

811

项与吉妥珠单抗相关的文献（医药）

2024-03-01·Current opinion in hematology

Pediatric acute myeloid leukemia – novel approaches

Review

作者: Karol, Seth E ; Gueguen, Gwenaelle

Purpose of review:

Despite higher remission and survival rates than observed in adults, children with acute myeloid leukemia (AML) still suffer unacceptably high rates of treatment failure and late toxicities. Ongoing work aims to improve these long-term outcomes through improvements in the utilization of current therapies, the incorporation of novel chemotherapy agents, and improved use of current or novel cellular and immunotherapeutic approaches. In this review, we highlight recent advances and contextualize them within this evolving landscape.

Recent findings:

Novel agents such as the B-cell lymphoma 2 inhibitor venetoclax and the menin inhibitors have shown promising results with implications for large portions of the pediatric AML population. Older agents are being used in novel combinations (e.g. gemtuzumab ozogamicin) or are expanding into pediatrics after longer use in adults (e.g. Fms-like tyrosine kinase 3 inhibitors). Finally, immunotherapeutic approaches offer new options for patients with high-risk or relapsed disease.

Summary:

Recent findings have altered the landscape of pediatric AML therapy with exciting immediate and long-term implications. Ongoing studies may soon define this as standard as well. After many years in which few new therapies have become available for children with AML, recent and upcoming advances may soon dramatically alter the therapeutic landscape.

2024-02-01·Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals

Preclinical Characterization of Catabolic Pathways and Metabolism of ABBV-011, a Novel Calicheamicin-Based SEZ6-Targeting Antibody-Drug Conjugate

Article

作者: Ladror, Daniel ; Gavrilyuk, Julia ; Schammel, Alexander ; Haight, Anthony ; Tong, Vince ; Sarvaiya, Hetal ; Gu, Christine

Antibody-drug conjugates (ADC) have gained momentum for treatment of cancers, with 14 ADCs currently approved for commercial use worldwide. Calicheamicin is one of the payloads contributing to this trend, being used for both gemtuzumab ozogamicin (GO; trade name: Mylotarg) and inotuzumab ozogamicin (IO; trade name: Besponsa). Here we discuss the catabolic pathway and metabolism of ABBV-011, a novel SEZ6-targeted, calicheamicin-based ADC being investigated for the treatment of small cell lung cancer (SCLC). Specifically, our investigation has found that disulfide bond cleavage in N-acetyl-γ-calicheamicin payload is a key liability that potentially impacts overall stability of the ADC. To our knowledge, there have been no reported observations of disulfide bond cleavage of calicheamicin ADCs. ABBV-011 utilizes a novel linker structure, leading to a distinct metabolic profile when compared with GO and IO. Despite this difference in linker structures, we propose that this liability may also be relevant for other calicheamicin ADCs. Multiple data sets supporting our investigation were acquired as part of the preclinical development of ABBV-011 and demonstrate the utility of in vitro experiments to characterize potential ADC candidates prior to clinical trials. SIGNIFICANCE STATEMENT: Several in vitro and in vivo stability studies of ABBV-011, a calicheamicin-based antibody-drug conjugate (ADC), identified circulating metabolites and catabolites and suggested that disulfide cleavage may be a key liability for the conjugated linker-payload. These observations may be relevant to other disulfide-linked ADCs such as gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) and inotuzumab ozogamicin (Besponsa), both of which have reported similar half-lives that possibly indicate instability.

