Linezolid

引言肺移植术后雾化治疗的临床意义肺移植是针对终末期肺部疾病患者的重要治疗手段，旨在延长生命并改善生活质量。然而，肺移植术后仍然面临着诸多挑战，包括急性排斥反应、慢性排斥反应以及感染等并发症，这些问题严重影响着患者的长期生存和移植肺的功能维持1。慢性肺同种异体移植功能障碍（CLAD），特别是其中的闭塞性细支气管炎综合征（BOS），是导致移植失败和患者死亡的主要原因之一2。因此，寻找有效预防和治疗这些并发症的方法至关重要。雾化治疗对于肺移植患者的意义雾化治疗作为一种将液体药物转化为细小雾滴，使其能够直接被患者吸入肺部的给药方式，在呼吸系统疾病的管理中占据着独特的地位3。与全身给药方式相比，雾化治疗具有提高局部药物浓度、减少全身暴露和潜在副作用的优势3。鉴于移植肺直接暴露于外部环境的特殊性，雾化治疗在肺移植患者中具有广阔的应用前景，有望在预防和治疗多种术后并发症方面发挥关键作用，从而改善患者的整体预后4。本报告旨在通过系统回顾中英文资料，深入探讨雾化治疗在肺移植患者中的应用、已证实的临床获益以及潜在的风险，以期为临床实践和未来的研究方向提供有价值的参考。肺移植的成功在很大程度上受到术后并发症的影响。雾化治疗通过靶向给药，有可能显著改善患者的治疗效果。移植肺与环境的直接接触使其更容易受到侵害，而雾化治疗恰好能将药物直接输送到这一关键部位。雾化治疗在肺移植术后感染管理中的应用与临床获益肺移植患者由于需要长期接受免疫抑制治疗以防止排斥反应，其免疫系统功能受到抑制，因此成为感染的高风险人群5。常见的感染类型包括细菌性肺炎和真菌感染，这些感染是导致患者发病率和死亡率增加的重要原因。1雾化抗生素在预防和治疗细菌感染中的应用：在肺移植患者中，雾化抗生素已被用于预防和治疗多种细菌感染，尤其针对那些对抗生素具有耐药性的菌株6。妥布霉素和黏菌素是临床实践中常用的雾化抗生素，它们对铜绿假单胞菌等难治性革兰阴性菌感染具有较好的抗菌活性6。此外，一些研究也探索了雾化阿米卡星和阿奇霉素在肺移植患者中的应用7。雾化抗生素的主要优势在于能够直接在肺部达到较高的药物浓度，从而提高局部杀菌效果，同时显著减少药物的全身暴露，降低潜在的肾毒性或耳毒性等全身副作用3。研究显示，雾化妥布霉素可用于预防供体肺部可能携带的感染，并且在肺移植患者入住重症监护室（ICU）期间，雾化抗生素可作为二级预防措施，防止新的感染发生6。雾化黏菌素已被证明可以有效地维持肺移植患者下呼吸道的无菌状态，降低患者的住院率，并可能对患者的长期生存产生积极影响8。然而，值得注意的是，雾化妥布霉素在部分患者中可能发生全身吸收，尤其是在需要机械通气的患者中，这可能导致血清药物浓度升高，并增加发生急性肾损伤的风险6。因此，对于接受雾化抗生素治疗的肺移植患者，特别是危重患者，需要密切监测药物的全身吸收情况和肾功能变化。2雾化抗真菌药物在预防和治疗真菌感染中的应用：真菌感染是肺移植患者面临的另一主要威胁。雾化抗真菌药物，特别是两性霉素B，已广泛应用于肺移植术后的真菌预防和治疗，尤其针对侵袭性真菌感染，如曲霉菌感染9。研究表明，雾化两性霉素B能够直接作用于肺部，最大限度地减少全身吸收和相关的毒性，因此被广泛用于肺移植术后的真菌预防，并且与极低的肺部真菌感染发生率相关10。此外，脂质体两性霉素B与传统的去氧胆酸盐两性霉素B相比，通常具有更好的患者耐受性10。一些研究还发现，延长雾化两性霉素B的疗程（超过3个月）可能比短期或中期的预防性治疗更能有效地预防侵袭性真菌感染，且不良反应的发生率没有显著增加11。除了两性霉素B，也有案例报道使用雾化伏立康唑、米卡芬净、利奈唑胺和万古霉素成功治疗肺移植患者的真菌感染12。特别地，雾化米卡芬净在治疗肺移植受者由念珠菌或微孢子菌引起的气管支气管炎方面显示出良好的安全性和有效性13。虽然雾化抗真菌药物通常具有良好的耐受性，但仍需密切关注患者可能出现的呼吸道症状，如咳嗽和支气管痉挛14。雾化治疗在改善肺移植患者气道分泌物清除方面的作用与临床获益肺移植术后，患者的气道分泌物清除能力常常受到影响15。