Clinical Study of Fluzopalil Combined With Apatinib for Maintenance Therapy After Platinum-containing Chemotherapy in Patients With Recurrent Ovarian Cancer

Thirty-seven women aged 18-75 years with recurrent ovarian cancer were enrolled

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

厦门大学附属第一医院（厦门市第一医院、厦门市红十字会医院、厦门市糖尿病研究所）

NCT06735326

/ Recruiting临床2期IIT

A Randomized, Open-Label, Multi-Cohort Study of Fluzoparib Monotherapy or in Combination With Bevacizumab as Neoadjuvant Therapy in Patients With Advanced Ovarian Cancer

This study is a randomized, open-label, multi-cohort, multicenter clinical trial, aimed at evaluating the efficacy and safety of Fluzoparib monotherapy, Fluzoparib in combination with Bevacizumab, and standard chemotherapy (Paclitaxel plus Carboplatin) as neoadjuvant treatments in newly diagnosed, germline BRCA1/2-mutated epithelial ovarian cancer patients (FIGO stage III/IV). The study also aims to assess the efficacy and safety of Fluzoparib as maintenance therapy following surgery and chemotherapy.
The primary endpoint of the study is the objective response rate (ORR) for neoadjuvant therapy, as assessed by the investigator using RECIST v1.1 criteria. Secondary endpoints include R0 resection rate, overall survival (OS), and progression-free survival (PFS). The study will also evaluate the safety, tolerability, and patient-reported outcomes (EQ-5D-5L) across the three treatment cohorts.

开始日期2024-11-27

申办/合作机构

山东大学齐鲁医院

100 项与氟唑帕利相关的临床结果

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100 项与氟唑帕利相关的转化医学

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100 项与氟唑帕利相关的专利（医药）

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项与氟唑帕利相关的文献（医药）

2024-10-01·JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS

Development of UPLC–MS/MS method for studying the pharmacokinetic interactions of fuzuloparib with curcumin in rats

Article

作者: Xie, Saili ; Xia, Hailun ; Shen, Yuxin ; Chen, Xiaohai ; Wu, Hualu ; Tan, Wei ; Zhan, Ruanjuan ; Xu, Ren-Ai

Fuzuloparib is a novel orally bioactive poly-ADP-ribose polymerase inhibitor (PARPi), which was approved by the Chinese Regulatory Agency (CRA) in 2020 for the treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancers. This study firstly presents a rapid and accurate ultra performance liquid chromatography tandem mass spectrometry (UPLC-MS/MS) method for analyzing the levels of fuzuloparib and its major metabolite (SHR165202), and to investigate drug-drug interaction between fuzuloparib and curcumin in vitro and in vivo studies. After protein precipitation with acetonitrile, mobile phase consisted of acetonitrile and 0.1 % formic acid with a gradient elution was used to successfully separate fuzuloparib, SHR165202 and talazoparib (internal standard, IS). The results indicated that fuzuloparib and SHR165202 had good linearity over the calibration range of 2-50 ng/mL and 1-20 ng/mL, respectively. The precision, accuracy, stability, matrix effect, and extraction recovery required for methodological validation all complied with the requirements of the Bioanalytical Method Validation Guidelines. In vitro microsome incubation experiments, curcumin exhibited inhibitory effect on fuzuloparib in both rat liver microsomes (RLM) and human liver microsomes (HLM) with half-maximal inhibitory concentration (IC₅₀) value of 10.54 μM and 47.64 μM, respectively, and the corresponding mechanism was non-competitive. Furthermore, the inhibitory mechanism of curcumin on fuzuloparib was validated through molecular docking. In pharmacokinetic experiments in rats, curcumin significantly altered the plasma exposure of fuzuloparib, resulting in significant increases in AUC_(0-t) and C_max of fuzuloparib and a significant decrease in CL_z/F. Moreover, the metabolite SHR165202 showed significant increases in AUC_(0-t), AUC_(0-∞), T_max and C_max and a significant decrease in CL_z/F. This further supports the notion that curcumin could inhibit the metabolism of fuzuloparib. Therefore, when co-administering fuzuloparib and curcumin in clinic, it is recommended to monitor plasma levels of fuzuloparib and pay close attention to adverse effects. If necessary, the dose of fuzuloparib needs to be reduced.

2024-09-01·Biochemistry and Biophysics Reports

Proteasome and PARP1 dual-target inhibitor for multiple myeloma: Fluzoparib

Article

作者: Cheng, Zhiyong ; Wang, Luting ; Wang, Suyun ; Deng, Kai ; Li, Qiongqiong ; Lu, Lina

One of the current mainstream treatments for multiple myeloma (MM) is chemotherapy. However, due to the high clonal heterogeneity and genomic complexity of MM, single-target drugs have limited efficacy and are prone to drug resistance. Therefore, there is an urgent need to develop multi-target drugs against MM. We screened drugs that simultaneously inhibit poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) and 20S proteasome through computer-aided drug discovery (CADD) techniques, and explored the binding mode and dynamic stability of selected inhibitor to proteasome through Molecular biology (MD) simulation method. Thus, the dual-target inhibition effect of fluzoparib was proposed for the first time, and the ability of dual-target inhibition and tumor killing was explored at the enzyme, cell and animal level, respectively. This provides a theoretical and experimental basis for exploring multi-target inhibitory drugs for cancers.

2024-08-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Effect of food on the pharmacokinetics and safety profiles of a new PARP inhibitor fuzuloparib capsules in healthy volunteers

Article

作者: Jia, Yuanwei ; Chen, Xinyan ; Long, Yao ; Lin, Yuhong ; Shen, Jie ; Wang, Yaqin ; Huang, Yunzhe ; Du, Pengfei ; Wu, Jianbang ; Wang, Minhui

PURPOSE:

This study assessed effect of food on pharmacokinetics (PK) and safety of fuzuloparib capsules.

METHODS:

A randomized, open-label, two-cycle, two-sequence, crossover clinical trial was conducted. 20 subjects were randomly assigned to 2 groups at a 1:1 ratio. The first group subjects were orally administered 150 mg fuzuloparib capsules under fasting condition in first dosing cycle. The same dose of fuzuloparib capsules were taken under postprandial state after a 7-day washout period. The second group was reversed. 3 ml whole blood was collected at each blood collection point until 72 h post dose. PK parameters were calculated. Furthermore, safety assessment was performed.

RESULTS:

The time to maximum concentration (T_max) was prolonged to 3 h and maximum concentration (C_max) decreased by 18.6% on high-fat diets. 90% confidence intervals (CIs) of geometric mean ratios (GMRs) for C_max, area under the concentration-time curve from time zero to time t (AUC_0-t), and area under the concentration-time curve extrapolated to infinity (AUC_0-∞) after high-fat meal were 71.6-92.6%, 81.7-102.7% and 81.6-102.5%, respectively. All treatment-emergent adverse events (TEAEs) were grade 1; No serious adverse events (SAEs), serious unexpected suspected adverse reaction (SUSAR) or deaths were reported.