2023-12-01·Molecular therapy. Methods & clinical development

Development of a gene edited next-generation hematopoietic cell transplant to enable acute myeloid leukemia treatment by solving off-tumor toxicity

Article

作者: Lydeard, John R ; Jones, Mark B ; Etchin, Julia ; Keschner, Yonina ; Mukherjee, Siddhartha ; Wang, Shu ; Ge, Huanying Gary ; Mager, Hannah ; Halfond, Amanda ; Lin, Michelle I ; Lisle, Jessica ; Salvadore, Kienan ; Scherer, Julian ; Chakraborty, Tirtha ; Xavier-Ferrucio, Juliana ; Hu, Jianxin ; Angelini, Gabriella

Immunotherapy of acute myeloid leukemia (AML) has been challenging because the lack of tumor-specific antigens results in "on-target, off-tumor" toxicity. To unlock the full potential of AML therapies, we used CRISPR-Cas9 to genetically ablate the myeloid protein CD33 from healthy donor hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs), creating tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel). Trem-cel is a HSPC transplant product designed to provide a reconstituted hematopoietic compartment that is resistant to anti-CD33 drug cytotoxicity. Here, we describe preclinical studies and process development of clinical-scale manufacturing of trem-cel. Preclinical data showed proof-of-concept with loss of CD33 surface protein and no impact on myeloid cell differentiation or function. At clinical scale, trem-cel could be manufactured reproducibly, routinely achieving >70% CD33 editing with no effect on cell viability, differentiation, and function. Trem-cel pharmacology studies using mouse xenograft models showed long-term engraftment, multilineage differentiation, and persistence of gene editing. Toxicology assessment revealed no adverse findings, and no significant or reproducible off-target editing events. Importantly, CD33-knockout myeloid cells were resistant to the CD33-targeted agent gemtuzumab ozogamicin in vitro and in vivo. These studies supported the initiation of the first-in-human, multicenter clinical trial evaluating the safety and efficacy of trem-cel in patients with AML (NCT04849910).