这主要是因为移植的肺组织失去了原有的神经支配，导致纤毛清除功能减弱，咳嗽反射也可能受到抑制，从而使得气道内的分泌物容易潴留，增加了感染的风险。1雾化黏液溶解剂的应用：为了帮助肺移植患者清除气道内的黏液，临床上会使用雾化黏液溶解剂。常用的雾化黏液溶解剂包括N-乙酰半胱氨酸、高渗盐水和重组人脱氧核糖核酸酶（dornase alfa）16。高渗盐水通过增加气道黏膜表面液体层的容量，改变黏液的流变学特性，加速纤毛的清除功能，并刺激患者咳嗽，从而有助于清除气道内的分泌物15。Dornase alfa是一种重组人脱氧核糖核酸酶，它通过消化炎症细胞释放的细胞外DNA发挥作用，降低痰液的黏稠度，从而促进痰液的排出。在囊性纤维化患者中，dornase alfa已被证明具有长期改善肺功能的积极作用15。然而，一项针对肺移植术后下呼吸道感染患者的研究发现，雾化dornase alfa与雾化等渗盐水相比，在改善肺清除指数（LCI）方面没有显著差异17。目前，关于雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的确切疗效，仍然缺乏充分的来自随机对照试验的证据42。尽管如此，在其他以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病中，如囊性纤维化和支气管扩张症，雾化黏液溶解剂已显示出一定的益处18。雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益。1雾化支气管扩张剂的应用：雾化支气管扩张剂，如沙丁胺醇和异丙托溴铵等短效β受体激动剂和抗胆碱能药物，常被用于缓解肺移植患者的支气管痉挛，改善气流受限19。这些药物通过直接作用于气道平滑肌，能够快速扩张支气管，缓解患者的呼吸困难症状，并改善肺功能指标20。研究表明，在肺移植术后早期使用雾化β2受体激动剂和抗胆碱能药物，可以加速肺部血管外水分的清除，有助于减轻肺水肿21。然而，一项针对脑死亡供体的研究显示，高剂量雾化沙丁胺醇并未能改善供体的氧合状态或增加可用于移植的肺的数量，反而更可能导致供体出现心动过速22。这提示在肺移植的不同阶段和不同人群中，雾化支气管扩张剂的应用可能需要更细致的评估。2雾化皮质类固醇的应用：吸入性皮质类固醇（ICS），如布地奈德和氟替卡松，已被研究用于管理肺移植患者的气道炎症23。一项研究表明，雾化布地奈德可能作为全身免疫抑制剂的辅助治疗，有助于控制肺移植术后患者的气道炎症，特别是淋巴细胞性细支气管炎24。然而，另一项研究发现，雾化氟替卡松丙酸酯在预防肺移植术后常见的慢性并发症——支气管闭塞综合征（BOS）方面效果不佳25。值得注意的是，在早期急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中，雾化布地奈德显示出改善氧合和降低气道压力的作用，并能显著降低炎症标志物的水平26。此外，临床医生在使用雾化皮质类固醇时需要警惕潜在的药物相互作用。例如，雾化皮质类固醇可能与伊曲康唑等强效CYP3A4抑制剂发生相互作用，导致全身性皮质类固醇水平升高，从而引起库欣综合征等不良反应27。雾化治疗对肺移植患者肺功能、生活质量和生存率的总体临床获益评估雾化治疗在改善肺移植患者的整体临床结局方面显示出潜在的益处。研究表明，雾化治疗，特别是雾化免疫抑制剂如环孢素，在改善肺移植患者的生存率和无慢性排斥反应生存率方面具有显著的潜力4。一项重要的研究发现，对于出现早期器官排斥迹象的肺移植患者，吸入脂质体环孢素可以显著提高他们的生存几率并改善肺功能4。此外，雾化抗生素如黏菌素已被证明可以改善因囊性纤维化而接受肺移植的患者的长期生存率8。除了对生存率的潜在影响，雾化治疗在改善患者的生活质量方面也可能发挥积极作用28。这可能通过多种机制实现，例如改善患者的呼吸功能，减轻呼吸困难等症状，以及通过预防和治疗感染来减少疾病负担。肺康复计划，通常包括呼吸功能训练等环节，已被广泛认可为促进肺移植患者术后恢复、提高生活质量和改善生存结局的有效措施29。雾化治疗可以作为肺康复计划的一部分，进一步增强其效果。