CONCLUSION:

Food decreased the absorption rate and slowed time to peak exposure of fuzuloparib capsules, without impact on absorption extent. Dosing with food was found to be safe for fuzuloparib capsules in this study.

CLINICAL TRIAL REGISTRATION:

This study was registered with chinadrugtrials.org.cn (identifier: CTR20221498).

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项与氟唑帕利相关的新闻（医药）

2025-01-26

·ioncology

年度盘点丨刘强教授：2024年三阴性乳腺癌系统治疗进展

点击上方蓝字关注我们编者按乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（TNBC）被称为“最毒”的乳腺癌亚型，因其长期以来治疗预后较差。回首刚刚落下帷幕的2024年，乳腺癌早期和晚期治疗领域涌现了许多令人印象深刻的研究成果，涵盖了化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）等，其中不乏中国学者领导的原创研究。在本篇乳腺癌年度盘点中，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授将与我们分享2024年TNBC系统治疗的研究进展，共同见证精准治疗时代下，TNBC患者正逐渐走出治疗阴霾，迎接光明未来。 TNBC早期治疗免疫治疗正走向“C位” TNBC早期治疗领域，最大的亮点是免疫治疗涌现了更多的循证医学证据，逐渐走向了治疗“舞台的中央”，尤其是KEYNOTE-522研究报道了明确的生存获益。化疗紫衫联合蒽环仍是TNBC新辅助治疗的标准化疗，在此基础上加入铂类可进一步提高pCR率[1]，但能否转化为EFS获益尚不确定。2024年ASCO报道的BR 15-1 PEARLY研究[2]，旨在评估卡铂＋蒽环类＋环磷酰胺序贯紫杉类方案（卡铂组）对比蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉类方案（标准治疗组）新辅助治疗的差异。研究结果显示卡铂组的EFS事件风险显著降低32%（HR 0.68，95%CI：0.50～0.93，P=0.017），5年EFS提高7.5%（74.4% vs 81.9%）。该研究为TNBC新辅助治疗铂类的加入进一步提供了EFS获益的证据。靶向治疗 GeparOLA、OlympiA研究已经证实PARP抑制剂（PARPi）在gBRCA突变型HER2阴性早期乳腺癌中的治疗获益[3-4]。2024年4月，《自然》（Nature）发表的II/III期PARTNER研究[5]，则是针对gBRCA野生型的TNBC患者，给予卡铂＋紫杉醇±奥拉帕利新辅助治疗，序贯3个周期的蒽环类药物化疗。结果显示联合奥拉帕利组与单纯化疗组的pCR率（51.1% vs 52.4%，P=0.753）、3年EFS（80.2% vs 79.1%，P＞0.9）和OS（90% vs 87.2%，P=0.7）均无显著差异。这些结果表明，在PARPi的早期治疗应用中仍需考虑gBRCA等生物标志物状态。免疫治疗与之前单纯化疗时代相比，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了TNBC早期治疗的临床实践。其中，III期KEYNOTE-522研究入组患者是未接受过治疗的II期或III期TNBC，术前接受4个周期的帕博利珠单抗联合化疗（卡铂+紫衫序贯AC或EC），术后继续帕博利珠单抗辅助治疗，而对照组仅接受术前化疗。2022年发表于NEJM的结果已经证实，帕博利珠单抗组的pCR率（64.8% vs 51.2%，P<0.001）和3年EFS（84.5% vs 76.8%，HR 0.63，95%CI：0.48～0.82；P<0.001）均显著高于对照组[6-7]。2024年ESMO大会进一步报道了OS结果，帕博利珠单抗组的5年OS提高近5%（86.6% vs 81.7%），死亡风险相对降低34%（HR 0.66，95%CI：0.50～0.87，P=0.002）[8]。这些研究结果表明，KEYNOTE-522的新辅助和辅助免疫联合化疗方案能够为II/III期TNBC患者带来明确的生存获益。但是2024年底SABCS大会公布的NSABP B-59/GBG-96-GeparDouze研究结果显示PD-L1抗体的加入不能改善TNBC的生存，提示免疫治疗的不同药物选择会影响疗效。 △KEYNOTE-522研究OS K-M曲线 2024年SABCS大会报道、JAMA同步发表的CamRelief研究[9]，则是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授领导的全国多中心、III期临床试验，针对入组的复发高危早期和局晚期TNBC患者，术前给予卡瑞利珠单抗联合化疗（紫衫+卡铂序贯EC）或化疗新辅助治疗，术后则给予卡瑞利珠单抗或标准治疗。结果显示卡瑞利珠单抗组的pCR率相较于化疗组显著提高（56.8% vs 44.7%；P=0.004），而且pCR率不受PD-L1表达、淋巴结状态或基线疾病分期的影响。该研究为TNBC新辅助免疫治疗提供了中国原研方案的循证医学证据。目前，对于TNBC早期免疫治疗的获益，此前来自辅助治疗阶段的免疫强化研究基本上是失败的。针对辅助免疫治疗的强化，2024年ASCO大会报道的A-BRAVE研究[10]，入组了新辅助化疗后残留病灶或初始手术和辅助化疗后有高复发风险的早期TNBC患者，给予阿维鲁单抗辅助治疗或观察。结果显示总体人群（68.3% vs 63.2%，HR 0.81，95%CI：0.61～1.09，P=0.172）和non-pCR亚组（66.9% vs 60.7%，HR 0.80，95%CI：0.58～1.10，P=0.170）的3年DFS率均无统计学差别。然而，阿维鲁单抗组的3年OS率相较于对照组提高了8.5%（84.8% vs 76.3%，HR 0.66；95%CI：0.45～0.97，P=0.035），尤其在PD-L1小于或等于21%、TILs的比例小于10%或残留肿瘤负荷较高的患者获益更明显。乳腺癌新辅助免疫治疗仍有许多需要厘清的问题。2024年CSCO BC发布的《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识》[11]，对早期免疫治疗的人群选择、疗程、化疗“搭档”、预测性生物标志物等问题均有所讨论。随着循证医学证据的丰富，未来将会有更加清晰的答案。降级治疗 2024年4月和6月在JAMA和JAMA Oncology杂志上分别发表了两篇早期TNBC免除化疗的文章，显示对于部分I-II期的早期乳腺癌，没有接受任何化疗，5年的无复发生存也达到了70-80%，尤其是那些肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比较高的患者，提示部分早期TNBC患者应用手术+放疗进行治疗就足够了，但如何识别出这部分患者，也是我们面临的临床问题。我们近期一篇即将发表ctDNA在早期TNBC的研究文章，其中21.7%的早期TNBC（包括部分IIIc期患者）的ctDNA在整个治疗过程中全阴性，这些患者随访过程中没有一例出现复发转移，说明ctDNA的价值独立于且优于传统的TNM分期，可准确反映患者的系统肿瘤负荷（systemic tumor burden）和全身转移风险，我们也正在据此设计根据ctDNA免除或降级化疗的临床研究，希望能够减少不必要的全身治疗。 2024年三阴性乳腺癌系统治疗进展 TNBC晚期治疗创新方案更加“多元化” 免疫联合化疗已经成为国内外晚期PD-L1阳性TNBC的一线治疗标准。2024年的研究进展主要体现在更多的免疫治疗药物，以及更多的化疗模式探索。此外，当前备受关注的ADC也为晚期TNBC提供了更多的后线治疗选择。免疫和化疗 KEYNOTE-355研究奠定了晚期TNBC免疫联合化疗的一线治疗地位。解放军总医院肿瘤医学部江泽飞教授领导的TORCHLIGHT研究则为中国晚期TNBC患者提供了新的一线治疗方案。该研究显示，在白蛋白紫杉醇基础上联合特瑞普利单抗可显著延长PD-L1阳性患者的PFS（8.4 vs 5.6个月，HR 0.65，95%CI：0.470～0.906，P=0.0102），且死亡风险也减低38%（32.8 vs 19.5个月，HR 0.62，95%CI：0.414～0.914，P=0.0148）[12]，意向性治疗（ITT）人群也有相似获益。