310

项与吉妥珠单抗相关的新闻（医药）

2024-06-17

·药智网

MNC重金入局，DAC领域静待国内突破

ADC有多火，从前段时间召开的ASCO大会上就可初见端倪。但爆火的同时，也让人不得不联想到PD-1同质化严重的结局，感慨其内卷程度的激烈。而对于药企而言，在涉足创新技术的同时，如何形成差异化竞争，如何避开同质化竞争，如何做到“人无我有”或许就成为了制胜关键。于是，在ADC技术之外，越来越多药企选择致力于SMDC、RDC以及DAC等领域，而其中又以DAC最为新颖。当抗体偶联药物（ADC）和靶向蛋白降解（TPD）两者强大技术相遇，DAC能给创新药领域带来怎样的惊喜，其又有何魅力被誉为ADC的下一代替代品？优势明显 DAC集两家之所长 TPD靶向蛋白降解作为近年最火热的技术之一，根据其作用原理有着十数个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。而TPD又因为可以影响蛋白的非催化功能，有望克服以前被视为“不可成药”的靶点的同时，还具备高效能和高选择性，具有克服耐药的优点。 ADC因为其靶向强、毒素活性强、高特异性、高载药量以及广泛适用性，在肿瘤领域具有广泛的应用前景，因其疗效确切，成为热门研究领域，发展迅速。而DAC（抗体偶联降解剂）则兼具了ADC与TPD的优势，却又有着比两者更独特的优势。 DAC相对于TPD而言优势主要体现在三方面：降解剂分子的优化难度下降：DAC可以在体内递送低生物利用度的蛋白降解剂，对降解剂的生物利用度需求降低。偶联技术更加成熟：相较于其他递送方式如纳米颗粒等，抗体偶联技术更为成熟。抗体的选择性高于小分子药物。 DAC相对于ADC而言优势也主要体现在三方面：新颖的作用机制：DAC 通过降解靶蛋白发挥作用，提供了一种与传统药物作用机制截然不同的新治疗策略。耐药性回避：通过降解靶蛋白治疗疾病可能有助于避免与某些药物相关的耐药性问题。广泛适用性：理论上，DAC 可以靶向各种不同的蛋白靶点，具有广泛的潜在应用前景。从结构上来讲，DAC与传统ADC具有相近的结构与作用机制，只是将毒素替换为了降解剂（现阶段主要是PROTAC与分子胶），通过抗体识别靶抗原，内吞后可裂解Linker经酶切释放降解剂，发挥作用。 DAC的结构形式图片来源：药研网当然，DAC虽有众多优势，且很大程度上可以避开与大多企业的同质化竞争，但是其开发难度却比ADC更大更复杂。首先，DAC的降解剂需要对特定肿瘤细胞有靶向生物活性。因此DAC的抗原必须同时满足ADC内化与运输标准，以及在降解剂靶向的敏感细胞上高度表达。其次，在有效载荷上，由于TPD分子的药效通常弱于 ADC毒素，DAC的载药量更高，由此产生的聚集性问题与代谢动力学影响也很重要。之后，由于DAC通常比ADC的有效载荷更大或更具亲脂性。因此，需要开发新的接头设计和偶联方法来克服这一问题。此外还需要考虑：可裂解接头的设计、DAC的降解剂载荷在溶酶体系统中的稳定性、降解剂载荷有效逃离溶酶体隔室的能力，以及有效载荷的旁观者效应倾向等等。 MNC入局 DAC赛道越来越火随着DAC越来越多在药品有效性与安全性方面的优势被不断发掘，全球药企也逐渐开始了对于DAC药物的追逐赛。 2023年9月，Nurix Therapeutics宣布已与Seagen公司达成一项6000万美元的预付款，34亿美元里程碑付款的全新战略合作协议，推进一类称为抗体偶联蛋白降解药物（DAC）的新型药物，用于癌症治疗。 