# Brief Summary
This study aims to evaluate the early bactericidal activity (EBA), safety, and tolerability of 4-month short-course regimens containing bedaquiline, moxifloxacin, and pyrazinamide in patients with drug-susceptible tuberculosis. This is a prospective, randomized, controlled, multicenter study planned to enroll 45 rifampicin-susceptible tuberculosis patients, who will be randomized in a 1:1:1 ratio to the BZMD group (bedaquiline + pyrazinamide + moxifloxacin + delamanid), BZMH group (bedaquiline + pyrazinamide + moxifloxacin + isoniazid), and standard control group. Subjects in the test groups will receive 17 weeks (4 months) of group-specific treatment regimens, while subjects in the control group will receive 26 weeks (6 months) of standard HRZE regimen treatment.
The primary endpoint is the change from baseline in log₁₀ colony-forming units (CFU) per milliliter of sputum specimen from Day 0 (pre-dose) to Day 14 of treatment (EBA CFU₀-₁₄), used to evaluate the early bactericidal activity of the drugs. Secondary endpoints include EBA CFU and EBA TTP (time to positive culture) at other time intervals, pharmacokinetic characteristics, sustained microbiological clearance rates, relapse rates, and safety indicators. The study will analyze the daily decline in log₁₀ CFU counts and daily increase in TTP using nonlinear mixed-effects models to reflect the bactericidal activity of the study regimens.
This study will help provide more effective and safer short-course treatment options for Chinese patients with drug-susceptible tuberculosis, thereby improving treatment adherence and treatment success rates, and providing scientific evidence for optimizing short-course treatment regimens for drug-susceptible tuberculosis.

开始日期2025-08-20

申办/合作机构

上海市肺科医院

[+2]

NCT06649721

/ Recruiting临床3期IIT

Innovating Shorter, All- Oral, Precised Treatment Regimen for Rifampicin Resistant Tuberculosis：BDLL Chinese Cohort

This is an investigational, prospective, multicenter, single-arm, open label trial. The goal of this clinical trial is to evaluate the efficacy and safety of a 6-month all-oral regimen, consisting of Bedaquiline (BDQ, B), Delamanid (DLM, D), Linezolid (LZD, L), Levofloxacin (LFX) or Clofazimine (CFZ, C), or BDLLfxC regimen, to treat rifampin-resistant pulmonary tuberculosis (RR-TB) in Chinese teenagers and adults (aged 12 years or above). The main questions it aims to answer are:
* Is BDLLfxC regimen effective to treat RR-TB in Chinese participants?
* Is BDLLfxC regimen safe in Chinese RR-TB participants? Participants will take BDLLfxC regimen to treat their RR-TB. There will be no additional hospital visits, laboratory tests or radiological examinations other than routine clinical practice.

开始日期2024-11-27

申办/合作机构

复旦大学附属华山医院

[+1]

CTRI/2024/09/073225

/ Not yet recruitingN/AIIT

Cost-effectiveness, drug utilization study and safety of bedaquiline and delamanid based regimen in pediatric and adolescent MDR-TB patients in a tertiary care hospital. - NIL

开始日期2024-09-02

申办/合作机构-

100 项与德拉马尼相关的临床结果

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项与德拉马尼相关的文献（医药）

2025-11-01·JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY

Effects of saponin on testes oxidative stress, apoptosis, and steroid hormone synthesis pathway in bile duct ligation model of obstructive cholestasis in male Wistar rats

Article

作者: Ale-Ebrahim, Mahsa ; Mavaddat, Helia ; Sabouni Aghdam, Diba

Cholestasis occurs when bile flow is disrupted and toxic bile acids accumulate in the liver. This leads to systemic oxidative stress that may affect other organs including the testes. Cholestasis can cause testicular dysfunction. Saponins have antioxidant capacity and can elevate testosterone levels. In this study, a bile duct ligation (BDL) model of cholestasis has been used to assess the effects of cholestasis on antioxidant activity, apoptosis, steroid hormone synthesis pathway, and histopathological changes in testes and then evaluate the capability of saponin in attenuation of the injuries. We performed an in vivo study and experimental groups were as follows: control (healthy rats+0.5 mL distilled water); sham (laparotomy without BDL); saponin control (200 or 400 mg/kg); BDL; and saponin treatment (BDL rats+200 or 400 mg/kg saponin). Catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD) activity was evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and protein expression was assessed by Western blotting. Hematoxylin & Eosin staining was done for histopathological analysis. The results indicated that BDL reduced CAT and SOD activity and stimulated apoptosis. Moreover, protein expression of Steroidogenic acute regulatory protein (StAR), 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD), and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD) was down-regulated and histopathological changes occurred. Saponin could increase SOD and CAT activity and decrease apoptosis. Also, StAR, 17β-HSD, and 3β-HSD expression were increased by saponin. In addition, histological changes were ameliorated by saponin treatment. All these data indicate that saponin may effectively reverse the modifications caused by cholestasis in the testes.

