君实生物“输”了国内，赢在海外？

2023-07-24

生物类似药高管变更

一次押中PD-1，一次赌对新冠药，君实生物两度站在了创新药的潮头，成为时代的幸运儿。是运气使然还是眼光卓绝？近日，君实生物合作伙伴Coherus任命生物制药商业化和市场准入专家Michael Ryan为董事会成员。Michael Ryan在学术界和生物制药行业拥有40年的工作经验，他是美国卫生政策研究组织NPC（美国国家医药理事会）的董事会主席，也是百时美施贵宝（BMS）的执行顾问，曾任职于PhRMA（美国药品研究与制造商协会）、BIO、NPC、美国南加州大学谢弗卫生政策与经济中心、密歇根大学药学院和加州大学旧金山分校药学院的董事会。Coherus表示，Michael Ryan为其带来了他在BMS及其他公司任期间在市场准入和健康经济学上的丰富经验。而根据领英，Michael Ryan曾担任BMS高级副总裁，兼美国和全球价值、定价和健康经济学及成果研究负责人超过七年。有业内人士分析认为，Coherus或在为君实生物 PD-1在美国的商业化做准备。众所周知，BMS的O药为全球销售第二的PD-1产品。另外，近日君实递交了其PD-1在国内的第10项适应证上市申请。君实的特瑞普利单抗会成为首款在美国市场商业化的国产PD-1，并借助国内陆续获批的适应证以及Coherus在美国地不断发力，扭转其在国内PD-1中的市场竞争地位吗？在创新药的初赛中，君实活得既不像同期成立的百济、信达那般恣意潇洒，也不像转型创新的传统药企那般谨慎求稳，而是诠释了在“螺蛳壳里做道场”的经营之道。“小门小户”的“外行”背景给了君实在这艰难环境中生存的智慧，也制约着其快速扩张的步伐。研发上，相对谨慎的产品策略给君实生物埋下“产品断档”的威胁；商业化上，君实不敢拼抑或拼不起，同时受强目标驱动，在抢占一隅之地时一波三折，这条路何时走通也有待回答。危机潜伏：产品断档当新冠成为过去式，所有业务都要回归本质。创新药企都要回答“你的未来产品在哪”这一问题。从中短期维度来看，君实很难给出令人满意的答案。相较于同期成立的百济和信达拥有充盈到无法完全兼顾的庞大上市产品群，君实已上市的产品属实少得可怜：只有PD-1特瑞普利单抗 PD-1特瑞普利单抗 (拓益)、阿达木单抗生物类似药(君迈康)和两款新冠产品。其中，新冠中和抗体已完成使命，或将退出历史舞台；而新冠口服特效药民得维也是“看天吃饭”。而拓益和君迈康，都面临相当激烈的市场竞争。纵览其在研管线，三年内，君实将上市的候选产品数量并不多。后期临床产品仅有3款，其中两款计划于2023年提交上市申请，一款即将进入Ⅲ期注册临床研究。此外，其它20余项均为早期临床阶段的产品。具体来看，有望于近年上市的昂戈瑞西单抗和Senaparib，都将面临激烈的市场竞争。昂戈瑞西单抗，代号JS002，是君实早期自主研发的PCSK9单抗，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症。2023年2月，昂戈瑞西单抗两项主要关键注册临床研究均已顺利完成，并且达到主要研究终点。PCSK9被行业认为是继他汀类药物之后最有效的降脂靶点之一。2003年首次出现有关PCSK9的病理学文章，经过不到10年的研发，PCSK9抑制剂的Ⅱ期临床结果开始(2012年)陆续进入公众视野。截至目前，全球了上市了3款PCSK9靶向药。其中由安进研发的依洛尤单抗和由赛诺菲与再生元共同开发的阿利西尤单抗几乎同期上市，但市场表现却大相径庭，前者占据了67%的市场份额。有分析认为，两者的市场表现不同是受专利之争影响。安进在专利领域的强势影响了后继者们的开发路径。尽管越来越多的企业开始布局PCSK9靶点，但全球与中国却呈现出截然不同的开发形势。在进度领先的候选产品中，以BMS、默沙东、诺和诺德为代表的公司并没有选择单抗类型，而涉及环肽、多肽、ASO疗法和疫苗等种类，剂型向口服探索；回到中国，以君实、信达、康方、恒瑞等为代表的布局者几乎全都以单抗形式开发，而且各家进度差距不大。据不完全统计，截至目前有两款PCSK9单抗处于上市申请阶段，3款处于Ⅲ期临床，至少5款处于Ⅱ期临床。可以预见，昂戈瑞西单抗有先发优势，但将面临“强销售药企”之间激烈的市场竞争，或许是PD-1市场争夺战的再次演绎。与PD-1相似，昂戈瑞西单抗布局的小适应证或让君实走出差异化发展曲线，占得一隅。