2023年11月，百时美施贵宝宣布与Orum Therapeutics达成协议，将斥资约1.8亿美元收购潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151 2023年12月，默沙东与C4T达成独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物（DAC）。涉及1000万美元的预付款和6亿美元的里程碑付款，合作中C4T负责在发现阶段开发蛋白降解剂的有效成分，而默沙东则负责在发现阶段进行抗体偶联以构建DAC，以及后续的临床与商业化。 2024年2月，由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授创建的Firefly Bio宣布完成9400万美元A轮融资，用于开发一种蛋白降解偶联药物（DAC）平台，该平台使用强效催化蛋白降解剂作为ADC药物的有效载荷，结合了抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解疗法的优势，同时也克服了两种模式结合时带来的潜在挑战。目前，全球范围内对于DAC的研发，虽多处于早期阶段，关于DAC的实际表现也尚无定论，不论是在研发、设计、制造方面，均面临着不少的挑战。但这并不妨碍MNC率先布局，也不影响越来越多MNC与领域内biotech达成合作。足见，DAC领域对于创新药前沿的重要趋势。以稀为贵 DAC研发稳步前行一句话充分诠释了为何MNC要选择研发早期阶段的DAC领域，即“风浪越大，鱼越贵”。虽然相较市面上较热门的创新疗法而言，DAC无疑仍处于未经充分验证的初步开发阶段。该领域内的在研药物并不多，更别提对外公布的药物。但在以稀为贵的创新药领域，有了上述优势性的验证，已经足够默沙东、BMS、基因泰克等多家知名药企从中寻求制胜机会。而就目前阶段来讲，与专注于DAC领域的biotech合作明显性价比更高。部分DAC（抗体偶联降解剂）管线信息名称研发企业靶点适应症最高临床阶段最新更新时间 ORM-5029 Orum Therapeutics HER2 (临床Ⅰ期) HER2晚期实体瘤(临床前) HER2+乳腺癌临床Ⅰ期 8/17/22 ORM-6151 Orum Therapeutics;百时美施贵宝股份有限公司 cd33 (临床Ⅰ期) 急性髓系白血病 ; 骨髓增生异常综合征(临床前) 血液肿瘤临床Ⅰ期 5/14/24 ORM-1023 Orum Therapeutics undisclosed SCLC,NET 临床发现 - ORM-1153 Orum Therapeutics undisclosed undisclosed 临床发现 - ABBV-787 艾伯维 BET ; CD33 (临床Ⅰ期)急性髓系白血病 ;复发性/难治性急性髓系白血病临床Ⅰ期 11/25/23 UBX-303-1 Ubix Therapeutics Inc BTK (临床申请) B细胞恶性肿瘤临床申请（已完成） 1/2/24 TE-1146 Immunwork Inc - (临床前) 多发性骨髓瘤临床前 - CCL1-5 基因泰克 brd4 - 临床前 - GNE-987 罗氏制药 ;美国基因泰克有限公司 BET - 临床前 - 数据来源：公开数据整理据不完全统计，当下DAC领域进入临床阶段的产品已经超过10个，但绝大部分都处于临床前与临床I期阶段，其中Orum Therapeutics是目前该领域披露管线最多的企业，拥有包括ORM-5029与ORM-6151在内的四款DAC产品，其中ORM-6151更是被BMS以上亿美元的代价收入囊中。