2025-10-01·EXPERIMENTAL NEUROLOGY

Torin-1 improves cognitive decline by regulating autophagic system and cholesterol metabolism in hepatic encephalopathy

Article

作者: Cheon, So Yeong ; Kim, Chan Gil ; Lee, Su Kyoung ; Chae, Yerin ; Cho, Yena ; Go, Eunju

Patients with liver diseases, such as liver cirrhosis and liver failure, have a high likelihood of developing hepatic encephalopathy (HE). HE is characterised by neurological impairments ranging from mild cognitive dysfunction to severe coma. Hyperammonaemia, metabolic disruption, and inflammation are recognised as key factors in the onset of HE. Recently, impaired autophagy has also been suggested to contribute to the development of HE. Therefore, in this study, we aimed to examine whether the autophagy inducer torin-1 is effective in reducing signs of HE. In this study, C57BL/6 mice were subjected to bile duct ligation (BDL) for 14 days to establish a model of HE. Liver function and structure were assessed using aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, total bilirubin, and haematoxylin and eosin staining, respectively. Neurological function was evaluated through the elevated plus maze, novel object recognition test, marble-burying test, clasping test, and passive avoidance test. To evaluate the effects of torin-1, it was administrated intraperitoneally to mice daily for 14 days. Changes in autophagy, cholesterol metabolism, and the cytokine/chemokine profile in the cerebral cortex were measured with and without torin-1 treatment. We found that although systemic administration of torin-1 could not reduce the induction of jaundice and liver impairment caused by BDL, it appeared to delay the onset of HE. Torin-1 treatment reduced the BDL-induced elevation in serum cholesterol and ammonia levels. Furthermore, abnormal expression of autophagy- and cholesterol-associated molecules in the cerebral cortex was reduced by torin-1 treatment. Cognitive function was improved in mice undergoing BDL with torin-1 treatment. Conclusively, these findings indicate that the induction of autophagy was found to alleviate the adverse effects seen in HE by regulating cholesterol metabolism in the cerebral cortex. The autophagy inducer torin-1 might be a potential approach to alleviate alterations and symptoms in HE.

2025-09-01·MICROBIAL PATHOGENESIS

Application of antimicrobial drugs in Mycobacterium tuberculosis and research progress

Review

作者: Wang, Ying ; Liu, Guihua ; Cao, Daxing

Treatment regimens for Tuberculosis (TB) primarily rely on first-line drugs such as isoniazid, rifampicin, ethambutol, and pyrazinamide. Although these drugs have been pivotal in the treatment of drug-resistant tuberculosis, their high costs limit widespread use in low- and middle-income countries. However, the emergence of multidrug-resistant TB and extensively drug-resistant TB necessitates the development of new anti-TB drugs and therapeutic strategies. In terms of treatment, new drugs such as bedaquiline, delamanid, and pretomanid have shown significant efficacy against MDR-TB and XDR-TB. Combination therapies have substantially improved cure rates and reduced treatment duration. Despite these advancements, drug resistance and adverse effects remain substantial challenges. Understanding the resistant genes and biochemical mechanisms of M. tuberculosis, developing drugs that disrupt its biofilms, optimizing drug combinations, and personalizing treatments are crucial for reducing tuberculosis mortality and controlling its spread, thus achieving WHO's goal of global tuberculosis eradication. Future research should focus on improving drug accessibility and affordability, and making significantly contributions to global public health goals.