表1：雾化治疗对肺移植患者临床结局的潜在影响总结雾化治疗在肺移植排斥反应管理中的应用肺移植后，患者的免疫系统可能将移植的肺部识别为外来物质并对其发起攻击，导致排斥反应。排斥反应是影响移植肺功能和患者长期生存的主要障碍，包括急性排斥反应和慢性排斥反应，其中慢性排斥反应最常见的是闭塞性细支气管炎综合征（BOS）1。1雾化免疫抑制剂的应用探索：为了直接针对移植肺部的免疫反应，研究人员一直在探索雾化免疫抑制剂在肺移植排斥反应管理中的应用。雾化环孢素：研究表明，通过雾化方式给予环孢素可以直接在肺组织中达到比全身给药更高的药物浓度，从而更有效地预防和治疗排斥反应，同时显著降低全身副作用19。临床试验结果显示，雾化环孢素与传统的全身免疫抑制治疗联合使用，可以显著降低慢性排斥反应的发生率，提高患者的生存率，并且观察到的副作用通常较为轻微，主要包括气道刺激和支气管痉挛19。更进一步的研究表明，雾化脂质体环孢素在改善已经发生BOS的肺移植患者的生存率和肺功能方面也显示出积极的效果4。雾化他克莫司：除了环孢素，研究人员也开始探索其他雾化免疫抑制剂的应用。一项案例报告描述了雾化他克莫司在治疗一名患有BOS的肺移植受者中取得了临床改善，患者的功能能力和氧合状态均有所提高30。初步研究表明，雾化他克莫司在肺移植患者中具有可行性和安全性，并且能够达到可预测的药物浓度31。这为未来进一步研究雾化他克莫司在肺移植排斥反应管理中的作用奠定了基础。雾化治疗在肺移植患者中的潜在风险或副作用尽管雾化治疗在肺移植患者中具有诸多潜在的益处，但也存在一些潜在的风险和副作用需要临床医生和患者关注23。这些风险既包括药物本身可能引起的副作用，也包括雾化设备使用不当可能导致的问题。例如，雾化抗生素如妥布霉素可能引起患者出现耳鸣、发音困难、支气管痉挛和听力损失等不良反应，并且存在导致肾毒性的潜在风险7。雾化黏菌素则可能引起咳嗽、支气管痉挛和咽喉刺激等不适症状7。雾化抗真菌药物，如常用的两性霉素B，可能会导致患者出现呼吸急促、咳嗽、味觉异常和支气管痉挛等副作用7。对于雾化免疫抑制剂，如环孢素，一些患者可能会出现气道刺激和支气管痉挛等反应19。在早期的研究中，使用粉末制剂的雾化环孢素曾报告引起持续性咳嗽和咽喉疼痛等副作用，这提示药物制剂的选择和雾化设备的优化对于减少不良反应至关重要4。此外，雾化治疗的有效性受到多种因素的影响，包括所使用的雾化器的类型、药物的剂量、患者的吸入技术以及患者肺部的病理生理状态等32。如果不规范地使用雾化设备或药物，可能导致药物无法有效地输送到肺部，从而影响治疗效果，甚至可能对患者造成潜在的危害32。因此，对患者进行充分的教育和培训，确保他们掌握正确的雾化吸入技术，对于提高治疗效果和减少不良反应至关重要。爱尔真技术在肺移植术后雾化治疗的应用爱尔真作为全球急重症领域雾化解决方案领导者，通过Aerogen Solo加Aerogen Ultra的组合，能为患者提供高达34%的雾化药物肺部沉积率。同时，爱尔真与其他外部合作伙伴（如两性霉素B及多粘菌素的生产厂家），结合多方产品优势，积极在肺移植术后治疗领域开展合作和探索，已在国内外多家医院开展使用爱尔真产品的治疗及康复管理，为患者提供院内及院外的全流程雾化治疗解决方案。结论与未来展望综上所述，雾化治疗在肺移植患者的术后管理中展现出广泛的应用前景和显著的临床获益。它不仅在预防和治疗感染方面发挥着关键作用，通过雾化抗生素和抗真菌药物直接作用于肺部，提高了局部药物浓度，降低了全身毒性；同时，雾化支气管扩张剂和皮质类固醇在管理气道炎症和支气管痉挛方面也显示出一定的疗效。更重要的是，雾化免疫抑制剂如环孢素的出现，为预防和治疗慢性排斥反应（BOS）带来了新的希望，并可能改善患者的长期生存率和生活质量。虽然雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的作用仍需进一步研究证实，但其在改善气道分泌物清除方面也具有潜在价值。未来的研究方向应侧重于进一步优化雾化药物的种类、剂量、给药方案和递送设备，以提高治疗效果并减少副作用。同时，需要进行更大规模、设计严谨的随机对照试验，以更充分地评估雾化治疗在肺移植患者中的长期临床获益和安全性。