TORCHLIGHT研究成果的论文于2024年1月发表于Nature Medcine。 2024年Nature Medcine的发表了另一项中国学者的TNBC免疫治疗研究，即中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士/马飞教授团队开展的首个探索节拍化疗联合免疫治疗的贝叶斯适应性随机II期试验结果[13]。该研究的随机分组包括：长春瑞滨节拍化疗（NVB组）、长春瑞滨节拍化疗联合PD-1抑制剂（anti-PD1+NVB组）、长春瑞滨节拍化疗联合顺铂常规化疗和PD-1抑制剂（DDP组）、长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗和PD-1抑制剂（BEV组），或长春瑞滨+卡培他滨+环磷酰胺三药节拍化疗联合PD-1抑制剂（VEX组）。研究结果显示，VEX组（69.7%）和DDP组（73.7%）患者的DCR最高。VEX组患者中位PFS最长，为6.6个月。亚组分析显示，在TNBC患者中，VEX组的中位PFS可长达9.8个月。对外周血免疫细胞亚群的探索性分析表明，系统免疫状态可能是影响节拍化疗联合免疫治疗疗效的重要因素。该研究的临床和转化数据证实了节拍性VEX化疗联合PD-1抑制剂可作为晚期乳腺癌患者的一种治疗选择。 2024年ESMO大会报道的TRIPLE-B研究[14]，是一项2×2析因设计的IIb期试验。该研究则根据同源重组修复缺陷（HRD）选择铂类和紫衫化疗，在此基础上联合阿替利珠单抗。研究结果显示，HRD状态并不能预测化疗（相互作用P=0.1553）；紫衫＋阿替利珠单抗组、卡铂-环磷酰胺＋阿替利珠单抗组、卡铂-环磷酰胺、紫衫组的中位PFS分别为6.5、5.4、5.3、4.4个月。 ADC和靶向治疗中国原创ADC和靶向治疗药物在TNBC领域大放异彩。2024年ASCO大会上，徐兵河院士报告了III期OptiTROP-Breast01研究[15]，Trop2 ADC芦康沙妥珠单抗（SKB264）用于经治局部复发性或转移性TNBC，可相较于化疗显著延长PFS（6.7 vs 2.5个月，HR 0.32，95%CI：0.22～0.44，P＜0.00001），OS尚未成熟，但已表现出芦康沙妥珠单抗的获益趋势（HR 0.53；95%CI 0.36～0.78；P=0.0005）。 2024年ESMO大会上，报道了中山大学附属孙逸仙纪念医院宋尔卫院士和北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤科李惠平教授等领导的一项III期研究[16]，对gBRCA突变的HER2-晚期乳腺癌患者使用我国原研的PARPi氟唑帕利±阿帕替尼，或医生选择的化疗。结果显示与化疗相比，氟唑帕利联合治疗组（11.0 vs 3.0个月，HR 0.27，95%CI：0.17～0.43，P＜0.0001）和氟唑帕利单药组（6.7 vs 3.0个月，HR 0.49，95%CI：0.32～0.75，P=0.0004）均有显著的PFS获益；OS也有获益趋势（HR分别为0.58和0.61）。期待这些新型靶向和ADC治疗方案能够进一步改变临床实践，为晚期TNBC患者提供更多治疗选择。 2024年三阴性乳腺癌系统治疗进展突破传统分子亚型探索个体化的精准治疗策略传统的乳腺癌分子亚型就包括HR+、HER2+和TNBC，其中TNBC又被称为“垃圾桶”，因其肿瘤异质性非常复杂，是一大类没有可操作分子靶点的乳腺癌集合。随着精准分型的探索深入，有望在TNBC中筛选出更加个体化的精准治疗策略。早期治疗邵志敏教授团队发表于BMJ上的前瞻性III期BCTOP-T-A01研究[17]，使用其自主研发的自主研发的“多基因模型”将早期TNBC患者分为高危、低危组，其中高危组患者接受4个周期的多西他赛+表阿霉素+环磷酰胺序贯4个周期“吉西他滨+顺铂（TEC*4-GP*4）的强化辅助治疗；标准治疗组为4个周期的表阿霉素+环磷酰胺序贯4个周期的多西他赛（EC*4-T*4）。低危组患者同样接受标准方案化疗（EC*4-T*4）。结果显示，强化治疗方案显著提高了高危患者的3年DFS（90.9% vs 80.6%；HR 0.51；95%CI：0.28～0.95，P=0.03）和3年RFS（92.6% vs 83.2%；HR 0.50；95%CI：0.25～0.98，P=0.04）。在免疫治疗方面，2024年ASCO大会报道的ISPY2.2研究，根据乳腺癌患者的生物标志物，形成了6种疗效预测亚型（Response-Predictive Subtype，RPS）：S1（HR+/HER2-/Immune-/DRD-）、S2（HR-/HER2-/Immune-/DRD-）、S3（HER2-/Immune+）、S4（HER2-/Immune-/DRD+）、S5（HER2+/基底样）、S6（HER2+/管腔样）。在Dato-DXd（Trop2 ADC）联合度伐利尤单抗的队列中，免疫标志物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/40），模型pCR率达65%[18]。这种多基因分类方法有望促进早期TNBC患者的个体化辅助治疗策略。2024年ESMO大会报道的BELLINI研究队列C和D入组了TILs水平高（≥50%）的早期TNBC患者，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（PD-1＋CTLA-4）双免新辅助治疗的pCR率和MPR率分别为33%何53%；使用纳武利尤单抗联合Relatlimab（PD-1＋LAG3单抗）双免新辅助治疗的pCR率分别为47%和73%[19]。该研究表明TILs可作为筛选双免新辅助治疗的标志物，而且TILs水平高的患者接受无化疗的双免新辅助治疗有较好的疗效反应。 △I-SPY 2.2研究的RPS分型与传统乳腺癌分子亚型的分布晚期治疗邵志敏教授团队于2019年提出了TNBC的复旦分型（FUSCC）：腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES）。随后逐步开展临床研究验证，既往报道的FUTURE、FUTURE-C-Plus研究为伞型单臂研究，而2024年发表于Lancet Oncology的FUTURE-SUPER研究则是一项伞型随机对照试验。该研究针对晚期TNBC不同FUSCC亚型患者使用不同的精准治疗方案（见下图），结果显示与当前标准化疗（白蛋白结合型紫杉醇）相比，FUSCC精准治疗策略能够显著延长PFS（11.3 vs 5.8个月，HR 0.44，95%CI：0.30～0.65，P＜0.0001）。这些临床研究有望推动复旦分型进一步走进临床实践。 △FUTURE-SUPER研究设计和PFS 2024年HR+/HER2-乳腺癌系统治疗进展 YBCC工作回顾构建中国年轻乳腺癌诊疗体系我国乳腺癌中位发病年龄相较于欧美国家更靠前，年轻乳腺癌患者有着独特的医疗和社会心理需求，需要临床医生给予更加个体化的诊疗决策，年轻乳腺癌中三阴乳腺癌占比也比较高。2022年首届中国年轻乳腺癌诊疗共识大会举行，YBCC专家组发布了首版《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识》，2023年2月发表在中华医学杂志上，至今阅读已超过两万次，下载三千五百多次，反映了医学界和大众对于年轻乳腺癌的高度关注。此后，中山大学孙逸仙纪念医院在全国率先开设了年轻乳腺癌专家门诊，并在全国各地推广和设立了多个年轻乳腺癌专家门诊，有力推动了年轻乳腺癌的规范化诊疗水平提升。 2024年12月27—28日，2024逸仙乳腺大会暨第二届中国年轻乳腺癌诊疗共识大会在广州举行，这次大会再次引起了国内外专家的极大关注，并推出了中国年轻乳腺癌患者生活质量量表、乳腺癌/卵巢癌遗传基因突变致病力风险评估系统、YBCC诊疗共识（大众科普版）。这些行业标准的发布，将在多学科专家的协作下，为年轻乳腺癌患者带来更加全面的诊疗支持系统，为患者赢得“不仅活下去，更要活得好”的健康人生。 