项与德拉马尼相关的新闻（医药）

2025-07-28

·医脉通

CGP专家共识 | 肺结核合并慢性乙型肝炎病毒感染者治疗专家共识

本文来源：国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心,江西省结核病重点实验室. 肺结核合并慢性乙型肝炎病毒感染者治疗专家共识[J]. 中国全科医学, 2025, 28(24): 2961-2967.我国既是结核病高负担国家，也是全球慢性乙型肝炎（简称乙肝）负担最大的国家，结核病与乙肝双重流行的负担不容乐观，此类患者有着更高的治疗失败率、复发率，因此如何在确保抗结核治疗方案顺利实施的基础上降低肝功能损伤的发生率，避免因出现肝损伤导致的抗结核治疗中断，是当前临床治疗肺结核（PTB）合并慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的重点和难点。由于我国在此方面的临床研究数据相对较少，目前尚未制订出一套针对PTB合并慢性HBV感染的完整诊治规范。基于此，参考国内外的相关指南和共识，国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心、江西省结核病重点实验室组织了结核病学、感染病学、肝病学、病理学等多个领域的专家进行了集中研讨，制订并形成了11条推荐意见的专家共识，旨在为PTB合并HBV感染者的规范化诊治和科学管理提供参考。PART.01 PTB合并慢性HBV感染的流行病学和易感因素 CHB和结核病是病毒性传染性疾病及细菌性传染性疾病的两大主要疾患，我国面临结核病与病毒性肝炎双重疾病负担。作为全球结核病第三大发病国，同时承载着世界范围内最严重的乙型肝炎流行压力。最新流行病学数据显示，我国HBV感染人群已达7 974万例（2022年）。值得注意的是，结核病群体中合并HBV感染的比率呈现显著地域差异，国际研究显示其流行率为9%~44%。尤为值得关注的是，慢性肝病患者面临更高的结核病风险，临床研究表明肝硬化患者的结核病发病率较普通人群升高14倍，其中男性及65岁以上老年群体的疾病易感性尤为突出。无慢性HBV感染的结核患者中，89.5%的治疗结果良好，而有HBV感染的结核患者中，治疗成功率仅为68.9%。PART.02 慢性HBV感染者PTB的易感机制慢性HBV感染者合并MTB感染的风险显著增加，HBV感染者在全球接受抗结核治疗的结核病患者中占4%~26%，其在活动性结核病患者中的患病率是普通人群的3~9倍。这种共感染的机制复杂，涉及免疫系统功能紊乱、炎症微环境改变以及特定免疫细胞功能受损等多方面因素。以下从免疫学角度详细解析其机制。1　HBV感染导致的免疫抑制慢性HBV感染会引发全身性免疫抑制，削弱宿主对MTB的免疫应答，主要有以下3个途径。上下滑动查看具体内容1.1　T细胞功能耗竭：慢性HBV感染持续刺激T细胞，导致CD4+和CD8+ T细胞表面抑制性受体[如程序性死亡受体1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白-3（Tim-3）]上调，T细胞增殖能力和效应功能[如干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）分泌]显著下降。这种耗竭状态不仅针对HBV，也会削弱对MTB特异性抗原的免疫应答。1.2　树突状细胞（DC）功能受损：HBV通过抑制DC的成熟和抗原呈递能力，减少共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，导致初始T细胞活化不足，无法有效启动针对MTB的适应性免疫。1.3　调节性T细胞（Tregs细胞）扩增：HBV感染诱导Tregs细胞（CD4+ CD25+ FoxP3+）增殖，其分泌的白介素10（IL-10）和转化生长因子β（TGF-β）进一步抑制Th1型免疫应答（抗MTB的核心应答），同时抑制巨噬细胞活化。２　抗结核免疫关键因子IFN-γ的抑制IFN-γ是抗MTB免疫的核心细胞因子，由Th1细胞和自然杀伤（NK）细胞分泌，能激活巨噬细胞杀灭胞内MTB，但HBV感染者外周血中IFN-γ水平显著降低。３　肝脏免疫微环境的改变肝脏是HBV复制的主要场所，也是免疫细胞（如Kupffer细胞、肝窦内皮细胞）的重要聚集地。HBV感染导致Kupffer细胞功能失调，降低其吞噬能力，并诱导其分泌TGF-β，促进纤维化和免疫抑制。HBV感染通过多重机制（免疫抑制、细胞因子失衡、局部微环境改变）削弱宿主对MTB的防御，而MTB感染又可加重肝脏炎症，促进HBV复制，形成恶性循环。临床中需对慢性HBV感染者加强结核筛查，并在共感染时谨慎平衡抗病毒与抗结核治疗的时机及药物相互作用。推荐意见1建议所有计划接受抗结核治疗的患者接受HBV标志物的筛查（A1）。主要筛查项目有乙肝表面抗原（HBsAg）、抗-HBs和抗-HBc。（B1）PART.03 PTB合并慢性HBV感染的诊断与筛查评估 PTB诊断参考中华人民共和国卫生行业标准（WS 288-2017）；根据WHO 2024年发布的 Guidelines for the prevention，diagnosis，care and treatment for people with chronic hepatitis B infection ，慢性HBV感染者定义为成人HBsAg阳性，青少年或儿童HBsAg持续阳性6个月及以上。研究表明HBV可整合至宿主肝细胞基因组中，而HBV整合被认为与HBsAg持续表达和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生密切相关，非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.2%~1.0%，肝硬化患者HCC年发生率为3%~6%。推荐意见2对于PTB合并慢性HBV感染者，建议在常规结核病疗效监测（每月评估治疗反应及抗结核药物毒性）基础上，建立系统性肝脏功能监测方案。具体包括每3个月进行以下检测组合：HBV血清标志物、HBV-DNA、肝脏超声影像学评估以及肝纤维化非侵入性检测。既往乙肝核心抗体（HBcAb）阳性的PTB患者即使无活动性肝炎证据，也需定期追踪HBV血清学及病毒学指标-因免疫状态改变可能诱发HBV血清学逆转及病毒再激活风险。（A1）推荐意见3对于PTB合并慢性HBV感染者的肝癌监测，推荐采取以下综合管理策略：应每3~6个月定期开展肝脏超声联合甲胎蛋白（AFP）检测的联合筛查。当影像学或血清学提示异常时，需及时通过增强CT或MRI进行鉴别诊断，以实现HCC的早期识别。在临床实践中，建议采用多伦多肝癌风险指数（THRI）和肝癌风险评估模型（aMAP评分系统）等循证评估工具，对合并感染人群实施动态风险分层，以提高早期肝癌诊断率和成本效益。（A1）PART.04 PTB合并慢性HBV感染的治疗 1　PTB合并慢性HBV感染者抗病毒治疗HBV感染是抗结核过程中出现肝损伤的一个已知的风险因素。前瞻性研究表明，在慢性HBV感染者中，肝损伤的发生率增加了2~5倍，高达40%的PTB合并慢性HBV感染者会出现肝损伤。更重要的是，中度至重度肝损伤（包括组织学上的更严重疾病活动和肝功能衰竭）更为常见，可能导致死亡。这些患者的肝损伤阻碍了抗结核治疗的顺利完成，并部分解释了PTB合并慢性HBV感染者死亡率的增加。此外，肝损伤发生后停用抗结核治疗并开始针对HBV的挽救性抗病毒治疗，可能无法防止肝功能衰竭和死亡的发生。研究证实，预防性抗病毒治疗能有效降低PTB合并慢性HBV感染者抗结核治疗过程中肝损伤的发生率，抗病毒药物选择参考《中国HIV合并HBV、HCV感染诊治专家共识》《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。推荐意见4对符合WHO 2024年发布的 Guidelines for the prevention，diagnosis，care and treatment for people with chronic hepatitis B infection 中抗病毒治疗指征的患者，需抗病毒治疗，推荐使用高耐药屏障的核苷（酸）类似物恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦（TMF）作为首选药物，抗结核治疗期间，不建议使用干扰素。