而Orum Therapeutics作为DAC领域的绝对主力，ORM-5029与ORM-6151两款产品也尤为引人注目。 ORM-5029 作为全球首个进入临床阶段的DAC药物，ORM-5029的抗体部分是HER2抗体帕妥珠单抗（pertuzumab），payload则是采用的分子胶SMol006（即将CC-885的苯环甲基替换为含仲胺的脂肪链），连接子则是Val-Cit PABc。其临床前数据显示，ORM-5029与SMol006、Kadcyla和/或Enhertu治疗相比，其治疗HER2表达细胞系的疗效增强了10-1000倍。其细胞杀伤活性远优于SMol006、CC-885，以及ADC药物T-DM1与T-Dxd。作用过程和机理如下图所示，先结合胞外第一靶点HER2，之后内吞进入胞内，连接子在溶酶体被切割，释放蛋白降解payload。之后便是对第二靶点GSPT1的识别和降解，最终导致肿瘤细胞的死亡。 ORM-5029在HER2低表达模型中表现出体内活性图片来源：Orum Therapeutics公司官网在之前公布的小鼠异种移植模型中，ORM-5029被观察到强大的功效，如单剂量活性优于 T-DM1、在HER2低表达的MDA-MB-453异种移植小鼠模型中，同等剂量下ORM-5029展现出与T-Dxd同等的肿瘤生长抑制活性。目前，ORM-5029已经推进到临床Ⅰ期剂量爬升阶段。 ORM-6151 与ORM-5029的大体结构相差不大，ORM-6151只是将抗体部分换成了CD33，由于在CD33阳性AML细胞系中有效，而对CD33阴性细胞系无效。其原则上具有更加优异的靶向特异性。体外活性方面，在表达人CD33的MV4-11人急性淋巴细胞白血病（AML）细胞系中，ORM-6151的活性比GSPT1蛋白降解剂SMol006、CC-90009（临床阶段分子）至少强3个log，与辉瑞已上市CD33的ADC药物Mylotarg相当。安全性方面，在一项体外对健康人骨髓祖细胞影响的研究中，ORM-6151与GSPT-1蛋白降解剂、CD33 ADC相比，对红系、髓系和巨核细胞祖细胞增殖的影响最弱。出色且长效的抗肿瘤活性，加之安全性方面的惊艳变现，最终也导致BMS愿意花1亿美元预付款买入ORM-6151这个产品，目前，ORM-6151已经获得FDA批准开展AML的Ⅰ期临床试验。很明显，DAC药物具有优于单纯降解剂更优异的体内药效，且更稳定长效，耐受度更高。具有不错的发展潜力，有望成为新的肿瘤治疗策略。面对如今PROTAC领域频频传来低迷的临床结果，开发DAC似乎是个不错的转变策略。而国内布局上，虽然如凌科药业、开拓药业、海思科、美志医药与万春医药等企业均在PROTAC领域有所布局，但目前来看，似乎仅有嘉兴优博生物在DAC领域拥有技术平台，却暂无任何一款产品进入临床。总结整体来看，虽然DAC领域在大多数人看来，更像是初生的婴儿，不仅对外公布的药物不足，布局的玩家数量也不多。但其实，以目前MNC对于该领域的涉足程度来看，其相较很多研究程度更深的领域，反而更有吸引力，不惜重金入局抢得先机。更关键的是，也正是由于DAC领域属于新兴领域，对于国内产业而言，海内外差距反而比其他领域更小，加之DAC领域需要抗体平台与蛋白降解平台的结合发展，而国内方面，抗体与蛋白降解企业不仅数量巨大，且质量优势也不小，两个领域完全可以携手一起挑战DAC这个全新的领域。或许，中国创新药产业还能因此再次站在全球制药强企之前。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体

