Fujian Provincial Hospital

BRCA 基因 福建省立医院 叶松青教授 编者按 随着乳腺癌研究的深入，BRCA基因突变作为乳腺癌的重要遗传风险因素，日益受到关注。本文中，福建省立医院叶松青教授将详细阐述BRCA基因突变乳腺癌患者的预后及治疗进展，从BRCA基因与乳腺癌的关联、基因突变对预后的影响到治疗方式的选择，以及最新临床研究成果进行全面梳理，以飨读者。 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，中国女性第二常见的恶性肿瘤，发病率以每年1%的速度持续上升，乳腺癌患者中约5.3%携带BRCA1/2突变（BRCA1为1.8%，BRCA2为3.5%）[1]。其中，TNBC中约17%的患者携带BRCA突变[2]，HR+乳腺癌中约有6%的患者携带BRCA突变，HER2+乳腺癌患者中约2%的患者携带BRCA突变。 BRCA1/2基因也被称为乳腺癌易感基因，均属肿瘤抑制基因与遗传性乳腺癌密切相关。年轻乳腺癌患者有更多的遗传倾向，一项大规模的非选择性队列研究发现，与非携带者（平均确诊年龄为51.4岁）相比，BRCA1携带者（平均确诊年龄为44.8岁）和BRCA2携带者（平均确诊年龄为47.8岁）的乳腺癌确诊平均年龄显著更年轻[1]。研究显示，越年轻乳腺癌患者BRCA突变发生率越高，BRCA突变可以染色体显性遗传方式传递给子代，家族个体罹患乳腺癌及卵巢癌的风险显著增高，罹患前列腺癌、胰腺癌及其他肿瘤风险同样增高[3]。 遗传突变是否影响乳腺癌患者总生存？BRCA突变与乳腺癌预后间存在矛盾和争议 一项临床前研究纳入了68例确诊为BRCA1/2突变乳腺癌患者，通过对75个肿瘤样本进行分析，结果显示，BRCA1和BRCA2肿瘤的分级显著高于散发性肿瘤，其中90%的BRCA1肿瘤为3级，而散发性肿瘤中为47%[4]。与散发性乳腺癌相比，BRCA相关乳腺癌对侧乳腺癌、第二原发癌发生率相对较高。一项中国的大型队列研究显示，相较于非携带者，BRCA1和BRCA2携带者的对侧乳腺癌风险分别显著增加4.52倍和5.54倍[5]。另一项队列分析也表明，BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者发生第二原发肿瘤的风险更高，具体而言，BRCA1突变患者中第二原发肿瘤的发生率为19.0%，BRCA2突变患者为21.0%，而BRCA野生型患者中仅为5.9%[6]。在早些年的研究报道提示，BRCA突变与患者的不良预后相关[7]，如2016年一项发表于Medicine杂志的荟萃分析（n=105220）显示，与非BRCA突变者相⽐，BRCA突变者的总生存更差。2018年BMC Cancer杂志发表的一项纳入了480例华裔伴遗传性乳腺癌临床高危因素患者的队列研究结果发现，BRCA突变携带者的5年无病生存率为73.3%，而非携带者的5年无病生存率为91.1%；BRCA突变携带者的5年无远处转移率为79.7%，而非携带者为94.2%[8]，对于种族因素需要引起我们关注。华裔似乎更易从BRCA突变中受害。有些研究报告胚系CHEK2 1100delC突变乳腺癌患者预后较差[9-11]。 而近些年越来越多研究显示：BRCA突变与否与生存预后无太大差别。前瞻性POSH研究结果显示，BRCA突变患者与非突变者的2、5和10年总生存（OS）率均相似，而在TNBC患者中，BRCA突变携带者的2年OS率比未携带者高，但5年和10年OS率均差异无统计学意义，提示在TNBC患者中，BRCA突变患者早期可能具有生存优势[12]。2018年一项发表于Lancet Oncol的前瞻性随机对照研究（n=2733）显示，≤40岁年轻乳腺癌患者携带BRCA基因突变与未携带突变基因者两组生存率相似[12]。2019年发表于Int J Cancer的一项国内研究（n=2769）显示，与未携带者相比，BRCA1突变基因携带者的无病生存率显著较低，OS无统计学差异[13]。2021年发表于Bre Can Res Treat的一项Meta分析，共纳入了35972例患者（32308例野生型BRCA患者和3402例突变型BRCA患者）。其中8项研究为前瞻性队列研究，22项为回顾性队列研究，研究对象平均年龄为45.6岁，分析结果显示：1.对于BRCA1突变的患者，OS比野生型患者差，DFS、BCSS及DMFS差异无统计学意义。2.对于BRCA2突变的患者，DFS、BCSS比野生型患者差，OS及DMFS差异无统计学意义[14]。 不同分子分型BRCA突变的乳腺癌患者预后可能存在不同，一项纳入了全球78个中心4709例BRCA患者的研究，结果发现HR+患者的远处复发率较高，而第二原发性乳腺癌的发生率较低。与其他亚型相比，Luminal A型的DFS长期预后最差[15]。目前一些研究显示，BRCA突变患者预后并不差[16]。