（A1）推荐意见5对未达到WHO 2024年发布的 Guidelines for the prevention，diagnosis，care and treatment for people with chronic hepatitis B infection 中抗病毒治疗指征的患者，建议知情同意后，在抗结核治疗之前或同时进行预防性抗病毒治疗，药物选择同推荐意见4。（B1）推荐意见6对于完成抗结核治疗后CHB的处理，建议采取差异化处理方案：（1）符合抗病毒治疗指征者，完成抗结核治疗后应持续进行抗病毒治疗，建立长期随访机制，定期监测相关指标；（2）预防性抗病毒治疗者，抗结核疗程结束后3个月内终止抗病毒治疗不会显著增加肝功能异常风险，停药后需重点监测肝功能生化指标、HBV-DNA载量变化；若治疗期间呈现显著病毒学应答[HBV-DNA载量及乙肝e抗原（HBeAg）滴度显著下降]，经评估预期疗效良好者，可酌情延长抗病毒疗程。（B1）2　PTB合并慢性HBV感染者抗结核治疗在抗结核药物中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等发生肝损伤的频率较高，氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼等发生肝损伤的频率较低，氨基糖苷类、环丝氨酸和利奈唑胺等发生频率极低。推荐意见7抗结核治疗前如患者肝功能指标正常，且肝功能Child评分为A级，可以使用标准化的抗结核治疗方案，但需密切检测肝功能指标，前2个月每1~2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1~2次，同时给予预防性保肝治疗。（B1）推荐意见8对于抗结核治疗前肝功能异常的患者，或者虽然肝功能正常，但肝功能Child评分为B级的患者，建议抗结核治疗方案中避免使用吡嗪酰胺、丙硫异烟胺等，充分评估后决定是否使用利福喷丁；如Child评分为C级，则需避免使用肝毒性药物，可以选择阿米卡星、左氧氟沙星、乙胺丁醇、环丝氨酸、利奈唑胺等，同时监测药物不良反应。（B1）推荐意见9抗结核治疗后出现肝功能异常的患者：（1）待丙氨酸氨基转移酶（ALT）降至<3×参考值上限（ULN）及总胆红素（TBiL）<2×ULN时，可选择加用氨基糖苷类、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则逐步加用异烟肼和利福喷丁。（2）对于不能组成有效抗结核治疗方案的敏感结核病患者可考虑使用环丝氨酸和利奈唑胺。（B2）PART.05 特殊人群中PTB合并慢性HBV感染的治疗 1　妊娠期妇女对于妊娠期妇女的抗HBV治疗，现有大量临床研究证据及WHO系统评估结果一致证实，孕期应用TDF进行抗HBV治疗具有可靠的安全性和临床有效性。该治疗方案不仅能显著降低HBV母婴垂直传播风险，且研究数据显示，暴露于TDF药物的妊娠群体中，未观察到新生儿先天畸形等不良事件发生率的显著升高。推荐意见10对于PTB合并慢性HBV感染的妊娠期妇女，如无利福平耐药，知情同意后可以使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇方案联合抗结核，同时使用TDF抗HBV治疗；如为利福平耐药结核病，则根据情况选用短程治疗方案或个体化治疗方案，建议避免使用丙硫异烟胺、氨基糖苷类。（B2）2　儿童上下滑动查看具体内容全球每年至少有130万儿童罹患结核病，18.8万儿童死于结核病。儿童结核病通常是由原发感染导致的，且更易罹患肺外结核病。WHO及我国的指南中对于患敏感PTB的儿童，均推荐治疗方案为2H（异烟肼）R（利福平）Z（吡嗪酰胺）E（乙胺丁醇）/4H（异烟肼）R（利福平），其中乙胺丁醇的推荐剂量为15~25 mg/kg。近年来，我国在推行乙肝预防接种、加强血液筛查、规范诊疗服务、加强监管等方面均采取了有力措施，并取得显著成效，尤其是5岁以下人群HBV表面抗原阳性率已降至0.32%。对于儿童及青少年乙型肝炎患者，抗病毒治疗是一种有效控制病情的策略。婴幼儿、儿童及青少年HBV感染者抗病毒治疗的共同和主要目标是有效且持续地抑制HBV复制，从而降低疾病进展为肝硬化和HCC的风险。研究显示，处于免疫耐受期的HBV感染患儿中，约90%存在不同程度的肝脏炎性损伤及纤维化改变，病理数据显示重度肝纤维化或肝硬化发生率高达10.9%。临床实践证实，针对1~7岁HBV感染患儿开展抗病毒治疗具有良好的安全性及疗效优势，经规范化抗病毒治疗后，患儿可实现以下显著改善：HBV-DNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。此类患者在充分沟通和知情同意的前提下，也可考虑行抗病毒治疗。推荐意见11对于PTB合并慢性HBV感染的儿童，如无利福平耐药，知情同意后可以使用异烟肼、利福平/利福喷丁、吡嗪酰胺方案联合抗结核；如病变广泛，强化期可加用乙胺丁醇，根据体重调整用药剂量。如为利福平耐药结核病，则根据情况选用短程治疗方案或个体化治疗方案。在抗病毒药物选择上，≥2岁儿童可选用ETV治疗，≥12岁儿童可选用TAF治疗。（B1）讨论PTB合并慢性HBV感染的患者抗结核治疗出现肝损伤较常见，治疗过程中加强监测非常重要。肝损伤出现后，在临床实践中，由于难以明确区分药物性肝损伤与基础肝病的因果关系，合并HBV感染的结核病患者在抗结核治疗方案的制订中面临显著挑战。针对这类特殊群体，建议对存在高危因素的患者实施动态监测（包括症状观察及肝功能指标检测），通过个体化评估选择最优治疗路径，从而有效降低肝脏损害风险，确保抗结核治疗的完整性和临床治愈率。尽管目前针对PTB合并慢性HBV感染者的诊疗策略已有部分优化方案，但现有循证依据仍存在明显不足，突出表现为缺乏大样本量、设计严谨的前瞻性随机对照研究。因此，建立基于高质量循证医学证据的标准化诊疗体系，科学协调抗结核与抗病毒治疗的时序与方案，应成为该领域未来重点攻关方向。上下滑动查看具体内容《肺结核合并慢性乙肝病毒感染者治疗专家共识》制订专家组成员名单：执笔专家：吴于青（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），程依（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院）编写专家组（按姓氏笔画排序）：王华（安徽省胸科医院），王梅（贵阳市公共卫生救治中心），车达平（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），车媛梅（江西省人民医院），尹盛才（泰和县人民医院），邓国防（国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院），付志刚（安福县人民医院），吕艳（山东省胸科医院），孙峰（国家传染病医学中心/复旦大学附属华山医院），杜鹃（武汉市肺科医院），李飞妹（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），杨伏萍（重庆市公共卫生医疗救治中心），吴于青（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），沈凌筠（昆明市第三人民医院），张齐龙（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院/江西省结核病重点实验室），张培泽（国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院），陈中书（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），陈秋波（樟树市人民医院），易丹（贵阳市公共卫生救治中心），周燕红（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），宗佩兰（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），钟福初（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），郭涛（宜春市第二人民医院），席文娜（南昌大学第二附属医院），黄麦玲（首都医科大学附属北京胸科医院），崔丹（河北省胸科医院），康秀华（南昌大学第一附属医院），淦作梅（武宁县人民医院），程依（国家感染性疾病临床医学研究中心江西分中心/江西省胸科医院），蔡国庆（共青城市人民医院），裴异（长沙市中心医院），谭军华（丰城市人民医院）本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。