2024-06-15

·药融圈

国内125家ADC企业盘点

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。自2000年全球首个抗体偶联药物（ADC）吉妥珠单抗(Mylotarg)获批上市以来，ADC药物已发展了20多年，目前全球已有15款ADC药物获批上市。 2023年上市ADC药物销售额超百亿美元，Enhertu、Kadcyla单品销售超20亿美元。2023年更是迎来了ADC爆发元年，并购、合作异常火热：年初辉瑞斥资430亿美元收购ADC龙头Seagen；年末艾伯维以101亿美元收购ADC公司ImmunoGen；而百利天恒与BMS就BL-B01D1双抗ADC达成84亿美元合作，第一三共也和默沙东就3款 ADC达成220亿美元合作等。如今，中国已成为全球ADC创新发源地，全球最大的ADC对外授权交易国。据不完全统计，2021年~2024年4月，国内就有25项ADC授权交易，交易总金额达到近400亿美元。 ADC不仅能单药使用，还能通过与PD-(L)1等免疫疗法联合，达到更大的治疗效果；另外，相较于基因疗法、细胞疗法等高成本，ADC虽复杂，但是成本可控，具有更确定的商业化前景。鉴于此，我们从成立时间、总部地点、布局等维度对国内ADC企业进行了汇总。据不完全统计，国内已有125家公司布局ADC领域，具体如下所示：来源：生物药大时代整理 01 科伦博泰科伦博泰是科伦药业子公司，于2016年11月22日成立，2023年7月11日在港股上市，目前市值达386亿元，已成为国内ADC药物龙头。科伦博泰在ADC开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也是全球为数不多的建立一体化ADC研发平台OptiDC 的生物制药公司之一。 2022年，科伦博泰3 次牵手默沙东，进军全球市场，“出海” 了9款ADC产品，交易金额更是超100亿美元。科伦博泰的管线涉及世界上最普遍或最难治疗的肿瘤，如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃肠道癌等。截至2024年5月，科伦博泰推进30余款差异化且具有临床价值的资产管线，其中10余款处于临床阶段，5 款处于关键试验或NDA注册阶段。研发管线 02 荣昌生物荣昌生物成立于2008年，2020年11月在香港联交所上市，2022年3月于上交所科创板上市。公司专注于ADC、融合蛋白、单抗及双抗等治疗性抗体药物开发，针对自身免疫、肿瘤、眼科等重大疾病。荣昌生物是少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一，内部能力涵盖ADC开发及生产的全过程。目前荣昌生物共有8条在研药物管线，其中ADC药物管线共有4条，分别是：RC48、RC88、RC118、RC248。其中，维迪西妥单抗(RC48)是由荣昌生物研发的中国首个原创抗体偶联(ADC)药物，是我国首个获得美国 FDA、中国药监局突破性疗法双重认定的 ADC 药物。 2021年8月，荣昌生物与Seagen达成潜在总额高达26亿美元的授权交易，开发和商业化维迪西妥单抗。此举开启了我国ADC药物出海先例。Seagen后被辉瑞以430亿美元收购。研发管线 03 迈威生物迈威生物成立于2017年，是一家全产业链布局的创新型生物制药公司。迈威生物的ADC药物开发平台依据两项第三代抗体偶联药物技术而构建，即桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术。其自主开发的新一代定点偶联技术平台IDDC™ 研发的 ADC 药物具有更好的结构均一性、质量稳定性、药效及耐受性。目前迈威生物共有15条研发管线，其中3条管线已实现商业化，另外ADC管线也占据3条，分别是：9MW2821、7MW3711、9MW2921，均已进入临床阶段。研发管线 04 乐普生物乐普生物于2018年成立，是一家聚焦于肿瘤治疗领域的创新型生物制药企业。公司已开发产品管线包括处于临床及临床前阶段的ADC、溶瘤病毒药物及免疫疗法。2018年7月，收购了于2014年成立的ADC公司美雅珂。乐普生物拥有完全一体化的ADC技术平台，涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。目前乐普生物共有10条药物管线，其中ADC管线有5条，分别为：MRG002 HER2、MRG003 EGFR、MRG004A TF、MRG001 CD20以及CMG901 CLDN18.2。