此外，探索雾化治疗与其他治疗方法（如肺康复、全身免疫抑制剂调整）的协同作用，有望为肺移植患者提供更全面、更有效的治疗策略，从而实现更好的长期预后。引用文献目录：[1]Life after lung transplant - Pulmonary Fibrosis Foundation, https://www.pulmonaryfibrosis.org/docs/default-source/programs/educational-materials/life-after-lung-transplant/post-transplant-booklet.pdf[2]Lung Transplant - Renovion, https://www.renovion.com/lung-transplant[3]Aerosolized Administration of Drugs: Possible Future Agents and the Role of the 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本次大会由金力院士领衔，聚焦“创新科技成就未来健康产业”，旨在汇聚全球科学与产业精英，共创大湾区健康产业发展新机遇。欢迎报名！ 2024年12月10日-12日FDA召开了临床研究者培训课程（Clinical Investigator Training Course (CITC)）。除前几期的CMC、非临床、临床药理、ICF撰写、基因治疗等培训外，本次培训主要介绍：进行1期临床试验时的关键安全考虑因素；理解临床试验中安全监测和报告的原则。 1期试验目标： ● 评估安全性和耐受性 ● 表征剂量限制性不良反应 ● 确定与可接受的安全范围相关的最大剂量 ● 表征药代动力学参数 ● 探索药物代谢和药物相互作用 1期试验 ● 受试者   o 健康志愿者        ■ 较少的混杂因素   o 患者：当药物已知或预期具有毒性时（如细胞毒性药物）进行招募        ■ 混杂因素        ■ 难以区分疾病相关表现与不良反应   o 特殊人群（例如，肾功能或肝功能损害） 考虑来自非临床研究的支持数据： ● 在人体中拟议的持续时间和总暴露量 ● 试验药物的特性（生物学特性，长半衰期） ● 治疗目标疾病 ● 药物将被使用的人群（育龄妇女，儿科） ● 给药途径（全身性，局部(systemic, topical)） 一般考虑事项： 非临床研究是否为拟进行的临床试验提供了足够的安全支持? ● 物种的选择或相关性（Choice or relevance of species） ● 潜在的毒性靶器官（Potential target organs of toxicity） ● 持续时间、剂量、暴露途径（Duration, dose, route of exposure） ● 药代动力学和药效学评估（Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessments） ● 确定剂量反应（identifying dose response） ● 特殊人群（儿科、孕妇）的安全性（Safety in special populations (pediatrics, pregnant women)） ● 一些在非临床研究中观察到的毒性可能会转化为人体中观察到的不良事件，而有些则不会 ● 可预测和不可预测的毒性都可能出现在开发的任何阶段，有时甚至只在上市后出现 ● 某些主观不良事件或超敏反应（Certain subjective adverse events or hypersensitivity reactions）无法通过非临床测试进行评估 可预测毒性的例子：利奈唑胺 ● 在非临床研究中：剂量和时间依赖性的骨髓抑制 ● 3期试验：血小板减少症的频率增加 ● 在最初批准时，标签包括：   o 注意事项：血小板减少症   o 动物药理学：在动物中观察到的造血效应 ● 