2024年三阴性乳腺癌系统治疗进展参考文献上下滑动查看更多内容 [1]von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):747-756. doi:10.1016/S1470-2045(14)70160-3 [2]Sohn J, et al. A randomized, multicenter, open-label, phase III trial comparing anthracyclines followed by taxane versus anthracyclines followed by taxane plus carboplatin as (neo) adjuvant therapy in patients with early triple-negative breast cancer: Korean Cancer Study Group BR 15-1 PEARLY trial[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(Suppl 17):LBA502. [3]Fasching PA, Link T, Hauke J, et al. Neoadjuvant paclitaxel/olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatinum in patients with HER2-negative breast cancer and homologous recombination deficiency (GeparOLA study). Ann Oncol. 2021;32(1):49-57. doi:10.1016/j.annonc.2020.10.471 [4]Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(25):2394-2405. doi:10.1056/NEJMoa2105215 [5]Abraham JE, Pinilla K, Dayimu A, et al. The PARTNER trial of neoadjuvant olaparib with chemotherapy in triple-negative breast cancer. Nature. 2024;629(8014):1142-1148. doi:10.1038/s41586-024-07384-2 [6]Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):556-567. doi:10.1056/NEJMoa2112651 [7]Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. doi:10.1056/NEJMoa1910549 [8]SCHMID P, CORTES J, DENT R, et al. Overall survival with pembrolizumab in early-stage triple-negative breast cancer[J]. N Engl J Med, 2024, 391(21):1981-1991. [9]Chen L, Li H, Zhang H, et al. Camrelizumab vs placebo in combination with chemotherapy as neoadjuvant treatment in patients with early or locally advanced triple-negative breast cancer: The CamRelief randomized clinical trial. JAMA 2024 Dec 13. DOI:10.1001/jama.2024.23560 (Epub ahead of print). [10]CONTE P F, DIECI M V, BISAGNI G, et al. A-BRAVE trial: a phase Ⅲ randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy[J]. J Clin Oncol, 2024, 42 (Suppl 17):LBA500. [11]Wang K, Yang J, Wang B, et al. Expert consensus on the clinical application of immunotherapy in breast cancer: 2024. Transl Breast Cancer Res. 2024;5:9. Published 2024 Apr 29. doi:10.21037/tbcr-24-15 [12]Jiang Z, Ouyang Q, Sun T, et al. Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024;30(1):249-256. doi:10.1038/s41591-023-02677-x [13]Mo H, Yu Y, Sun X, et al. Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial. Nat Med. 2024;30(9):2528-2539. doi:10.1038/s41591-024-03088-2 [14]KOK M, VOORTHUIS R A B, DE BOO L, et al. LBA20 First-line carboplatin-cyclophosphamide (CC) versus paclitaxel (P) with or without atezolizumab (atezo) for metastatic triple negative breast cancer (mTNBC): results from a multicenter, randomized phase IIb trial: The Triple-B study (BOOG 2013-01)[J]. Ann Oncol, 2024, 35(Suppl 2):S1206. [15]Binghe Xu, Yongmei Yin, Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024ASCO abstract 104. [16]LI H, LIU J, LIU Y, et al. VP2-2024: Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): a randomized phase III trial [J]. Ann Oncol, 2024, 35(6):574-575. [17]He M, Jiang YZ, Gong Y, et al. Intensive chemotherapy versus standard chemotherapy among patients with high risk, operable, triple negative breast cancer based on integrated mRNA-lncRNA signature (BCTOP-T-A01): randomised, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2024;387:e079603. Published 2024 Oct 23. doi:10.1136/bmj-2024-079603 [18]Rebecca Arielle Shatsky,et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA501) [19]NEDERLOF I, ROLFES A L, GIELEN R C A M, et al. LBA11 neoadjuvant nivolumab/relatlimab or nivolumab/ipilimumab in triple negative breast cancer with high tumor-infiltrating lymphocytes (TILs)[J]. Ann Oncol, 2024, 35(Suppl 2):S1206. [20]Fan L, Wang ZH, Ma LX, et al. Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(2):184-197. doi:10.1016/S1470-2045(23)00579-X [21]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会外科学分会乳腺外科学组.中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）[J].中华医学杂志,2023,103(6):387-403.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20220907-01895. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床结果ASCO会议抗体药物偶联物临床3期免疫疗法