其中MRG002进度最快，已到达关键3期临床阶段；而MRG004A为中美双报项目。研发管线 05 恒瑞医药恒瑞医药于1970年成立，，2000年在上海证券交易所上市，是国内最具创新能力的制药龙头企业之一。2023年恒瑞研发投入约61.6亿元，公司总研发投入近400亿元，成为“研发一哥”。恒瑞医药拥有丰富的管线，涉及肿瘤、自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代谢性疾病、感染疾病、呼吸系统疾病、血液疾病、神经系统疾病、眼科等领域。其中ADC管线有12条，分别是：SHR-A1921、、SHR-A1921、SHR-A2009、SHR-A1912、SHR-A1904、SHR-A2102、SHR-4602、SHR-1826、SHR-A1201、SHR-A1403、SHR-A1307以及HRA00129-C004。研发管线 06 百利天恒百利天恒是由朱义博士于1996年创立，2023年1月6日在科创板上市，目前市值达819亿元。公司已建立起全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台，可独立自主地完成创新 ADC 药物全环节研发。 2023年其年报显示共有16条ADC 管线，其中BL-B01D1研发进展最快。双/多抗平台孵化的多款药物全球进度领先。 2023年12月11日，BMS引进百利天恒子公司SystImmune EGFR x HER 3双抗ADC药物BL-B01D1，交易总额达84亿美元，刷新国内创新药license-out记录。BL-B01D1成为首款国产双抗ADC出海产品。2024年2月8日，该合作正式生效。截至2024年3月7日，百利天恒已收到由BMS支付的8亿美元首付款。研发管线 07 礼新医药礼新医药于2019年成立，聚焦于肿瘤免疫及肿瘤微环境领域内尚未满足的治疗需求。目前已成功将多个拥有自主知识产权的大分子抗体和抗体偶联药物推向临床阶段或达成对外合作。礼新生物共有12条研发管线，其中9条为ADC管线，进入临床阶段ADC管线有2条，分别是LM-302、LM-305，均已转让。而ADC管线LM-001至LM-007还处于临床前阶段或IND阶段。 2022年5月6日，礼新医药与Turning Point就LM-302达成海外独家授权合作，预期总价值超10亿美元！ 2023年5月12日，礼新医药与阿斯利康就新型GPRC5D靶向抗体偶联药物LM-305达成全球独家授权协议，交易价值总计6亿美元。临床阶段管线临床前阶段管线 08 石药集团石药集团于1997年成立，历经80年发展，已成为中国药企头部领军企业。集团深耕成药、原料药、功能食品等三大板块；并积极投入新冠病毒的防治，其mRNA新冠疫苗产品是中国首个自主研发、获得紧急授权使用的新冠疫苗。1994年，中国医药集团有限公司（1093.HK，上市公司原名）在香港上市。1997年石家庄河北制药、石家庄一药、二药和四药四家药企强强联合组建了石家庄制药集团。石药集团研发管线适应症包含抗肿瘤、精神神经、心脑血管、消化与代谢、抗感染、自身免疫等领域。已有至少6款ADC产品处于临床研究阶段，靶点涵盖HER2、Nectin-4、Claudin 18.2、EGFR，其中有2款ADC产品SYSA1801、SYS6002已经出海，进展最快的ADC产品已处于关键2期临床研究阶段。研发管线 09 宜联生物宜联生物于2020年成立，是一家专注于开发创新偶联药物的临床阶段生物制药公司。该公司开发出TMALIN®新型抗体偶联药物平台技术，可实现高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步提高ADC药物的治疗窗，增强ADC药物在实体肿瘤中的治疗效果。目前，宜联生物共有8条ADC在研管线，其中YL201、YL202进展最快，已进入临床II 期阶段。 2023年4月，宜联生物将YL212项目全球开发及商业化权益独家授予再鼎医药及其子公司；2023年10月，宜联生物与BioNTech宣布合作开发靶向HER3的下一代ADC候选产品；2024年1月，罗氏10.5亿美元引进宜联生物 ADC产品YL211。研发管线 10 和铂医药和铂医药于2016年成立，是一家专注于肿瘤及免疫性疾病领域创新药研发及商业化的全球化生物制药企业。目前和铂医药共有13条管线，其中ADC管线为HBM9033。它是和铂医药与宜联生物合作开发一款靶向MSLN的ADC新药，也是和铂医药首款进入临床阶段的ADC新药。研发管线参考资料：公开资料版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