导致研究结论不一致的原因可能与近年来对BRCA突变患者关注度更高、针对BRCA突变患者的临床研究、治疗策略有关，如铂类等化疗方案改进、PARP抑制剂等靶向药物使用及预防性切除等。正由于精准治疗等治疗手段的不断进步，BRCA突变患者的预后得到不断改善。为明确BRCA突变与乳腺癌患者预后的关系，还需开展更多的前瞻性研究。 gBRCA1/2突变乳腺癌患者，保乳和全切手术方式如何选择？是否选择对侧乳房预防性切除？ BRCA基因突变患者的同侧复发事件与非突变患者差异无统计学意义，第二恶性肿瘤、新发肿瘤差异有统计学意义。2021年JAMA Netw Open杂志发表的北京大学肿瘤医院的数据（2003.10-2015.5；n=8396）显示[17]：中位随访7.5年，对于有或无BRCA突变的患者，调整临床病理因素及辅助治疗选择等干扰因素后，BRCA1/2突变患者的保乳生存率与全切±放疗的患者无差异。非突变患者，保乳手术的患者的生存率明显高于全切+放疗或全切。选择保乳的BRCA1/2突变患者的生存率至少与全切±放疗相当，当肿瘤临床评估合适时，BRCA1/2突变患者有意愿，仍可选择保乳治疗。 2024年SABCS大会上发布的“降低风险的手术与年轻BRCA携带者乳腺癌患者生存之间关系”的大型国际研究，共纳入了33个国家109个中心的5200多例携带BRCA致病性或可能致病性变异的年轻女性乳腺癌患者，研究显示，无论是风险降低乳房切除术还是风险降低输卵管卵巢切除术，都与总体生存率、无病生存期以及癌症无复发间隔期的显著改善相关[18]。目前，国际上对于携带BRCA突变的乳腺癌患者越来越多的推荐进行这两种手术。但是基于我国国情，中国家族遗传性乳腺癌行预防性乳房切除术临床实践指南（2024版）推荐：年轻（确诊年龄≤40岁）、伴有BRCA1/2、CHEK2、TP53基因突变或30岁前有胸部放疗史的家族遗传性乳腺癌患者，可选择对侧预防性乳房切除术（CPM）[19]。北京大学肿瘤医院解云涛团队建立了BRCA-CRisk预测模型，用于预测中国BRCA1/2突变乳腺癌病人对侧乳腺癌的发生风险，为临床医师及病人决策提供参考，可以更精准的模拟现实中对侧乳腺癌的发生风险，给予患者更好的推荐[20]。 早期BRCA突变乳腺癌患者的辅助治疗 OlympiA研究[21]是一项国际多中心的Ⅲ期临床试验，入组了1836例HER2阴性、携带gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者，在完成新辅助、辅助及局部治疗后，按随机分组接受为期1年的奥拉帕利或安慰剂治疗。中位年龄为42岁；TNBC占比为81.5%。2024年SABCS大会上公布了OlympiA研究最新数据[22]，平均随访6.1年后（最长9.6年），在所有预设亚组中观察到了一致的iDFS和DDFS获益，包括高风险、激素受体阳性疾病的患者。 △奥拉帕利组的6年IDFS率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%。 △奥拉帕利组6年的OS率为87.5%，安慰剂组则为83.2%，绝对获益为4.4%，奥拉帕利降低了28%的死亡风险。 基于OlympiA前期的研究结果，奥拉帕利被国内外权威指南推荐。奥拉帕利中国新适应症于2024年12月25日正式获批，用于接受过新辅助或辅助化疗的携带有害或疑似有害胚系BRCA突变（gBRCAm）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。相关适应症的获批无疑为gBRCA1/2突变、HER2阴性早期高危乳腺癌开辟了精准化治疗的新格局。 BRCA突变是否会影响乳腺癌的治疗效果？ 对于TNBC乳腺癌，KEYNOTE-522研究中有82%的患者gBRCA状态未明确，仅54例已知的gBRCAm携带者入组，由于入组人数较少，无法进行gBRCAm亚组分析[23]，在monarchE研究中，入组大约3.5%的gBRCA突变的患者[24]，2024年ESMO上报道的gBRCA1/2突变患者尽管数量较少，但数据表明，阿贝西利辅助治疗在gBRCA突变亚组中有明确获益。KEYNOTE-522与OlympiA研究均显示生存获益，对于帕博利珠单抗新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危TNBC患者，可以考虑联合或序贯应用奥拉帕利。晚期TOPACIO研究中，帕博利珠单抗联合尼拉帕利，未发现明显叠加毒性[25]。对于gBRCA1/2突变的高危ER、PR+/HER2-乳腺癌患者辅助强化治疗，若阿贝西利和奥拉帕利联合应用，可能带来更严重不良反应，对于帕博利珠单抗新辅后non-pCR的gBRCA1/2突变的高危TNBC患者，可以考虑联合或序贯应用奥拉帕利，临床前研究发现，PARP抑制剂可能会影响CDK4/6抑制剂对细胞周期的抑制作用[26]，可考虑序贯应用PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂。 