上市后：骨髓抑制（例如，白细胞减少症、贫血、全血细胞减少症和血小板减少症）   o 标签更新以反映关于骨髓抑制的警告（reflect a warning） 不可预测毒性的例子 ● 两种产品: 都是β-内酰胺类药物；结构经过修改以增强活性谱   o 在动物中未见意外的毒性 - 已确定无可观察不良反应剂量（NOAEL）   o 进入1期试验        ■ 单剂量耐受良好        ■ 在多剂量试验中，受试者出现中度至重度皮肤反应        ■ 产品开发被叫停（product development halted） 最大推荐起始剂量（MRSD） 选择MRSD的原则 ● 避免在初始临床剂量时产生毒性 ● 允许合理快速地实现试验目标（耐受性和药代动力学） ● 基于给药剂量和观察到的毒性的算法方法 ● 基于动物药代动力学和建模的替代方法 MRSD：关键概念 ● 无可观察到的不良反应水平（（No Observed Adverse Effect Levels）NOAEL）：在动物物种中测试的最高剂量，与对照组相比，不会产生显著增加的不良反应 ● 人体等效剂量（（Human Equivalent Dose）HED）：应用的转换因子，将每种动物物种的mg/kg剂量转换为人类的mg/kg剂量   o 动物物种的选择   o 选择最敏感的物种（即，可以确定最低HED的物种(the species in which thelowest HED can be identified)）   o 在某些情况下，特别是对于生物制品，根据体外结合和功能研究使用适当的动物物种。 步骤1：确定无可观察到的不良反应水平（NOAEL） 步骤2：将NOAEL转换为人体等效剂量（HED） 步骤3：从最合适的物种中选择HED 步骤4：用安全系数除以HED 考虑根据预设警戒剂量（PAD）降低最大推荐起始剂量 安全系数 ● 安全因子为保护接受初始临床剂量的人类受试者提供了安全边界 ● 默认的安全系数通常为10 ● 允许在从动物毒性研究推断到人体毒性研究时保持变异性   o 由于人类对动物的敏感性增强而产生的不确定性   o 难以检测动物体内的某些毒性（头痛、肌痛）受体密度或亲和力的差异   o 意外毒性   o 物种间在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异（ADME） 增加安全系数 ● 新型治疗类别 ● 毒性：   o 严重或不可逆   o 无法监测的毒性 - 例如，动物的组织病理学变化，不容易在临床上监测/标记 ● 陡峭的剂量反应曲线   o 可能表明在人类中有更大的风险 ● 非线性药代动力学：   o 限制预测剂量相关毒性的能力 ● 可变的生物利用度   o 测试物种中生物利用度差可能低估了人类的毒性 减少安全系数 ● 属于特征明确的类别 ● 治疗药物产生的毒性易于监测、可逆、可预测，并且具有相对较低的剂量反应关系 ● 如果NOAEL是基于较长期毒性研究确定的：   o 假设毒性是累积的   o 与治疗浓度的急性高峰无关，并且   o 在重复剂量研究的早期没有发生 MRSD计算示例 ● 从大鼠得到的HED约为400毫克 ● 提议的起始剂量为100毫克   o 安全系数为4 ● 提供的理由   o 属于特征明确的药物类别   o 大鼠和猴子的毒性研究持续时间明显长于提议的临床试验   o 潜在的毒性易于监测且可逆 ● 该类别的成员表现出比其衍生的母体药物更强的毒性 ● 动物中的生物利用度低   o 人类的生物利用度可能更高，导致比预期更大的暴露 ● 商定的起始剂量降低到50毫克（安全系数约8） 安全考虑（Safety Considerations） FDA临床试验方案是否设计得当以确保安全并达到既定目标？  o 是否有关于研究产品质量的信息？  o 给药途径和速率是否合适？     ■ 慢速输注与快速推注 ● 作用机制是什么？   o 是一种新机制吗？   o 对特定靶点和非靶点的影响性质和强度如何？