2025-01-16

·医药魔方Info

英派药业PARP抑制剂获批上市

1月16日，国家药监局官网显示，英派药业的PARP抑制剂塞纳帕利胶囊（senaparib，商品名：派舒宁）获批上市，用于国际妇产科联盟（“FIGO”）III-IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者在一线含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。塞纳帕利是一款PARP抑制剂，获得“十三五”国家重大新药创制专项的立项支持并顺利完成验收。2022年8月，塞纳帕利和替莫唑胺的固定剂量组合胶囊用于治疗患有小细胞肺癌的成年患者获得美国食品药品监督管理局颁发孤儿药资格认定。本次获批主要基于FLAMES研究的积极结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在评价一线含铂化疗达到完全缓解（CR）或部份缓解（PR）后塞纳帕利单药维持治疗FIGO III-IV期卵巢癌患者的有效性和安全性。 FLAMES研究的期中分析结果表明，塞纳帕利可显著延长晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），且不论患者的乳腺癌易感基因（BRCA）表达如何，患者均可获益。卵巢癌是最常见的致死性女性生殖道恶性肿瘤之一。据统计，全球卵巢癌的年新发病例数约31万，每年死亡病例数约21万。由于卵巢癌早期症状隐匿且非特异，约80%的患者确诊时已为晚期，5年生存率仅有40%。尽管卵巢癌经过初始含铂化疗后可以得到缓解，但大多数患者都不可避免地面临复发。近年来，PARP抑制剂正在改变卵巢癌的治疗格局，其维持治疗可延长一线含铂化疗后的缓解时间，延缓复发。根据医药魔方数据库，目前共有6款PARP抑制剂产品在中国获批上市，分别是阿斯利康/默沙东的奥拉帕利、GSK/再鼎的尼拉帕利、恒瑞/豪森的氟唑帕利、百济神州的帕米帕利、辉瑞的他拉唑帕利和英派药业的塞纳帕利，以及强生的尼拉帕利醋酸阿比特龙复方也已获批上市。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