据了解，昂戈瑞西单抗已完成在纯合子型家族性高胆固醇血症患者中的Ⅱ期临床研究，以及在杂合子型家族性高胆固醇血症患者中的Ⅲ期临床研究的入组。与英派药业合作开发的PARP抑制剂Senaparib的市场竞争格局更是无需赘述。国内上市的PARP抑制剂中，阿斯利康的奥拉帕利和再鼎医药的尼拉帕利各占一方天地，而恒瑞的氟唑帕利和百济的帕米帕利均因优势不显著市场尚未打开。相形之下，Senaparib的优势在于全人群、一线治疗，一方面目前仅有尼拉帕利覆盖全人群；另一面它比两款全球PARP抑制剂有自由定价的优势，而两款国产PARP抑制剂均为后线产品。再往后三年，君实新产品断档的威胁将愈演愈烈，潜在的上市产品或仅剩JS005。这是一款由其自研的IL-17A单抗，截至2022年财报，该产品针对中重度银屑病、强直性脊柱炎的两项临床试验即将进入Ⅲ期注册临床研究。IL-17靶点是自免领域的大热靶点，市场竞争同样不言而喻。国内已有司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗3款IL-17A单抗获批上市，尤其司库奇尤单抗近三年来销售攀升。而且国内围绕IL-17靶点并用于自免疾病治疗的药物已经超过50个。其中恒瑞、智翔金泰进度位列第一梯队，恒瑞的IL-17A单抗上市申请已获得国家药监局受理。其余决定优先推进的临床阶段产品大部分进度在Ⅰ期。这些产品以TIGIT、CTLA-4、PI3K-α、CLDN18.2、CD20/CD3为代表的“香饽饽”靶点占了多数，也不乏自主研发的BTLA单抗、CD112R单抗两款全球首创(FIC)产品。Tifcemalimab是由君实自主研发的全球首个进入临床阶段的BTLA单抗，正于中美两地开展与拓益在多个瘤种上的联合用药试验。截至2022年财报日，其进展处于在Ⅰb/Ⅱ期的剂量扩展阶段，同时君实正在与FDA、NMPA就该产品启动注册性临床沟通，如获监管同意，计划在2023年内开展Ⅲ期注册临床研究。CD112R单抗，又名PVRIG(脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域)，是君实发现的全新免疫检查点通路，目前国内外尚无同类产品获批上市。2022年4月及2022年8月，该产品的IND申请分别获得FDA、NMPA批准，将在中国和澳洲开展Ⅰ期临床。FIC产品是评价Biotech研发创新力的重要标准。放眼中国，君实在FIC这一维度上是佼佼者更是标杆。但从Biopharma运营的角度，三五年内因缺乏上市新品扩张步伐有限，也将是不争的事实。商业化成“拦路虎”潜力产品青黄不接是君实未来要面对的挑战，而走通商业化则是其现下的难处。众所周知，君实的拓益是首个上市的国产PD-1，但却并未实现借助先发优势攻城略地，反而在国内“将一手好牌打得稀烂”。商业化第一年，拓益凭借一个小适应证卖了7.74亿元，有证券公司直接将拓益的峰值销售额预测提至超过50亿元。次年(2020年)，尽管拓益的销售没有显著增长但也突破了10亿元。然而，好景不长。2021年，拓益销售额直接下降至4.12亿元，这一变动受到上交所的重点关注—在其提交定增计划后发来问询函。如数据所显现的，君实自进入商业化以来，一波三折。行业感知最明显的则是，君实商业化负责人三年三换。从韩净、段鑫到钱巍，一个比一个“待不住”。第一任韩净为君实建立商业化团队，之后激流勇退，任职不足两年。第二任段鑫，上任后启动调整，大量招兵买马，强压力驱动让君实短短两个多月销售团队激增几百人，并且连续两个单季度让此前维持在1亿元上下的销售费用暴增至2.7亿元，这些变化，对于相对保守的君实来说属实难得一见。然而翻倍的“烧钱”并没有获得相应的回报。最终，经历短暂“高光”的两个季度后其销售扩张回归常态，拓益的营收开始急转直下，而段鑫在高压下选择离开。面对“烂摊子”，君实又找来前罗氏制药中国肿瘤第一事业部总经理钱巍全面负责商业化，直接汇报给董事长熊俊。这几乎是君实最后的挣扎，然而钱巍任职不足5个月。自此之后，君实再未从外部聘请专门的商业化负责人，而是由联席首席执行官李聪全面负责商业化相关工作。加入君实之前，李聪历任诺和诺德销售主管、通化东宝总经理等。从李聪的履历中，君实的无奈和迷茫一览无遗。商业化负责人三年三换仅是冰山一角。有接近君实内部的人士表示，初次商业化对任何Biotech都是一道坎。