对于具有BRCA1/2突变TNBC患者的新辅助治疗，化疗联合免疫治疗再加PARP抑制剂是否可行？相关研究正在开展中，如复旦大学附属肿瘤医院正在开展高度选择同源重组修复异常或BRCA突变的患者（无论Luminal型还是三阴性乳腺癌），尝试在现有治疗基础上联合PARP抑制剂治疗，以观察是否能提高患者的pCR率，并从中分析是否有必要从新辅助阶段就改变系统性治疗策略[27]。NeoSTAR是首个探索SG在TNBC新辅助治疗的疗效与安全性的研究，新辅助化疗SG单药治疗pCR率为30%，在8例gBRCA突变的患者中，7例接受SG治疗后直接手术，6例（75%，6/8）达到pCR[28]。提示ADC药物SG在gBRCA突变患者中的潜在治疗效果。 对于胚系BRCA1/2突变的乳腺癌患者的III期 OlympiAD试验[29]结果显示，奥拉帕利相较于化疗显著延长了无进展生存期，从4.2个月延长至7.0个月，疾病进展风险降低了42%。探索性亚组分析表明，与TPC相比，奥拉帕利在一线治疗中的OS益处更大。IIIb期LUCY试验[30]再次证实了OlympiAD的结果，对于gBRCAm的晚期乳腺癌患者，更前线的治疗给患者带来更多的生存获益。 CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，真实世界数据表明，对于携带gBRCAm的患者使用CDK4/6i治疗晚期乳腺癌可能效果不佳[31-33]。在MONALEESA试验的亚组分析中[34]，通过二代测序方法对患者的循环肿瘤DNA进行遗传变异的检测，接受瑞波西利治疗时，BRCA1/2非突变组的PFS获益优于BRCA1/2突变组。2024年ESMO大会上公布的一项聚焦于携带BRCA1、BRCA2或PALB2致病突变的激素受体阳性转移性乳腺癌患者的预后分析数据显示[35]，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，先使用CDK4/6i后使用PARPi抑制剂可在数值延长患者OS，仍需进一步研究验证。 体细胞突变在乳腺癌中的发生率相对较低，目前关于这类突变的研究数据较少，在BROCADE3及Olaparib等研究中入组了胚系及少部分体系BRCA突变患者，研究证据表明，体系BRCA1/2突变患者也可能对PARP抑制剂有反应，获益程度可能不如胚系突变那样显著。FDA批准奥拉帕利用于体细胞突变的卵巢癌，尚未有乳腺癌体细胞BRCA突变适应症。 乳腺癌已经进入了基因检测的时代，重视基因检测进行个体的风险的精准预测及早诊、遗传咨询等，并指导临床治疗决策，我们期待更多的关于BRCA基因突变乳腺癌患者治疗的研究进展，来改变我们的临床实践，使乳腺癌患者的治疗更加精准化、个体化，从而提高乳腺癌患者的整体预后，也期待更多新药能在中国获批上市，让患者有更多治疗选择，使更多患者获益。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]. 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Parkinson G，et al.2024 ESMO 342MO. 叶松青 教授 福建省立医院 乳腺外科 主任医师 科室行政副主任（负责日常工作） 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员长江学术带乳腺联盟副主任委员福建医学会乳腺病学分会副主任委员《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

整理：肿瘤资讯 来源：肿瘤资讯 第47届圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)于2024年12月10日至14日在美国圣安东尼奥举行。今年，伊尼妥单抗（赛普汀®）有多项临床研究入选大会摘要。 2024 SABCS | 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 杜彩文教授团队 研究发布：伊尼妥单抗在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，总人群中位PFS 12个月，其中脑转移患者PFS达10个月 编号：P5-05-08 研究题目 Inetetamab-base regimens for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: a real-world retrospective study 含伊尼妥单抗的治疗方案用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌（包括脑转移）患者的真实世界回顾性研究 研究背景 尽管在治疗HER2阳性乳腺癌方面取得了巨大进展，但HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）仍然无法治愈，约70%至75%的MBC患者在曲妥珠单抗（trastuzumab）一线治疗后会出现疾病进展，这对患者构成了巨大的健康负担。