临床3期孤儿药上市批准优先审批

2025-01-14

·精准药物

【JMC】四川大学陈俐娟&杨建洪团队报道一类具有脑渗透性的高选择性PARP1抑制剂

近日，四川大学陈俐娟&杨建洪团队在国际顶级药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“具有脑渗透性的高选择性PARP1抑制剂的设计、合成及药效学评价”的研究论文。该研究聚焦于设计、合成并评估一类具有高选择性且能穿透血脑屏障的PARP1抑制剂。研究团队基于临床候选药物AZD9574，通过引入多种取代基，成功筛选出一系列化合物，其中T26表现出优异的PARP1选择性，其IC50值仅为 0.2 nM，对PARP2的IC50值高达 122 nM，显示出超过610倍的选择性。此外，T26 还具有良好的药代动力学特性，与AZD9574相比，其 AUC0−t 和 T1/2 更为出色，有望减少给药频率并降低每日给药可能带来的潜在毒性。在体外和体内模型中，T26 均展现出显著的抗肿瘤效果，且能穿过血脑屏障，对乳腺癌脑转移具有一定的治疗潜力。尽管T26在PARP1选择性和血脑屏障穿透能力方面略逊于AZD9574，但该研究为下一代高选择性 PARP1 抑制剂的开发提供了宝贵的策略骨架。图片来源：ACS 公众号前文介绍了阿斯利康披露其阿斯利康披露II期临床的中枢穿透性、选择性PARP1抑制剂AZD9574的发现过程（点击下图跳转） 01 Background 研究背景聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族在细胞过程如转录、染色质重塑和DNA损伤响应中发挥关键作用。单药PARP抑制剂（PARPi）可诱导具有同源重组修复缺陷的癌细胞合成致死，特别是在BRCA1和BRCA2基因功能受损突变的癌细胞中。这些发现得到了临床前研究和临床试验的证实。目前，已有六种PARP抑制剂获批用于癌症治疗，包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。这些抑制剂被用于治疗携带BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。然而，这些PARPi对PARP1和PARP2都有结合和抑制作用。研究表明，单独抑制PARP1就足以诱导同源重组修复缺陷癌细胞死亡，而PARP2抑制与血液毒性相关。研究显示，PARP2的缺失会缩短小鼠红细胞寿命，损害红系祖细胞分化，并导致慢性贫血。此外，小鼠中PARP2的基因敲除会破坏精子发生、脂肪生成和胸腺生成。因此，设计高选择性的PARP1抑制剂不仅可以满足肿瘤治疗的需求，还可以减少与PARP2抑制相关的毒性副作用，同时实现PARP1抑制剂的合成致死。目前，已报道了四种选择性PARP1抑制剂：BYK204165、NMSP118、AZD5305和AZD9574，其中AZD5305在临床开发中最为领先。然而，AZD5305在穿过血脑屏障方面的效果有限。令人鼓舞的是，AZD9574是一种高选择性的PARP1抑制剂，能够穿过血脑屏障且血液毒性低，目前正在进行临床试验。因此，能够穿过血脑屏障的高选择性PARP1抑制剂有望成为PARPi类药物的宝贵补充，为同源重组修复缺陷乳腺癌脑转移提供更有效的治疗。基于这些认识，研究人员着手开发一种能够穿过血脑屏障的高效且选择性的PARP1抑制剂。图片来源：ACS 02 Drug Design 药物设计与评价 ①基于AZD9574的PARP1抑制剂的合理设计策略研究团队基于AZD9574这一临床候选药物，采用合理的药物设计策略来开发高选择性的PARP1抑制剂。他们首先通过结构分析已知的PARP1抑制剂，发现酰胺基团是与Ser904和Gly863形成关键氢键的共同片段。接着，团队利用分子对接技术将AZD9574与目标蛋白结合，生成了两个比较模型，分别去除了酰胺基团的NH和羰基氧，并对这些复合物进行了分子动力学模拟。结果显示，完整的AZD9574在1000 ns的模拟时间内能够稳定地结合在口袋中，而缺少NH的配体在两个平行的500 ns模拟中无法稳定地停留在口袋内。虽然缺少羰基的配体也能与PARP1蛋白稳定结合，但其与初始参考构象的RMSD值略高于完整的AZD9574，表明其结合构象与已知复合物晶体结构略有不同。随后，团队进行了MM/GBSA计算，并对残基进行了能量分解，结果表明酰胺基团的“NH”和羰基的缺失显著降低了结合能，残基分解图揭示了在酰亚胺基团结合区域的G863和Y907残基存在显著差异。因此，研究团队推测加强与这两个残基的相互作用可能延长配体在口袋内的停留时间，从而可能增强配体的药代动力学特性。 ②构效关系探究基于计算模拟结果，研究团队设计了一系列化合物，以探索与AZD9574的构象关系，最初优化了区域A的结构。生物活性测试显示了这一设计的有效性。化合物T1通过将双环上的甲基替换为乙基而得到，以AZD9574为结构模板。尽管这种修饰增加了对PARP1的酶活性，但生物活性测试显示细胞IC50降低至87.1 nM。接着，通过将氮原子从双环的左侧移动到右侧，生成了化合物T2。该化合物对PARP1表现出极佳的活性，IC50值为0.41 nM，而对PARP2的IC50为108 nM，显示出263.4的选择性高指数。然而，其抗增殖活性低于AZD9574，在MDA-MB-436细胞中的IC50为43.1 nM，仍需进一步优化。为了研究电子吸引基团的潜在影响，研究团队从双环上去除了氟原子，得到了化合物T3−5。这一调整意外地发现，化合物T3具有极佳的细胞抗增殖活性，IC50值为2.8 nM，并保持了对PARP1的活性和高选择性指数。相反，引入额外的电子供体基团，如双环上的甲基和环丙基，显著降低了对PARP1/2的选择性，T4和T5的选择性比率分别为59.4倍和小于23.5倍。因此，基于对酶活性、PARP1/2选择性和MDA-MB-436肿瘤细胞中细胞效力的全面评估，选择了T3进行后续修饰。图片来源：ACS 对于PARP家族蛋白，区域A的结合位点相对保守，而区域B和C对于设计选择性PARP1抑制剂至关重要。因此，研究团队对AZD9574在奥拉帕利与PARP1和PARP2复合物中的1微秒分子动力学模拟进行了残基自由能分解。结果识别出了潜在的选择性残基，包括区域B位点中Asp766（PARP1）和Glu335（PARP2）、Glu763（PARP1）和Gln332（PARP2）之间的差异，以及区域C位点中Leu769（PARP1）和Gly338（PARP2）之间的差异。为了应对区域B的差异，研究团队提出将哌嗪环转换为四氢吡啶，以增强该区域的刚性和极性，与PARP2中的Glu335产生更不利的相互作用，从而增加PARP1的选择性。关于区域C的残基差异以及区域B中Asp766和Glu335的区别，研究团队考虑在芳香环上添加和替换电子吸引基团，以增加其正电荷，进一步增强PARP1和PARP2之间的选择性。研究团队优化了化合物的区域B和C，得到了T13−20。化合物T13−16保持了显著的PARP1抑制活性，T16显示出对PARP1的卓越选择性，选择性指数高达729.2倍。此外，这四种化合物在MDA-MB-436肿瘤细胞中显示出强大的抗增殖效果，IC50值分别为1.8、4.1、3.5和1.9 nM。随后，将区域B中的哌嗪替换为四氢吡啶，合成了化合物T17−20。值得注意的是，这些化合物保持了PARP1抑制活性，T20实现了对PARP1的464.3倍选择性。然而，T17−20的抗增殖效力略有下降，在MB-436肿瘤细胞中的IC50值分别为25.7、5.3、6.5和2.8 nM。基于它们的选择性和抗增殖效力，化合物T16和T20表现出色，被选为进一步的药代动力学筛选。T16和T20之间唯一的结构差异在于区域B，其中T16包含哌嗪，而T20包含四氢吡啶。因此，研究团队通过在小鼠中口服1 mg/kg来确定T16和T20的药代动力学（PK）特性。化合物T20显示出比T16更高的血浆暴露量和最大血浆浓度。基于生物活性和PK的评估，T20被选为进一步研究的对象。图片来源：ACS 在化合物T20的令人印象深刻的效力基础上，研究团队继续优化区域C，合成了化合物T21−49，并随后评估了它们的生物活性。化合物T21−25在苯环上保留了氰基并引入了各种额外的取代基；然而，这些化合物的生物效力在不同程度上有所降低。然后，研究团队专注于在吡啶环上保留氰基的同时引入新的取代基，得到了化合物T26−29。化合物T26显示出强大的抗增殖活性，IC50为2.6 nM，在1 nM的浓度下实现了93.6%的PARP1抑制率。相比之下，在1 μM的浓度下，PARP2的抑制率仅为72.9%，显示出高度满意的选择性配置。进一步探索化合物T30−31，引入了吡嗪和噻吩环，结果生物活性不佳。随后尝试在吡啶环上引入其他电子吸引基团，如−F（T32）和−CF3（T33），也得到了令人失望的结果。努力优化苯环和吡啶环上电子供体和电子吸引基团的效果，得到了化合物T34−39，但未能阻止观察到的生物效力下降。最后，化合物T40−48中引入了水溶性胺基团，显示出持续的低活性水平。即使将区域C中的单环替换为双环，得到化合物T49，也未能改善生物效力，结果不尽如人意。