最早一批商业化的Biotech中，百济也曾三换商业化负责人，而后稳定向上发展。“君实商业化做不好的原因，一是缺乏好的商业化管理团队，尤其对销售团队中层的任用；二是流程繁琐，无法对市场做出快速反应；三是营销整体发展和产品销售策略混乱，没有延续性。”李聪接任后，一手整理团队，一手调整市场策略。拓益的销售开始扭转颓势，2022年销售额同比增长78.77%至7.36亿元。君实在2022年财报中提到，拓益在国内的销售开始进入正向循环。而近日君实生物还宣布，CDE受理了PD-1特瑞普利单抗的新适应证上市申请，联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌一线治疗。公开资料显示，这是特瑞普利单抗在中国递交的第10项上市申请。不过结果仍有待时间验证。五一前夕，君实披露2023年Q1财报。随后，“不出所料”“果然”等评论贯穿股吧。“可以用惨淡来形容”一位长期关注君实的投资人表示。财报显示，2023年Q1拓益实现销售1.96亿元。相较于2022年Q4的2.2亿元、Q3的2.18亿元逆转并不明显。如今，特瑞普利单抗用于治疗鼻咽癌的适应证在海外或将领先一步获批，并借助Coherus的新模式在美国快速商业化。君实能借此扭转国内PD-1的竞争局势吗？据了解，Coherus曾经在一次投资人会议上发布了一项关于特瑞普利单抗的销售指引，“2026年君实生物 PD-1在美国市场销售额为7亿美元”。支持这一销售额的，不止可能将获批的鼻咽癌，还有食管鳞癌，以及Coherus计划当中的PD-1免疫联合治疗，这些更广阔的适应证。在螺蛳壳里做道场无论是在研产品布局，还是已上市产品的商业化，他们的成败都与顶层设计相关，更深层由公司的基因决定。在创新药先行者的赛场中，君实的活法，既不像同期成立的百济、信达那般恣意潇洒，也不像转型创新的传统药企那般谨慎求稳，而是介于两者之间。2010年之后，国内创新药萌芽，第一批“10后”Biotech孕育而生，他们的创始团队背景多是以科学家为核心；到了“15后”Biotech，创始团队变得更加多元，通常是“科学家+投资人”的组合。君实作为“10后”Biotech代表，却是时代中那一抹别样的“烟火”—没有明星创始团队，也没有科学家背景，而是两个“外行人”闯进医药圈的故事。2011年，37岁的熊俊，以投资人的身份给众合医药投了一笔钱，此后便“一发不可收拾”。多番操作下，熊俊从众合医药的投资人逐步成为君实的实控人。深谙资本运作的熊俊，在掌权君实后，带领君实进行了一系列股权变革。变革的结果是科学家逐渐淡出，而投资背景的股东逐渐增多。这就决定了君实在创始团队这一根源上的与众不同—是“投资人+工程师”的背景，而不是“工程师+投资人”的背景。这一基因无形中对君实的发展产生着自上而下的影响力。首当其冲的是产品策略。以终为始并且极具“投机”属性的产品构建策略，让君实两次站在了时代的浪潮上。第一次是赌对了PD-1，尽管立项不算早，但却抓住了小适应证快速上市的契机成为首个国产PD-1厂家，此举助益君实站进第二梯队。第二次是押中了新冠中和抗体及新冠特效药，先后参与合作开发埃特司韦单抗和VV116，并在对的时间将埃特司韦单抗授权给礼来，获得大额技术授权收入的同时，借此契机完成近40亿元的定增募资。此举不仅解决其当时潜藏的现金流危机，还达到未雨绸缪的效果。这两次三番的赌对，以及在二级市场获得大额募资背后都与熊俊紧密关联。但成也萧何败也萧何。君实的无奈在于有敏锐的嗅觉、有独到的眼光，但迈得步伐相对谨慎。仍以产品管线构建为例，潜力新品的缺乏，并不是因为君实玩不转“自研+BD”的模式，而是缺乏舍得花钱的态度，进一步影响了产品的运营策略。从君实披露的外部合作项目来看，呈现两个特点：一是局限于国内，合作项目八成以上来自国内药企；二是集中于早期，外部合作的项目阶段几乎都在临床Ⅰ期甚至更早。中国的Biotech如何修炼才能成功转型为Biopharma？不同背景的公司有不同的答案，百济、信达、再鼎的答案是，快速构建有规模并能产生协同的产品群，以支撑起规模化的商业化团队和运营；君实给的答案则更像是秉持“螺蛳壳里做道场”的经营哲学。【本文最早刊登于E药经理人2023年5月刊】登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元