乳腺癌转移至脑部是疾病晚期的一个事件，大约50%的HER2+乳腺癌患者会出现脑转移，诊断后的中位生存期为7~18个月。近年来，越来越多的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在脑转移中展现出抗肿瘤作用。然而，单克隆抗体联合小分子TKIs是否能够显著提高脑转移患者的治疗效率仍需进一步验证。 伊尼妥单抗是一种中国原创的抗HER2重组单克隆抗体，其Fc片段通过氨基酸修饰优化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应。本研究旨在评估伊尼妥单抗联合方案在HER2阳性MBC患者中的疗效和安全性，特别是对脑转移患者的获益情况。 研究方法 本研究回顾性分析了2020年12月至2024年4月期间接受伊尼妥联合方案作为治疗的HER2阳性MBC患者的医疗记录（全部线数）。主要终点为总人群的无进展生存期（PFS）。次要终点包括脑转移亚组的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究结果 截至2024年6月1日的数据截止日，共纳入90例患者进行分析。总人群的中位PFS为12个月（95%CI ，7.3-17个月）。ORR为46.7%（42/90），DCR为92.2%（83/90）。一线、二线和三线及以上治疗的中位PFS分别为未达到、15.9个月（95% CI ，11.9-NA个月）和5.9个月（95% CI， 4.4-12.2个月）。 在30例脑转移患者中，中位PFS为10个月（95% CI ，4.7-NA个月），ORR为53.3%（16/30），DCR为96.7%（29/30）。进一步的亚组分析显示，接受脑转移放疗的患者（N=22）中位PFS为12个月（95% CI， 5.5-18.5个月）。 最常见的治疗相关不良事件（发生率≥10%）为腹泻（52.2%）、呕吐/恶心（20%）、疲劳（20%）和白细胞减少（18.9%）。3级及以上治疗相关不良事件主要为腹泻（12.2%）。未报告4级腹泻或心脏相关事件。 图1 整体HER2阳性MBC患者PFS的Kaplan-Meier曲线 图2.脑转移亚组HER2阳性MBC患者PFS 的Kaplan-Meier曲线 2024 SABCS | 福建省立医院 林彩玲教授团队 研究发布：伊尼妥单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌真实世界研究全人群mPFS达14.0个月 编号：P5-05-16 研究题目 Real-world analysis of inetetamab-based therapy for the treatment of HER2-positive advanced breast cancer 含伊尼妥单抗方案用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的真实世界研究 研究背景 伊尼妥单抗是Fc段改构的创新型抗HER2单克隆抗体。此前已经证实其在HER2阳性晚期乳腺癌中具有良好的疗效的安全性。本研究探索了含伊尼妥单抗方案用于治疗HER2阳性转移性乳腺在真实世界下的疗效和安全性。 研究方法 本研究是一项单中心、观察性、真实世界研究。回顾性地收集了于福建省立医院自2020年8月至今，年龄在18岁或18岁以上、经病理证实为HER2阳性复发或转移性侵袭性乳腺癌且至少接受两个周期的伊尼妥单抗联合吡咯替尼加化疗治疗方案的患者资料，主要终点是通过Kaplan-Meier方法估计的无进展生存期（PFS）。次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究设计 研究结果 共纳入91例患者，其中68例完成治疗，纳入疗效分析。入组患者的中位年龄为54岁。42例（46.2%）为HR阳性，44例（48.4%）为内脏转移。所有患者的中位治疗线数为2线，曲妥珠单抗经治比例为80%（图3）。总体患者的中位PFS为14.0个月（95%CI  11.5-19.0）（图4）。最常见的不良事件为腹泻，发生率为40.7%，无严重不良事件和治疗相关死亡发生。 图3. 入组患者基线特征 图4. 