特别是如果:        ■ 作用机制涉及连接到多个信号通路的靶点        ■ 考虑是否影响生物学级联反应或细胞因子释放（ biologic cascade or cytokine release） 安全考虑：剂量递增（Safety Considerations: Dose Escalation） ● 剂量递增方案是否合适？   o 剂量增量是否合适？   o 如果在临床前数据中看到小的治疗窗口、动物模型不佳或对毒性有担忧，应谨慎递增剂量 ● 每次剂量递增前的信息量和跟踪是否合适？ ● 每个剂量的受试者数量是否合适？ 安全考虑：给药（Safety Considerations: Dosing） ● 理想情况下，单个受试者应接受单次剂量，随后在同一队列中进行连续给药 ● 给药之间需要有足够的观察期来观察和解释不良反应 ● 观察的持续时间将取决于产品特性和药代动力学/药效学特性 ● 还必须考虑类似产品试验的先前知识（Prior knowledge from trials of similar products ） ● 当不良事件延迟发生时，重复给药可能导致累积毒性 安全监测 ● 适当的监测方案，用于评估可能与药物相关的不良事件的临床体征或症状 ● 临床观察的持续时间应充分考虑到以下因素：   o 有时需要在初始给药后对受试者进行长期观察，并在医院环境中进行   o 跟进时间应足够长，以排除未检测到的严重毒性的可能性 ● 监测频率   o 在初始给药后的第一周内需要更频繁的观察   o 对于发现有不良事件或实验室异常的受试者需要更频繁的诊所访问 ● 收集的实验室测试数据应适当且充分   o 是否包括对所有器官系统的常规评估？   o 对于更可能或已知受该制剂影响的器官，是否足够详细和完整？   o 对于实验室测试异常达到某一阈值的患者，是否有停止规则？ 安全停止规则（Safety Stopping Rules） ● 为停止药物使用、招募或剂量递增以及终止试验而建立的规则 ● 在观察到毒性时需要实施的方案变更 ● 为生成停止规则，需要制定：   o 可接受毒性的列表（即，如果观察到这些毒性，将不会导致对受试者招募和给药的改变）   o 处理其他毒性发生时的程序（即，不在可接受毒性列表上的毒性） 安全性评估（Evaluation of Safety） - 安全性评估是药物开发各个阶段的核心组成部分 ● 不断发展的过程 ● 可用数据取决于开发阶段 - 已批准产品的安全性信息反映在产品标签（处方信息，PI）中 - 研究产品的更新安全性信息可以在研究者手册（IB）中找到 安全性信息来源（Sources of Safety Information） ● 非临床数据 [化学、制造、控制（CMC）、体外、动物数据] ● 临床药理学研究（药代动力学/药效学） ● 早期临床试验数据在健康志愿者（HV）、患者中 ● 相同适应症的临床试验数据 ● 上市后经验 ● 医学文献 ● 同类其他药物的安全性概况 为了确保受试者的安全性，整个临床过程均应检测安全性。 不良事件（AE）（21 CFR 312.32(a)） 与人类使用药物相关的任何不良医学事件（ untoward medical occurrence），无论是否被认为与药物有关： ● 与药物使用时间相关的体征、症状或疾病 ● 异常的实验室检查结果、生命体征、影像学、心电图等 ● 上述情况的恶化 ● 上述情况的组合 不良事件确认的示例（Examples of Adverse Event Ascertainment） ● 自发报告或观察到的症状或体征 ● 作为探查（例如，检查表或问卷）结果报告的症状或体征 ● 测试   o 生命体征   o 实验室检测（全血细胞计数，肝功能测试，肌酸磷酸激酶，肾功能测试，胰酶）   o 特殊安全评估（例如，视力，听力，神经检查，心电图） AE严重性分级/分类系统（AE Severity Grading/Classification Systems） ● 提供监测临床试验安全性参数的一般指导（供申办方和研究人员选用的工具） ● 其特定于：   o 研究人群   o 产品开发阶段（1-4）   o 评估的产品（小分子、治疗性生物制品、设备、疫苗） ● 