临床研究

2025-06-27

·ETPharma

Plans to restrict open market access to tuberculosis medicines

With cases of drug-resistant tuberculosis on the rise in India, authorities are set to tighten open market access to newer anti-TB drugs Bedaquiline and Delamanid , which went off patent last year. The Central TB division-which is under the health ministry-had written to the Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO) citing "access risks" that are leading to indiscriminate use, potentially increasing cases of treatment failure and resistance to these drugs. The patents for Bedaquiline and Delamanid expired last year, paving the way for pharmaceutical companies to manufacture the molecule. The drugs eventually became available in the market. The newer anti-TB drugs, including Bedaquiline, Delamanid, Pretomanid and Rifapentine, are available in the market. This week, the matter was taken up by the Drugs Consultative Committee (DCC), an expert committee under the CDSCO, which suggested that licences be issued on the condition that the use of Bedaquiline, Delamanid, Pretomanid and Rifapentine will be as per Standards of TB Care in India (STCI), and that there should be conditional access through the National TB Elimination programme (NTEP). The experts also said that if such a condition is not mentioned in the existing licences, it should be modified accordingly. It also said the label on the container of the drug, as well as the packaging, should bear the warning-"For use in NTEP", which shall be in a box with a red background. "The DCC, after detailed deliberation, agreed with the proposal to issue suitable guidance to all state licensing authorities to address the issue uniformly. The DCC also recommended that in case some SLAs had already issued the manufacturing licence for such a product, they can issue separate letters for communicating the above conditions," the minutes of the meeting suggested. By Teena Thacker ,