不同治疗线数HER2阳性MBC患者PFS的Kaplan-Meier曲线 2024 SABCS | 山东省肿瘤医院 李慧慧教授团队 研究发布：伊尼妥单抗不同联合方案在真实世界治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者mPFS达5.7个月，治疗线数≤2线的患者mPFS达9.8个月 编号：P5-05-12 研究题目 Real-world outcome of patients with HER2-positive metastatic breast cancer who were treated with inetetamab-containing regimens: A multicenter retrospective analysis conducted in China 一项中国多中心回顾性分析：HER2阳性转移性乳腺癌接受含伊尼妥单抗方案治疗的真实世界的疗效分析 研究背景 HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后较差。目前，曲妥珠单抗联合化疗是该类患者的一线标准治疗方案。伊尼妥单抗是我国首个自主研发的创新抗HER2单克隆抗体，其Fab段与曲妥珠单抗相同，而Fc段经过两个氨基酸位点的修饰，以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）效应，并降低免疫原性和不良反应。HOPES研究结果显示，含伊尼妥单抗方案治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者mPFS达39.1周。但是在真实世界中治疗的数据仍然比较缺乏。本研究旨在观察在真实世界中含伊尼妥单抗治疗方案治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性。 研究方法 本研究回顾性分析了2020年11月至2023年3月期间接受含伊尼妥单抗治疗方案作为治疗的HER2阳性MBC患者的治疗数据。本研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及不良事件（AEs）的发生情况。 研究设计 研究结果 本研究共纳入136例患者进行分析。主要研究终点方面，中位无进展生存期（mPFS）达5.7个月。次要研究终点方面，客观缓解率（ORR）分别为33.1%，疾病控制率（DCR）分别为75%。在亚组分析中，一、二线治疗组的mPFS为9.8个月，明显优于三线治疗组的5个月（P＜0.001）（图5）。此外，曾接受曲妥珠单抗治疗但未使用TKIs的亚组的mPFS为12.07个月，这明显长于接受过曲妥珠单抗和TKIs治疗的亚组5.4个月的mPFS（P=0.001）（图6）。在安全性方面，最常见的不良反应是白细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻、恶心和疲劳。其中，3级或4级不良反应为白细胞减少（15.4%）、中性粒细胞减少（11.7%）和腹泻（8.1%）。未发生与治疗相关的严重不良事件或死亡病例。 图5. 根据治疗线数区分亚组的HER2阳性MBC患者PFS的Kaplan-Meier曲线 图6.根据此前治疗药物区分不同亚组的HER2阳性MBC患者PFS 的Kaplan-Meier曲线 2024 SABCS | 西安国际医院 薛妍教授团队 研究发布：伊尼妥单抗联合吡咯替尼及卡培他滨/长春瑞滨治疗未经TKI治疗的HER2阳性晚期乳腺癌mPFS达25个月 编号：P5-05-07 研究题目 A prospective, multicenter, single-arm clinical study of inetetamab combined with pyrotinib and capecitabine/vinorelbine in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer resistant to previous trastuzumab treatment 伊尼妥单抗联合吡咯替尼及卡培他滨/长春瑞滨用于曲妥珠单抗经治HER2阳性晚期乳腺癌的临床研究：一项前瞻性、多中心、单臂临床研究 研究背景 伊尼妥单抗是一种新型Fc段改构的抗HER2单克隆抗体，吡咯替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。在这项研究中，伊尼妥单抗联合吡咯替尼和卡培他滨/长春瑞滨用于曲妥珠单抗经治的HER2阳性转移性乳腺癌。评估其疗效和安全性，并探索性分析其中获益最佳人群的临床病理特征。 研究方法 这项前瞻性、多中心的研究在2020年12月至2023年12月，共计纳入40例HER2阳性转移性乳腺患者，所有纳入患者此前经曲妥珠单抗治疗。本项研究中，患者接受伊尼妥单抗联合吡咯替尼和卡培他滨/长春瑞滨治疗。