示例：NCI的CTCAE、DAIDS、FDA/CBER毒性分级量表 ● 在AEs的分类中，“严重”一词与“严重性”并不相同（“severe” is not the sameas “serious’） 不良事件编码（Coding of Adverse Events） ● 将研究人员的“原始”术语转换为标准化的“首选术语”（PT（ “Preferred Terms”））的过程   o 标准化允许对不良事件进行分类和相似事件的分组   o 使用PT来计算不良事件的发生率 ● 当前最常用的：MedDRA（用于监管活动的医学词典） 编码问题（Coding Problems） 编码问题可能导致遗漏安全信号 ● 在相似的首选术语（PT）中拆分相同的不良事件（AE）   o 高血压（Hypertension）、高血压（high blood pressure）等 ● 将不同的术语归为相同的首选术语（PT）   o 水肿：腿部水肿（leg edema）、面部水肿（face edema）等 ● 缺乏足够的术语/定义   o 药物过敏（Drug hypersensitivity）、代谢综合征（Metabolic syndrome）、血清素综合征（Serotonin syndrome） 严重不良事件（SAE） (21 CFR 312.32(a)) 研究者或申办方认为以下情况的不良事件（AE）： ● 死亡或有生命威胁 ● 住院或延长住院时间 ● 残疾 ● 先天畸形/出生缺陷 ● 重要的医疗事件 不常见严重不良事件（SAE）的例子（Examples of Uncommon SAEs） ● 过敏性休克 ● 再生障碍性贫血 ● 失明 ● 失聪 ● 骨髓抑制 ● 播散性血管内凝血 ● 溶血性贫血 ● 肝衰竭 ● 肝坏死 ● 肝移植 ● 肾衰竭 ● 癫痫发作 ● Stevens-Johnson综合征（史-约综合征） ● 猝死 ● 尖端扭转型室性心动过速 ● 血栓性血小板减少性紫癜 ● 心室颤动 研究者在评估严重不良事件（SAE）时需要考虑的要点 ● 在所研究的人群中，这是一个常见的现象吗？ ● 是“治疗引起的”吗？ ● 是否对停药有反应？ ● 再次给药时是否会复发？ ● 是否有伴随用药？ ● 是否进行了相关的实验室检查/其他测试？ ● 是否有其他明显的原因？ ● 严重不良事件（SAE）是否是研究的终点？   o 例如，死亡是否也是研究的终点？ 不良事件（AE）报告要求： 研究者向申办方报告（21 CFR 312.64(b)） ● 研究者必须立即报告所有严重不良事件（SAE），无论是否被认为与药物有关   o 必须包括对药物是否有可能引起该事件的合理可能性的评估 ● 作为严重不良事件（SAE）的研究终点必须按照方案报告   o 例外情况：如果研究终点是一个SAE，并且有证据表明药物和事件之间存在因果关系，研究者必须立即向申办方报告该事件 非预期不良事件（21 CFR 312.32(a)）如果不良事件（AE）符合以下条件，则被认为是非预期的： ● 未在研究者手册（IB）中列出，或者IB不可用或不需要 ● 与一般研究计划或当前申请中描述的风险信息不一致 ● 未按观察到的特定性或严重性列出 ● 由于药物的药理特性，在IB中被预期提及，或在该类别的其他药物中发生过，但未在正在研究的特定药物中发生 非预期不良事件FDA (21 CFR 312.32(a)) 如果不良事件（AE）符合以下条件，则被认为是非预期的： ● 未在研究者手册（IB）中列出，或者IB不可用或不需要 ● 与一般研究计划或当前申请中描述的风险信息不一致 ● 未按观察到的特定性或严重性列出 ● 由于药物的药理特性，在IB中被预期提及，或在该类别的其他药物中发生过，但未在正在研究的特定药物中发生 疑似不良反应（SAR）（21 CFR 312.32(a)） 任何有合理可能性表明药物导致不良事件（AE）的情况 “合理可能性” - 表明药物与不良事件之间存在因果关系的证据 示例： ● 已知与药物暴露强烈相关的不常见事件的单次发生 ● 不常见于药物暴露的事件≥1次发生，但在暴露人群中也不常见 ● 对试验中观察到的特定事件的汇总分析表明，这些事件在药物治疗组中比在对照组中更频繁发生 疑似不良反应（（Suspected Adverse Reaction ）SAR） FDA (21 CFR 312.32(a)) 疑似不良反应：具有合理可能性与药物相关因果关系的不良事件（即，有证据表明药物与不良事件之间存在因果关系），确定一个不良事件（AE）为疑似不良反应（SAR）是困难的，但为了避免提交无信息量的IND安全性报告，这是至关重要的。