抗体药物偶联物上市批准并购细胞疗法引进/卖出

2024-06-10

·行舟Drug

ADC药物的那些靶点……

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。表：部分HER2 ADC药物图片早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）构成抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。图片 CD79b靶向ADC药物作用过程靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola）连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。 TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。点击关注小白学药 CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。 FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

抗体药物偶联物

100 项与吉妥珠单抗相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03259	吉妥珠单抗	L01XC05	DB00056

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
急性髓性白血病	日本	Pfizer Japan, Inc.	2005-07-25
CD33阳性急性髓性白血病	美国	Wyeth Ayerst, Inc.	2000-05-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
急性早幼粒细胞白血病	临床3期	-	Wyeth AB	2002-05-01
急性白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
急性淋巴细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
费城染色体阳性慢性粒细胞白血病	临床3期	美国	Wyeth AB	2001-05-01
残留肿瘤	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2018-11-30
伴有骨髓发育不良相关变化的急性髓系白血病	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-11-07
慢性粒单核细胞白血病	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-11-07
高危骨髓增生异常综合征	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-11-07
难治性急性髓细胞白血病	临床2期	美国	National Cancer Institute	2018-11-07

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2024	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	157	Gemtuzumab ozogamicin	艱齋膚獵襯築窪醖遞願(夢築獵淵窪顧糧淵蓋醖) = No VOD-related deaths occurred 夢鬱廠壓築網製餘顧繭 (夢窪餘選蓋構膚網鹽衊 )	积极	2024-05-24
ALFA-0701 (EHA2024)	N/A	核心结合因子急性髓系白血病一线 CBF-AML	265	Gemtuzumab ozogamicin + intensive chemotherapy	繭蓋鬱築繭糧鏇積膚壓(醖艱選選網鹹鏇築餘製) = there was no increase in hemorrhages CTC ≥ 3° (9 and 16 cases in the GO and non-GO cohorts) 顧襯鏇構糧憲醖餘獵餘 (淵簾衊廠鹽廠選廠憲淵 ) 更多	积极	2024-05-14
ALFA-0701 (EHA2024)	N/A	核心结合因子急性髓系白血病一线 CBF-AML	265	Intensive chemotherapy without Gemtuzumab ozogamicin		积极	2024-05-14
EHA2024	N/A	急性髓性白血病 CD33-positive	157	Gemtuzumab ozogamicin	淵憲醖顧蓋製餘壓襯觸(鬱鬱鬱夢糧蓋醖餘鹹蓋) = Non-fatal VOD was reported in 7 (4%) patients 醖糧窪範範蓋鹽窪簾觸 (鹹壓積壓廠窪窪餘壓膚 ) 更多	-	2024-05-14
NCT03839446 (CTgov)	临床2期	急性髓性白血病	16	etoposide+gemtuzumab ozogamicin+mitoxantrone	構蓋簾淵衊衊觸鹹鬱餘(壓網夢廠夢遞獵製觸廠) = 餘鏇鏇繭積製鬱簾鹹願積選淵夢製衊簾醖簾鑰 (憲獵蓋觸築繭製壓獵淵, 顧製夢製鏇構壓襯選觸 ~ 淵膚齋夢製廠糧鑰鹽顧) 更多	-	2024-04-18
ISRCTN78449203 (Pubmed)	临床3期	急性髓性白血病 NPM1 \| FLT3	-	Fludarabine, Cytarabine, Granulocyte Colony-Stimulating Factor, and Idarubicin with Gemtuzumab Ozogamicin	鑰廠簾餘襯夢鏇觸簾願(窪遞顧鑰遞壓遞願獵蓋) = 鹹餘齋繭簾鑰顧蓋鹹鏇鬱襯淵憲選觸艱製構蓋 (積淵築廠襯艱廠夢蓋衊 ) 更多	-	2024-01-12
ISRCTN78449203 (Pubmed)	临床3期	急性髓性白血病 NPM1 \| FLT3	-	Daunorubicin and Ara-C with Gemtuzumab Ozogamicin	鑰廠簾餘襯夢鏇觸簾願(窪遞顧鑰遞壓遞願獵蓋) = 糧衊繭齋願製範膚淵餘鬱襯淵憲選觸艱製構蓋 (積淵築廠襯艱廠夢蓋衊 ) 更多	-	2024-01-12
ASH2023	N/A	CD33阳性急性髓性白血病	113	Gemtuzumab ozogamicin	鬱憲醖選憲製衊蓋壓膚(繭積網鏇鏇鹽積糧鏇簾) = 46.9% (n=53) 淵獵夢窪襯壓糧淵鑰積 (範遞蓋鑰選夢獵積鹽積 ) 更多	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	核心结合因子急性髓系白血病	-	Intensive Induction Chemotherapy + Gemtuzumab Ozogamicin	遞獵夢遞廠觸積醖築醖(獵齋鬱膚鹽鏇鹽鬱範鹽) = 夢範願築網糧繭艱衊觸艱簾鑰鏇觸壓蓋遞糧鹽 (夢壓築廠網壓願觸鏇積, 37 ~ 70)	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	核心结合因子急性髓系白血病	-	Intensive Induction Chemotherapy + KIT inhibitor	遞獵夢遞廠觸積醖築醖(獵齋鬱膚鹽鏇鹽鬱範鹽) = 顧淵餘衊糧積醖齋築範艱簾鑰鏇觸壓蓋遞糧鹽 (夢壓築廠網壓願觸鏇積, 70 ~ 100)	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	FLT3阳性急性髓性白血病	20	CPX-351	獵鹽廠觸襯繭糧壓簾膚(夢衊範膚觸夢構鬱鏇鏇) = One patient died from sepsis after hematopoietic stem cell transplant 夢選簾餘簾鬱鬱鹽壓糧 (蓋獵蓋構獵觸願壓獵製 )	-	2023-12-10
ASH2023	N/A	FLT3阳性急性髓性白血病	20	CPX-351 + Gemtuzumab Ozogamicin		-	2023-12-10
NCT04849910 (VCAR33ALLO, GlobeNewswire) 人工标引	临床1/2期	急性髓性白血病	7	Trem-cel	鏇繭鑰積鑰簾構夢鏇窪(壓繭築鏇築選獵遞夢構) = 製膚淵獵餘鹹艱觸築製醖醖簾製餘鹹獵醖築範 (蓋衊簾積夢鬱網夢鹽鬱 ) 更多	积极	2023-11-09
EHA2023	N/A	急性髓性白血病	30	Gemtuzumab ozogamicin	蓋鏇膚鹽淵衊淵製憲鬱(願選廠醖鏇夢壓鹹衊選) = 構選繭淵廠築艱製築廠願鹹壓鹽獵觸構製築餘 (遞鹹構淵窪願顧膚窪壓, 47.2 ~ 82.7) 更多	-	2023-06-08