主要终点为Kaplan-Meier方法估计的无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。 研究设计 研究结果 共纳入40例患者，中位治疗线数为3线。总体患者的中位PFS为8.2个月（95%CI 2.8-13.5）。此前TKI未经治亚组的PFS为25.0个月，而TKI经治亚组则为4.0个月。最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、贫血、疲劳、肝酶升高和恶心。 图7.根据此前是否TKI经治分组的HER2阳性MBC患者PFS 的Kaplan-Meier曲线 关于伊尼妥单抗 赛普汀®（伊尼妥单抗）是 Fc 段修饰，生产工艺优化的创新型抗 HER2 单抗，与化疗药物联合，用于HER2 阳性转移性乳腺癌患者的治疗。 作为国家“十二五”生物制药重大专项项目，伊尼妥单抗于 2020 年 6 月获得 国家药监局批准上市，打破了外资药企长达 18 年的抗HER2 单抗垄断。 2020 年 12 月底，伊尼妥单抗通过了医保谈判，首次被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020 年版)》。 目前，伊尼妥单抗被正式纳入 CSCO 乳腺癌诊疗指南和 CACA-CBCS 指南等国内权威指南，成为晚期乳腺癌全程抗 HER2 治疗的基础药物，在 2024 版CSCO 乳腺癌诊疗指南中被列为 HER2+晚期乳腺癌 H 敏感患者抗 HER2 治疗的 I 级推荐用药。 参考文献 [1] Liping Chen, Caiwen Du. Inetetamab-base regimens for patients with HER2-positive metastatic breast cancer and brain metastases: a real-world retrospective study SABCS.2024. P5-05-08.[2] Cailing Lin, Xiangqin Huang, Wei Chen, et al. Real-world analysis of inetetamab-based therapy for the treatment of HER2-positive advanced breast cancer. SABCS.2024. P5-05-16.[3] Huihui Li, Dongdong Zhou, Zhiyong Yu, et al. Real-world outcome of patients with HER2-positive metastatic breast cancer who were treated with inetetamab-containing regimens: A multicenter retrospective analysis conducted in China. SABCS.2024. P5-05-12.[4] Junmei Zhang, Xuezheng Wang, Donghui Li, et al. A prospective, multicenter, single-arm clinical study of inetetamab combined with pyrotinib and capecitabine/vinorelbine in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer resistant to previous trastuzumab treatment. SABCS. 2024. P5-05-07.

50 年前，当丹麦科学家 Knudtzon 公布自己的研究成果时，他或许没有意识到，自己打开了一扇崭新的大门。原本一直被视为「医疗废物」而丢弃的脐带血，开始被聚光灯所环绕。 1974 年，Knudtzon 通过体外培养的方法，首次发现人类脐带血中集落形成细胞的浓度与外周血相比显著增加，且数量与人类骨髓培养物相当，这表明脐带血或可生产造血干细胞，用于恢复人类的骨髓功能 [1]。自此，这一重要发现开启了脐带血研究的历程，越来越多的科研数据和临床病例揭示了脐带血的巨大潜力。 世界首例脐带血移植：第一次坐飞机的「大男孩」 20 世纪 80 年代，印第安纳大学医学院的 Broxmeyer 教授通过一系列实验研究，进一步证明了脐带血是造血干细胞可行的替代来源 [2-3]。 但仅仅在实验中验证，怎么能说明其在患者身上的实际作用呢？ 契机出现在 1988 年，Broxmeyer 教授团队遇到了一位患有范科尼贫血的 5 岁小男孩马特，他正面临骨髓衰竭需要及时进行手术，而他的亲姐姐因为年龄太小无法提供骨髓。此时，他的父母已经怀上第三个孩子，非常幸运，这个未出生的妹妹不存在范科尼贫血的基因型，而且她的人类白细胞抗原（HLA）配型与马特几乎完全相同。 