申办方应评估所有可用信息，并决定药物导致不良事件的合理可能性是否存在。 IND安全报告由申办方提交 FDA (§ 312.32(c)(1)(i)) ● 在提交IND安全报告（safety report）之前，申办方需要确保事件通常符合3个标准[此标准称为SUSAR]   o 严重   o 非预期   o 疑似不良反应 ● 申办方还需要提交IND年度报告   o 包括最常见不良事件的总结以及严重不良事件（SAEs）的总结（21 CFR 312.33） 15天和7天IND安全性报告由申办方提交： ● 需要报告的情况：   o SUSAR（21 CFR 312.32(c)(1)(i)）   o 其他研究的发现（21 CFR 312.32(c)(1)(ii)）   o 动物和体外测试的发现（21 CFR 312.32(c)(1)(iii)）   o 严重疑似不良反应发生频率增加（21 CFR 312.32(c)(1)(iv)）   o 来自非IND下的生物利用度和生物等效性研究的SAEs（21 CFR 320.31） 除非以下情况，否则需要在15天内报告： ● 意外的致命或危及生命的疑似不良反应，那么需要在提交后的7天内报告（21 CFR 312.32(d)(3)）（Unexpected fatal or life-threatening suspected adverse reactions THEN reporting required within 7 days of submission (21 CFR 312.32(d)(3))） — 衍生思考及总结 — 申请人对临床试验安全性的考量包括： 1、早期临床研究中受试者保护的重要性：FDA强调了在早期临床研究设计时，保护受试者的安全应始终是首要任务。这提示我们，在药物开发的早期阶段，就需要建立严格的安全监测和评估机制，以确保受试者的安全。 2、非临床研究与临床研究的关联性：申请人需注意非临床研究中的毒性与人类不良事件的相关性，这表明非临床研究结果对于预测临床试验中的潜在风险至关重要。然而，也存在一些非临床研究无法预测的毒性，这就需要在临床试验设计时采取更加谨慎的策略。 3、最大推荐起始剂量（MRSD）的确定：MRSD的确定是临床试验设计中的关键步骤，它需要综合考虑非临床研究数据、药物特性、治疗目标疾病等多种因素。这一过程的复杂性和重要性提示我们，需要有专业的团队和严格的流程来确保MRSD的合理性和安全性。 4、临床试验中的安全性监测和报告：FDA强调了临床试验中安全性监测和报告的原则，这包括了对不良事件的识别、分类、编码和报告。这一过程的严谨性对于及时发现和处理临床试验中的安全问题至关重要。 5、研究者和申办方在安全性评估中的角色：研究者在确保质量安全评估中起着重要作用，而申办方则需要评估所有可用的安全性信息并向FDA及所有参与的研究者报告。这强调了在药物开发过程中，各方需要密切合作，共同确保受试者的安全和试验的科学性。 6、安全性信息的来源和评估：安全性评估是药物开发各个阶段的核心组成部分，需要综合考虑非临床数据、临床药理学研究、早期临床试验数据等多种信息来源。这一过程的复杂性和动态性提示我们，需要建立灵活而全面的评估体系，以适应药物开发过程中不断变化的信息和需求。 总的来说，这次培训的内容强调了在临床药物开发过程中，安全性评估的重要性和复杂性。它提醒我们，为了保护受试者的安全，需要在药物开发的各个阶段建立严格的安全监测和评估机制，并确保所有参与方的密切合作和信息共享。 Copy right Owned by FDA FROM You Tube.