2025-05-26

·漫游药化

马大为课题组有关乌尔曼反应的研究进展

小提示：正文字数7882，预计阅读需25分钟题记上海有机化学研究所马大为课题组发展了促进Ullmann反应的氨基酸和草酰二胺两代配体，突破了反应条件苛刻和普适性差的局限，该反应已广泛应用于新药研发和新材料创制，应用超过1500次，其中包括两个临床实验药物的百公斤级生产，以及抗高血压药物培朵普利和治疗干眼病药物Xiidra的吨级生产，700余项美国专利利用这一改进的Ullmann反应设计了合成路线。马大为研究员也因为在这一有机化学领域的卓越贡献，荣获美国化学会2018年Arthur C. Cope学者奖，并被授予2019年度中国科学院杰出科技成就奖。览博网与该课题组合作推出相关乌尔曼反应高效草酰二胺配体，这类配体最显著的特点：（1）突破了此前铜催化的不活泼的芳基氯代物的偶联反应局限；（2）对于较活泼的芳基碘代物和溴代物，可以使得反应在低催化剂量和更为温和的反应条件下进行。下面将简要介绍相关配体的研究进展。背景介绍1901年，F.Ullmann报道了高温下（> 200°C）两当量芳基卤与一当量细铜粉的反应，得到对称的联芳烃和卤化铜。两种芳基卤化物在铜的存在产生对称或不对称的联芳烃，称为乌尔曼反应（乌尔曼联芳烃合成或乌尔曼偶联）。自此发现以来，乌尔曼反应已成为合成众多对称和不对称联芳烃的经典方法。典型的Ullmann反应一般需要剧烈的条件，反应温度高于200℃），过量的Cu粉催化。伴随着金属有机化学的发展，Ullmann反应的适用范围得到了扩展。比如，除了最常用的碘代芳烃，溴代芳烃和氯代芳烃也可用于反应。催化剂除了Cu外，Ni催化的偶联反应也有报道，在药物研发和药物生产过程中经常用到。图1 早期典型的乌尔曼反应马大为课题组有关乌尔曼反应研究进展如上所述，在经典的乌尔曼反应中，反应温度需要达到150℃到250℃，铜催化剂的效率很低，使得这一反应的实用性受到限制。1998年，上海有机所的马大为课题组在合成其他分子过程中，偶然发现了一类氨基酸分子，可以提高乌尔曼反应的效率。接下来发展了一系列基于这个催化体系的反应，他们用了整整10年时间，终于找到了比这类氨基酸分子的催化效率更高的草酰二胺分子。这个新催化体系可以催化更广谱的反应，更有可能用来制备生物活性分子和材料分子，并且可以在新药研发中发挥重要作用。经改良后的乌尔曼反应，在室温到100℃之间即可发生，从而使得一个不怎么好用的“工具”变成了“利器”。如果把催化剂比作一台挖掘机，催化剂中的金属相当于钻头，它的配体就是助推器，可以说马大为课题组找到了乌尔曼反应目前推力最大的助推器，而且钻头用的是很便宜的金属铜。因此可以在医药和材料合成领域得到广泛应用。1. N,N‘-二（2,4,6-三甲氧基苯基）草酰二胺（BTMPO）作为铜催化不活泼的芳基氯化物与烷基胺类偶联反应的最佳配体[1]芳基胺是学术界和工业界最重要的化学品之一。该种基本骨架在具有生物活性的天然产物和药物等人工化合物中非常常见。在现有的制备芳基胺的方法中，（杂）芳基卤化物与胺的金属催化偶联反应变得越来越有吸引力。虽然在过去的二十年中，大量的Pd和Cu基催化体系被开发用于胺的芳基化，但因为胺与过渡金属具有很强的配位亲和力，如何实现高转化率成为化学家们一项严峻的挑战。2015年课题组发现草酸二胺是有效的配体，能够与铜在相对温和的条件下催化活性较低(杂)芳基氯化物的胺化反应。经过筛选多种草酸二胺，发现BTMPO是该反应的最佳配体，最佳的反应条件为：以磷酸钾为碱，在120℃条件下进行，在DMSO中生成多种(杂)芳基胺，大多数产率可达到70%以上。并且大量的官能化(杂)芳基氯化物和胺符合目前的反应条件，从而可以合成具有多种结构特征的(杂)芳基胺。详细催化反应结果如下图所示。此研究的重要意义在于，草酸二胺配体非常便宜、方便、结构可调。这些显著的特点使该方法成为制备(杂)芳基胺的一种很有吸引力的方法。这一发现促进了后面一系列的铜催化的芳基化反应的配体设计。图2 CuI/BTMPO催化(杂)芳基氯化物与胺的偶联反应的范围2. N,N‘-二（2-苯基-4-甲基苯基）草酰二胺（BPMPO）作为铜催化不活泼的芳基氯化物与氨偶联反应的最佳配体[2]初级(杂)芳基胺是有机化学中最重要的原料之一，广泛应用于制药、农药、染料和电子材料的生产。到目前为止，每年生产的初级(杂)芳基胺超过600万吨，最常用的制备方法是先硝化芳烃，然后加氢，由于大量使用过量的混合硝酸和硫酸产生了严重的污染物，已经造成了严重的环境问题。为解决这一问题，马大为课题组在2015年筛选多种草酸二胺，发现BPMPO是该反应的最佳配体，在CuI催化下芳基氯化物与水或气态氨发生偶联反应。反应在105-120℃下进行，生成了一系列不同官能团的初级(杂)芳基胺。大多数产率可达到70%以上。这种方法是现有的从杂芳基氯化物中合成初级(杂)芳基胺的许多方法的有益补充，而且在许多情况下，该反应在成本(催化剂、配体和碱)、底物适用范围和反应条件方面具有明显的优势。详细催化反应结果如下图所示。