1988 年 2 月，马特妹妹出生，医生采集出脐带血，并直接运送到印第安纳大学实验室。接下来 Broxmeyer 教授将冷冻保存的脐带血空运到巴黎进行移植，为此他还在泛美航空，为这个名叫「大男孩」的冷冻保存罐单独买了一个座位。10 月 6 日，脐带血通过静脉输注进入马特体内，22 天后，他的血细胞计数开始恢复，并于 5 个月后顺利出院，宣告了世界首例脐带血移植取得圆满成功 [4]。 随后 Broxmeyer 教授团队总结研究经验，于 1989 年在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇在脐带血历史上具有里程碑意义的论文。该文章证明了脐带血与骨髓具有相似的属性，并认为单份人类脐带血足以作为自体和主要组织相容性复合体匹配的同种异体造血重建的细胞来源 [5]。 此后，全球掀起了脐带血热潮，各地的医生们开始进行临床验证，并取得诸多成果。1990 年，首次以脐带血干细胞移植成功治愈白血病；1993 年，成功进行首例同胞脐带血移植治疗重型 β 地中海贫血；1995 年，世界首例成人脐带血移植治疗白血病取得成功，拉开了成人脐带血移植的序幕…… 根据 2023 年第十届全国脐带血大会的公布数据，全球脐带血应用已超 8.5 万例，而中国也是脐带血应用大国。 从血液到肿瘤，甚至 HIV，脐带血持续带来意外之喜 随着脐带血的研究和应用越来越多，从中挖出的宝藏也越来越丰富。大家发现除了通过脐带血移植来治疗白血病、地中海贫血等疾病，在肿瘤和免疫治疗等多个方向，脐带血都能发挥重要作用，而且相关成果还获得了顶刊的认可。 脐带血中丰富的 NK 细胞，是治疗肿瘤重要的帮手。2020 年，NEJM 发布了一项临床试验，利用脐带血来源的靶向 CD19 的 CAR-NK 治疗血液肿瘤，这也是 CAR-NK 的首场胜利。研究人员发现，来源于脐带血的 NK 细胞表达抗 CD19 CAR，过表达增强 NK 细胞活性的 IL-15 及可诱导的自杀基因 iCas9，临床试验结果表明对慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤治疗效果显著，并且安全性良好 [6]。 2023 年，Cell 发表的一篇突破性研究在全球引起了巨大轰动，再次让人们认识到脐带血的重要价值。威尔康奈尔医学院团队报告，一例女性 HIV-1 患者接受了 CCR5Δ32/Δ32 单倍体脐带血移植（脐带血细胞与成人单倍体相合干细胞结合）来治疗急性髓系白血病。患者停用抗逆转录病毒治疗（ART）后仍经历了 18 个月的 HIV-1 无病毒血症，未检测到 HIV-1 特异性免疫反应，并且无移植物抗宿主病，所有这些都支持 HIV-1 可能治愈的状态 [7]。 随着基础研究的不断拓展和推进，人们对脐带血的认知也不断加深，脐带血中富含造血干细胞、间充质干细胞、免疫细胞等宝贵资源，在越来越多领域的研究中都有所应用。不只在移植方面，脐带血在再生医学领域的诸多方向也展现出巨大潜力，此前杜克大学医学中心与 FDA 合作，在脑瘫、自闭症、脑积水、语言障碍等疾病上开展广泛的脐带血临床实验，并取得不错成绩。期待未来能有更多关于脐带血的重磅成果面世。 脐带血在中国的 30 多年 我国脐带血造血干细胞移植的研究一直紧跟世界步伐。早在上个世纪 80 年代，鉴于骨髓移植术受 HLA 配型限制，山东大学齐鲁医院血液肿瘤专家沈柏均教授就设想用脐带血代替骨髓，进行造血细胞移植，解决供源问题。终于在 1991 年，沈柏均教授带领科研团队完成世界上第一例混合脐带血移植，救治了一名 4 岁的脂肪肉瘤患者，由此拉开了脐带血在中国临床研究的序幕。 1998 年，河南医科大学第一附属医院完成首例同胞全相合脐带血移植治疗急性髓系白血病；2000 年，陆道培院士带领团队在北京大学人民医院顺利完成中国首例双份脐带血造血干细胞移植…… 最近，中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授团队，成功完成了首例亲缘脐带血联合造血干细胞移植治疗慢性粒单核细胞白血病（高危组）的案例，为移植治疗白血病中常见的配型难问题，提供了新的解决方案。 在脐带血的科研方面，我们从一开始的追赶，到现在的比肩甚至在某些领域完成超越，尤其是最近几年，成果迭出。2023 年，南方医科大学杨杰教授主持的「自体脐带血单个核细胞输注干预小于 28 周早产儿并发症临床研究」成果刊登在《柳叶刀》子刊 [8]。今年 10 月，北京协和医院肖新华教授团队在 National Science Review 发表研究论文，揭示了脐带血神经酰胺在调控出生体重和儿童时期代谢健康方面的重要作用机制 [9]。 目前，国内的脐带血应用已经形成了自己独特的经验，而且随着各种资源的不断投入，在恶性疾病以及罕见病的脐带血应用研究方向上，中国的科研成果逐步占据领先地位。 