图片来源：ACS 03 In vitro 体外活性评价 ①T26和AZD9574的药代动力学特性研究团队对化合物T26和AZD9574的药代动力学特性进行了评估。研究采用了小鼠模型，分别以1 mg/kg的剂量进行口服给药。结果显示，T26在小鼠体内表现出优越的药代动力学特性，其血浆暴露量为16420.20 ng/mL·h，最大血浆浓度为3021.59 ng/mL，显示出较高的生物利用度和有效的药物吸收。此外，T26的半衰期为76.07小时，表明其在体内的持续作用时间较长，可能支持每隔一天给药一次的方案。相比之下，AZD9574的药代动力学参数较低，显示出T26在药物开发中的潜在优势。图片来源：ACS ②T26透过BBB的能力研究团队评估了T26穿越血脑屏障（BBB）的能力。实验中，小鼠口服给药后，分别在给药后1小时和6小时收集全血和脑组织样本，以定量检测T26和AZD9574在小鼠脑组织中的浓度，进而评估它们穿越BBB的能力。实验结果显示，在给药后1小时，T26在小鼠脑组织中的浓度为413 ng/g，略高于参考化合物AZD9574（412 ng/g）。而在给药后6小时，T26的脑组织浓度进一步增加至619 ng/g，而AZD9574的浓度则降低至48 ng/g。 ③T26是PARP1的有效选择性抑制剂研究团队通过一系列实验验证了T26作为一种高效且选择性的PARP1抑制剂的特性。实验结果表明，T26对PARP1的抑制作用非常强大，其IC50值仅为0.2 nM，显示出超过610倍的选择性，即对PARP1的抑制效果远高于对PARP2的抑制。此外，T26在10 μM的浓度下对104种激酶进行了筛选，结果显示T26对这些激酶均无抑制作用，进一步证实了其作为PARP1选择性抑制剂的特性。为了在细胞水平上验证T26的选择性，研究团队使用了PARP1和PARP2基因敲除的同源细胞系进行PARylation实验。结果显示，T26在PARP1敲除细胞系中几乎不表现出抑制作用，而在PARP2敲除细胞系中则显示出显著的抑制效果，这表明T26在细胞内对PARP1具有超过5000倍的选择性抑制。研究团队进一步探讨了T26作为PARP1捕获剂的效能。实验结果显示，T26能够在单个数字纳摩尔浓度下诱导PARP1的剂量依赖性捕获，其DNA捕获活性的EC50值为0.9 nM。相比之下，即使在1 μM的浓度下，T26对PARP2的捕获作用也不显著，其EC50值高达4326 nM。这些发现证实了T26作为一种选择性抑制剂和捕获剂的作用，对PARP1具有显著的活性，而对PARP2则几乎没有活性。这表明T26在治疗同源重组修复缺陷的癌症方面具有潜在的应用价值，因为它能够有效地捕获PARP1，从而阻止DNA修复过程，导致癌细胞死亡。图片来源：ACS ④T26有效抑制MDA-MB-436细胞和DLD-1细胞系的增殖研究团队评估了T26对MDA-MB-436细胞和DLD-1细胞系增殖的抑制效果。实验结果表明，T26在BRCA突变的MDA-MB-436细胞和DLD-1 BRCA2-KO细胞中显著降低了生存率，呈现出剂量依赖性。具体来说，T26处理后，MDA-MB-436细胞的凋亡细胞百分比从19.3%增加到31.8%，表明T26能够诱导细胞凋亡。此外，流式细胞术分析显示，T26处理导致MDA-MB-436细胞中S期细胞减少，G2/M期细胞增加，尤其是在较高浓度下，这表明T26能够诱导细胞周期停滞在G2/M期，从而抑制细胞增殖。图片来源：ACS ⑤T26诱导DNA损伤积累研究团队探讨了T26对DNA损伤积累的影响。实验结果显示，T26处理后，MDA-MB-436细胞中γH2AX焦点显著增加，且这种增加比AZD9574处理更为明显。γH2AX是一种标记DNA损伤的蛋白，其表达量与DNA损伤程度呈正相关。此外，通过彗星实验进一步评估DNA损伤程度，结果显示T26处理后，MDA-MB-436细胞和DLD-1 BRCA2-KO细胞的彗星尾部强度显著增强，表明DNA损伤程度加剧。这些结果表明，T26能够触发DNA损伤，并阻碍DNA同源重组修复的关键组分，最终导致细胞凋亡。图片来源：ACS ⑥T26的分子对接研究团队通过分子对接实验来探究T26与PARP1结构域的相互作用方式。预测的结合模式显示，T26的酰亚胺基团与Gly863和Ser904形成了三个氢键，键长分别为1.9 Å、2.1 Å和2.2 Å。此外，T26的双环部分还与Tyr907形成了强的π-π堆积相互作用，这些相互作用有助于稳定配体在口袋中的位置。研究团队还对T26与PARP2进行了对接实验，结果显示T26也与Gly429和Ser479形成氢键，但氢键距离为2.8 Å，比与PARP1的氢键距离长。此外，由于PARP1和PARP2在Asp766和Glu335残基上的差异，T26在PARP2中的双键向下弯曲，这可能是T26选择性的一个关键因素。图片来源：ACS 04 In Vivo 体内活性评价 ①体内抗肿瘤功效评估研究团队对T26的体内抗肿瘤效果进行了评估。他们使用了MDA-MB-436细胞接种的皮下异种移植小鼠模型。当肿瘤平均体积达到约150 mm³时，AZD9574以1 mg/kg/天的剂量口服给药，而T26则以0.3、1或3 mg/kg的剂量每隔一天口服给药，持续28天。定期监测小鼠的体重和肿瘤大小，每两天测量一次。结果显示，T26以剂量依赖性方式显著抑制了MDA-MB-436异种移植瘤的生长。在低剂量0.3 mg/kg时，T26的肿瘤生长抑制率就达到了89.9%。1 mg/kg每隔一天口服给药进一步增强了治疗效果，导致显著的肿瘤消退率59.4%。当T26剂量增加到3 mg/kg时，肿瘤消退率达到了79.8%。此外，T26在给药剂量下耐受性良好，这通过小鼠体重的稳定得到证实。组织学分析（H&E染色）进一步证实T26对心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏没有造成显著损伤。此外，研究团队还测量了Ki67阳性比率，这是一种评估癌症增殖的临床标志物。结果进一步证实T26在皮下异种移植模型中导致Ki67染色较弱。图片来源：ACS ②T26颅内抗肿瘤疗效评估研究团队评估了T26对颅内肿瘤的治疗效果。他们构建了荧光素酶标记的乳腺癌细胞MDA-MB-436的颅内异种移植肿瘤模型，并以AZD9574作为阳性对照。实验中，小鼠每天接受3 mg/kg的AZD9574或3 mg/kg和10 mg/kg的T26治疗，持续34天。通过测量生物发光信号来评估肿瘤的消退情况，结果显示治疗具有剂量依赖性。接受治疗的小鼠生存率显著提高，且在治疗停止后效果仍然持续。对照组的小鼠在第34天全部死亡。这些结果表明T26能够穿过血脑屏障，并对乳腺癌脑转移具有一定的治疗潜力。图片来源：ACS ③T26体内安全性评估研究团队对T26在体内的安全性进行了评估。他们进行了急性和亚急性毒性实验，以评估口服给药的AZD9574和T26在小鼠中的安全性。实验中，小鼠单次口服剂量为100 mg/kg和300 mg/kg，或连续每天一次给药30 mg/kg和100 mg/kg（AZD9574）或每隔一天一次给药（T26）。实验结果显示，在给药后的14天内，没有观察到死亡或体重显著变化。组织学分析（H&E染色）显示，连续给药14天后，心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏的组织结构和细胞形态没有显著变化。此外，血液生化指标显示，与对照组相比，治疗组小鼠的心脏、肝脏和肾脏功能没有显著差异。这些结果表明，T26与AZD9574一样，在体内表现出良好的安全性。图片来源：ACS 总结研究团队总结了他们的研究成果。他们基于临床候选药物AZD9574设计了一系列新型的PARP1抑制剂小分子。通过引入各种取代基，成功筛选出具有高选择性、能够穿透血脑屏障的PARP1抑制剂。生化实验结果表明，T26是一种高效且选择性的PARP1抑制剂，其IC50值为0.2 nM，而对PARP2的IC50值为122 nM，显示出超过610倍的选择性。此外，T26具有良好的药代动力学特性，与AZD9574相比，其AUC0−t和T1/2更优，可能减少给药频率并降低每日给药可能带来的潜在毒性。研究团队进一步评估了T26在MDA-MB-436细胞皮下异种移植肿瘤模型中的体内抗肿瘤效果。T26每隔一天口服给药，而AZD9574则每天口服给药，持续28天。体内评估显示，T26在3 mg/kg剂量下诱导了显著的肿瘤消退（79.8%），且没有明显的毒性效应。颅内异种移植肿瘤模型的荧光成像显示，T26的口服给药导致剂量依赖性的肿瘤消退，并显著提高了肿瘤携带小鼠的生存率。这些结果表明，T26是一种能够穿透血脑屏障的选择性PARP1抑制剂，在体内和颅内模型中均显示出显著的肿瘤抑制效果。然而，T26在PARP1选择性和血脑屏障穿透能力方面略逊于AZD9574，因此仍有改进空间。此外，本研究提供的设计策略为下一代选择性PARP1抑制剂的开发提供了宝贵的框架。参考来源： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.4c02463 药物筛选中心（暨南大学）对外提供新药筛选服务声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床2期临床1期临床结果