图3 CuI/BPMPO催化(杂)芳基氯化物与胺的偶联反应的范围3. N-（1-萘基）-N’-烷基类草酰二胺（MNBO）作为铜催化芳基卤化物与胺类反应的最佳配体[3]2017年，马大为课题组筛选了一系列草酸二酰胺配体后，研究证明MNBO可作为有效配体，使芳基溴与伯胺和氨的偶联反应仅用0.1mol%的Cu2O催化剂和配体即可完成，且反应底物适用范围广泛，无论是各类（杂）芳基卤化物（I，Br）还是各种胺类在该条件下均能表现出良好的反应活性。1) MNBO-Cu2O作为最佳反应配体催化（杂）芳基卤化物与伯胺的偶联反应研究者首先进行了以4-溴茴香醚和苄胺为底物，以0.1mol%的Cu2O和0.1mol%的配体催化下发生的偶联反应的探索。最初，使用BTMPO（L1）作为配体，该配体是铜催化芳基氯化物与伯胺偶联的最佳配体。在80°C的叔丁醇中，6h后的转化率仅为1%。通过使用BPMPO（L2）观察到类似的结果，但该配体在铜催化的芳基氯和氨的偶联反应中表现良好（entry2）。因此，初步探索失败后，研究人员选择修改配体来进行反应最佳配体的探索，使用N-芳基-N’-烷基取代的草酰胺（L3）作为配体，反应获得了显著的改善（entry3）。基于L3的进一步的结构-活性关系研究表明，MNBO（L4）的反应结果最好（entry4）。在这种情况下，将反应时间延长到12h底物得到了几乎完全转换（entry5）。将L4中的苄基改为2-呋喃甲基（MNFO，L5）对收率并没有产生影响（entry6）。然而，当L4中的苄基和2-甲基-1-萘基基团被替换成到2-甲基-1-萘基（L6，entry7）和1-萘基（L7，entry8）时，反应产率明显下降。当使用L5的简化类似物L8（NFO）时，也得到了类似的结果（entry9）。此外，将溶剂改为乙醇并不影响转化（entry8）。图4 最佳配体MNBO的探索然后用各种（杂）芳基溴和伯胺对所建立的最佳反应条件进行了探索，几种取代芳基溴已证明可以75-98%的收率转化为最终产物。如下图所示。图5 MNBO作为催化反应配体的底物适用性当底物为更具反应活性的（杂）芳基碘时，发现0.01mol%的Cu2O和MNBO足以催化芳基胺化。在50°C时，乙醇溶液中反应迅速，偶联产物的产率为88-95%。由下图可知，该改进的乌尔曼偶联反应底物使用广泛，反应活性良好，转化充分，且所需催化剂及配体的用量更加经济合理。图6 MNBO配体在活性更高的芳基卤化物底物中的应用2) N-(1-萘基)-N-(2-呋喃甲基)-草二酰胺(MNFO)/NFO作为芳基卤化物与氨偶联的最佳配体研究者进一步探索了该方法在芳基卤化物与氨偶联合成初级芳胺的适用性，在0.1mol%的Cu2O和MNFO（或NFO）催化下，氨水可与富电子或缺电子的芳基卤化物反应产生相应的胺化产物。反应结果如下图所示，所有芳基碘的偶联氨化都是在比相应的溴化物更低的温度下进行。且反应条件温和，普遍产率达到60%以上，可适用的底物广泛。图7 MNFO/NFO作为芳基卤化物与氨偶联配体的底物适用性3) MNBO作为饱和氮杂环与芳基卤化物偶联的最佳配体N-芳基饱和氮杂环骨架在药物发现中具有重要意义。在此背景下，使用的新的催化体系来尝试杂芳基卤化物与饱和氮杂环的偶联反应。发现Cu2O和MNBO的结合对胺偶联底物的空间位阻很敏感，因此需要增加催化浓度才能完全转化。一般来说，0.1~0.5mol%的Cu2O和MNBO能有效地催化（杂）芳基溴与简单饱和氮杂环的偶联。图8 MNBO作为环仲胺与芳基卤化物偶联配体的底物适用性4. N, -双[(2-呋喃基)甲基]草酸酰胺(BFMO) 作为Cu2O催化氮杂环的N-芳基化的高效配体[4] BFMO是一种由廉价的呋喃基胺和草酸氯合成的酰胺。Cu2O与BFMO的结合适用于催化10多种不同类型氮杂环与芳基卤化物发生偶合反应生成N-芳基化产物，这些氮杂环包括吡啶类、吲哚类、吡咯类等，在标准条件下，两种底物在低催化浓度(1-2 mol%的催化剂和配体)下表现良好，偶联产物的收率普遍在85%以上。该反应具有底物范围广、配体制备成本低、操作简单、多克级合成能力强等特点。催化反应结果见下表。图9 Cu2O催化4-溴茴香醚与吲哚在不同配体作用下的偶联反应图10 Cu2O/ BFMO催化的(杂)芳基溴代物与氮杂环的偶联反应5. N,N’ -双[(2-噻吩基)甲基]草酸酰胺(BTMO) 作为Cu2O催化氮杂环的N-芳基化的高效配体[5]Cu2O/BTMO是一种与次等反应活性(杂)芳基氯化物进行Goldberg 酰胺化反应的有效催化剂体系，目前–铜催化还没有有效的文献报道。该反应对各种官能化(杂)芳基氯化物和各种芳香族和脂肪族初级酰胺都适用，产率可达70%以上。此外，该催化体系还实现了内酰胺和恶唑烷酮的芳基化反应。图11 Cu2O/BTMO催化(杂)芳基氯化物与酰胺的偶联反应6. BFMO及N,N -双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺(BTMPO) 增强了(杂)芳基溴代物与苯胺和仲胺的铜催化偶联的催化活性[6]BFMO是一种价格低廉、使用方便的双齿配体，对于促进铜催化的苯胺和环仲胺的N-芳基化反应非常有效。该方法能够在60-80℃的温度下，在0.5 mol %的催化剂浓度中，使多种(杂)芳基溴代化合物与各种(杂)芳基胺和环仲胺发生偶联（如下图）。