历经半世纪，医疗废物蜕变成宝藏，脐带血未来可期 今天是第八个「世界脐带血日」，脐带血从最初的鲜为人知，到现在被大众所了解，已经走过了 50 个年头。 从借助脐带血移植治疗范可尼贫血，到治疗白血病、再障、肿瘤甚至是 HIV。原本的「医疗废物」蜕变成公认的「医疗宝藏」，数万名患者因此重获新生，这是现代医学的胜利，是无数前辈一点点摸索，一步步实践的结果。 但这场征程远没有结束，还有很多问题没有解答，还有很多脐带血作用的内在机制尚不清楚。这场接力赛中，前辈已经交棒，期待越来越多的新生力量投身其中，去探索更多脐带血的奥秘，去帮助更多患者重生。 致谢：本文经 首都医科大学附属北京朝阳医院副主任医师 王国蓉，福建省立医院副主任医师 郑志海 专业审核 内容策划：沈佳钰 内容审核：陆雯芸 题图来源：图虫创意 文中图片来源：图虫创意、Cell、网络 参考文献： [1] Knudtzon S. In vitro growth of granulocytic colonies from circulating cells in human cord blood. Blood. 1974 Mar;43(3):357-61. PMID: 4811820. [2] Ferrero D, Broxmeyer H E, Pagliardi G L, et al. Antigenically distinct subpopulations of myeloid progenitor cells (CFU-GM) in human peripheral blood and marrow[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1983, 80(13): 4114-4118. [3] Broxmeyer H E, Gentile P, Bognacki J, et al. Lactoferrin, transferrin and acidic isoferritins: regulatory molecules with potential therapeutic value in leukemia[J]. Blood Cells, 1983, 9(1): 83-105. [4] Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical‐cord blood from an HLA‐identical sibling. N Engl J Med. 1989;321:1174‐1178. [5] Broxmeyer H E, Douglas G W, Hangoc G, et al. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1989, 86(10): 3828-3832. [6] Liu, E., Marin, D., Banerjee, P., Macapinlac, H. A., Thompson, P., Basar, R., ... & Rezvani, K. (2020). Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. New England Journal of Medicine, 382(6), 545-553. [7] Hsu J, Van Besien K, Glesby M J, et al. HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant[J]. Cell, 2023, 186(6): 1115-1126. e8. [8] Zhuxiao R, Fang X, Wei W, et al. Prevention for moderate or severe BPD with intravenous infusion of autologous cord blood mononuclear cells in very preterm infants-a prospective non-randomized placebo-controlled trial and two-year follow up outcomes[J]. Eclinicalmedicine, 2023, 57:101844. [9] Zheng J, Lam S M, Jiang B, et al. Cord blood ceramides facilitate early risk identification into childhood metabolic health[J]. National Science Review, 2024, 11(10): nwae352.