100 项与氟唑帕利相关的药物交易

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适应症	国家/地区	公司	日期
gBRCA突变/HER2阴性乳腺癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-12-01
输卵管癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-05-15
卵巢上皮癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-05-15
原发性腹膜癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-05-15
铂敏感性卵巢上皮癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-06-22
铂敏感性输卵管癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2020-12-11
铂敏感性卵巢癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2020-12-11
铂敏感性原发性腹膜癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2020-12-11

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
去势抵抗性前列腺癌	临床3期	-	Luzsana Biotechnology, Inc.	2022-05-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	澳大利亚	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	比利时	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	捷克	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	法国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	匈牙利	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	波兰	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床3期	俄罗斯	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-03-18

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	N/A	卵巢癌一线 \| 维持	224	氟唑帕利 (一线维持治疗)	夢窪夢淵願鬱網憲構願(製網繭鏇窪鹹築糧願蓋) = 鹽蓋廠繭艱餘糧築艱觸鹹淵願製築顧齋簾獵願 (鬱淵齋憲築選壓構鏇鑰, NR ~ NR) 更多	积极	2024-09-27
NEWS 人工标引	N/A	卵巢癌一线 \| 维持	224	氟唑帕利 (铂敏感复发(PSR)维持治疗)	夢窪夢淵願鬱網憲構願(製網繭鏇窪鹹築糧願蓋) = 夢窪衊獵觸網憲壓鹹襯鹹淵願製築顧齋簾獵願 (鬱淵齋憲築選壓構鏇鑰, 10.2 ~ 20.7) 更多	积极	2024-09-27
NCT04108247 (ESMO2024) 人工标引	临床1期	转移性去势抵抗性前列腺癌一线 \| 二线	39	Fuzuloparib abiraterone acetate	糧範遞糧繭衊膚蓋衊願(膚範範鏇艱夢顧憲遞襯) = 襯鏇夢廠鏇廠鑰壓蓋壓衊願繭廠網衊艱鹹齋簾 (築繭獵淵艱壓鑰構餘窪 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT05223582 (FAST-PC, ESMO2024) 人工标引	临床2期	前列腺癌新辅助	35	Fuzuloparib + Abiraterone + Prednisone + Medical castration	繭糧鹹構鹹壓淵網願蓋(壓餘襯鏇醖鹹餘觸鑰夢) = 艱襯夢醖醖醖淵鑰艱淵顧糧鏇齋願網繭製憲膚 (膚願鹽夢觸遞醖願觸築, 28.8 ~ 63.4) 更多	积极	2024-09-15
NCT04228601 (Phase 1b study of first-line fuzuloparib combined with modified FOLFIRINOX followed by fuzuloparib maintenance monotherapy in pancreatic adenocarcinoma, Pubmed \| BMC Med) 人工标引	临床1期	胰腺腺癌维持 \| 一线	39	Fuzuloparib 60 mg BID	範鬱選窪遞壓構遞顧網(夢獵蓋積製鹽糧願範製) = occurred in 1 patient in 60 mg cohort and 1 patient in 100 mg cohort. 壓糧鑰蓋鹽壓簾築蓋襯 (獵願壓醖襯壓願鑰夢鏇 ) 更多	积极	2024-09-04
NCT04296370 (FZPL-Ⅲ-303, ESMO_Virtual2024 \| NEWS) 人工标引	临床3期	HER2 阴性乳腺癌二线 \| 三线 BRCA2 Mutation (Germline) \| HER2 Negative	203	Fuzuloparib + Apatinib	廠夢網築獵鏇膚鏇糧築(糧繭製憲築選艱獵窪醖) = 觸觸願築積獵鏇願製築範繭網製窪窪廠顧鹽糧 (夢鬱鹹糧膚壓製遞餘製, 8.4 ~ 13.1) 更多	积极	2024-05-09
NCT04296370 (FZPL-Ⅲ-303, ESMO_Virtual2024 \| NEWS) 人工标引	临床3期		203	Fuzuloparib	廠夢網築獵鏇膚鏇糧築(糧繭製憲築選艱獵窪醖) = 鹽鑰壓窪齋憲網繭淵築範繭網製窪窪廠顧鹽糧 (夢鬱鹹糧膚壓製遞餘製, 4.2 ~ 7.6) 更多	积极	2024-05-09
NCT04228601 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	胰腺癌一线 \| 维持	39	Fuzuloparib+mFOLFIRINOX	夢遞壓簾衊鹹鏇齋顧遞(壓獵壓顧積憲鹽窪鹹遞) = 簾夢鹹觸鏇製顧製觸糧觸觸糧製膚鹽夢壓夢鹽 (選網範鬱簾鏇構遞繭選, 71.0–96.5) 更多	积极	2023-10-23
NCT04228601 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	胰腺癌一线 \| 维持	39	Fuzuloparib+mFOLFIRINOX (30 mg)	夢遞壓簾衊鹹鏇齋顧遞(壓獵壓顧積憲鹽窪鹹遞) = 蓋構鏇範艱願製艱廠鹹觸觸糧製膚鹽夢壓夢鹽 (選網範鬱簾鏇構遞繭選, 51.6–97.9) 更多	积极	2023-10-23
NCT03075462 (NEWS) 人工标引	临床1期	原发性腹膜癌 \| 卵巢癌 \| 三阴性乳腺癌 ... 更多	52	氟唑帕利+阿帕替尼	獵範願觸衊夢構選範獵(鏇製壓製鏇觸鑰鹽艱壓) = 夢餘簾鑰築簾築膚鬱範艱築窪齋窪淵鑰蓋製衊 (衊鬱壓積膚繭壓鑰顧襯 ) 更多	积极	2023-10-12
NCT03075462 (phase 1 trial of fuzuloparib in combination with apatinib, Pubmed \| BMC Med)	临床1期	三阴性乳腺癌 germline BRCA mutation (gBRCAmut)	-	Fuzuloparib 100 mg	襯構繭齋鏇鑰範遞窪衊(廠壓壓顧鬱鏇醖選鬱糧) = 2 dose-limiting toxicities occurred: grade 4 febrile neutropenia (fuzuloparib 100 mg plus apatinib 250 mg) and thrombocytopenia (fuzuloparib 100 mg plus apatinib 375 mg) 遞夢鏇襯鏇齋願鑰鹹鹽 (襯鹽觸網夢鏇遞範製壓 ) 更多	积极	2023-09-29
NCT04229615 (FZPL-III-302, NEWS) 人工标引	临床3期	原发性腹膜癌 \| 卵巢上皮癌 \| 输卵管癌维持	674	氟唑帕利	願齋糧獵廠願選網製蓋(鏇簾顧廠鏇廠鹹觸廠觸) = 可显著延长患者的无进展生存期，降低疾病进展/死亡风险簾鬱齋簾觸顧齋膚衊鑰 (淵淵鑰餘鏇鏇積夢構觸 )	积极	2023-08-22
NCT04229615 (FZPL-III-302, NEWS) 人工标引	临床3期	原发性腹膜癌 \| 卵巢上皮癌 \| 输卵管癌维持	674	氟唑帕利+阿帕替尼		积极	2023-08-22
NCT05223582 (FAST trial, ASCO_GU2023) 人工标引	临床2期	前列腺癌新辅助	12	fluzoparib 150mg+abiraterone 1000mg+prednisone 5mg	壓糧鑰夢顧夢遞繭鹽餘(糧顧繭繭醖齋壓網顧淵) = 蓋襯夢獵膚齋遞獵構糧遞壓艱鹽襯顧齋糧鑰衊 (簾醖膚顧顧鏇顧蓋網網, 18.4 ~ 102.5) 更多	积极	2023-02-21