图12 CuI/ BFMO催化(杂)芳基溴代物与(杂)芳基氨基的偶联以N,N‘-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酸酰胺(BTMPO)为配体，催化(杂)芳基溴代物与空间位阻较大的无环仲胺偶联，收率达到80%以上，催化剂用量为1mol%CuI和1 mol%BTMPO。实验结果如下图所示。图13 CuI/ BTMPO催化(杂)芳基溴代物与无环仲胺的偶联7. N,N’-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(BHMPO)作为Cu(acac)2催化(杂)芳基卤化物的羟基化反应的最佳配体[7]根据课题组之前的研究，通过筛选各种草酰二胺配体，确认N,N‘ -双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酸酰胺(BHMPO) 作为Cu(acac)2催化（杂）芳基卤化物的羟基化反应的最佳配体。在130℃时，许多带有供电子基团或吸电子基团的（杂）芳基氯化物都能很好地生成相应的酚类和羟基化的（杂）芳烃，催化结果如下图所示。图14 BHMPO作为配体参与铜催化(杂)芳基氯化物的羟基化反应当反应活性更强的（杂）芳基溴代物和碘代物作为底物时，在较低的催化浓度(0.5 mol % Cu)下，羟基化反应在相对较低的温度(分别为80和60 ℃)下完成，催化结果如下图所示。图15 BHMPO作为配体参与铜催化(杂)芳基溴化物（上）和(杂)芳基碘化物（下）的羟基化反应值得注意的是，在这些放大实验中可以进一步减少催化剂的浓度，缩短反应时间。例如,1 - (3-氯苯)-苯乙酮的羟基化反应在20 mmol量级，更易在24小时完成，而使用的催化剂和配体只有2mol%，而3-溴-1-碘苯在20 mmol量级的完全羟基化反应只需12小时。这些额外的优点使目前的方法对于大批量生产酚类更有吸引力。图16 放大羟化反应8. N1 -((1,1’联苯)-N2-苯乙基乙二酰胺 2-yl)（L9）为CuI催化(杂)芳基氯化物与酚类偶联的最佳配体[8]经过筛选不同催化配体和优化偶联反应条件，课题组发现草酰二胺分子L9可作为CuI催化(杂)芳基氯化物与酚类偶联的最佳配体，反应可在120℃下顺利进行。在这一过程中，L9是比双(烯丙基)取代的草酸酰胺更有效的配体。富电子芳基、贫电子芳基和(杂)芳基氯化物在一定范围内均能得到相应的偶联产物。富电子酚和有限范围内的贫电子酚作为底物均可获得满意的转化率。低至1.5 mol%的催化剂和配体浓度足以使这些反应进行放大工艺合成。图17 L9作为配体参与铜催化(杂)芳基氯化物与酚类的偶联反应9. N,N’-双(2-苯基苯基)草酸(BPPO)或N-(2-苯基苯基)-N -苄基草酸(PPBO)作为CuI催化酚类和(杂)芳基卤化物偶联形成二芳基的高效配体[9]在研究L9配体参与的酚类和(杂)芳基卤化物偶联反应后，课题组继续的研究发现以DMF或MeCN为溶剂，在CuI/ BPPO或CuI/ PPBO的催化下，在90℃的温度下，酚和(杂)芳基溴化物或碘化物偶联形成二芳基的完全转化最低只需要0.2 mol %的CuI和配体，这是一般Cu/配体催化生成二芳基醚的最低催化浓度，催化反应结果如下。图18 CuI/ BPPO（上）或CuI/ PPBO（下）的催化下酚和(杂)芳基卤化物偶联形成二芳基10. N, N’-二苄氧乙二酰胺（DBO）作为铜催化杂芳基卤化物与杂苯胺类偶联的最佳配体[10]图19 FDA批准的含氮杂芳基异苯胺骨架结构的药物分子氮杂苯胺是一种多用途的药物骨架，特别是在分子激酶抑制剂（SMKIs）中应用尤其广泛。自2001年伊马替尼经FDA批准应用于慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤（GIST）的靶向治疗，选择性激酶抑制剂的开发已成为工业界和学术界研究的热点。因此，开发简单高效的N-杂环药物的合成方法具有重要意义。马大为课题组证明DBO作为一种强有力的配体，可促进杂芳环胺与（杂）芳基卤化物的Cu催化偶联。对于（杂）芳基氯化物，反应温度在130°C下，用5mol%CuBr和10mol%DBO即可催化发生的反应。对于（杂）芳基溴/碘化物，在80-100°C下，1mol%CuI和2mol%DBO催化可发生偶联反应。反应底物适用性广泛且均能取得良好的收率。以嘧啶-2-胺与4-氯茴香醚为底物，研究了不同的草酸二酰胺配体对于这类催化偶联反应中的影响。如下图所示，初步使用BTMO（L1）作为铜催化酰化芳基氯化物的配体， T-BuONA和4A分子筛（entry1）作为助催化剂，反应温度为120°C，以18%的收率生成偶联产物3a。这一反应收率在使用PMPBO(L2)和BMNO (L3)相继作为铜催化反应的配体时得到持续改善。此后，研究人员改变铜盐（entry4-7）以期进一步提高反应收率，结果并不理想，研究回归到催化配体的筛选，令人惊讶地发现， DPEO（L4）作为配体时催化反应的产率较低（entry8）。但当DBO（L5）作为配体（entry9）时，收率较高。该现象进一步表明，草酸二胺的结构细微变化会极大地影响它们的催化能力。以DBO为配体，如果在130°C下进行反应（entry11），反应产率可提高到86%，但如果使用BNMO，反应温度从120℃升高到130℃收率则不会发生变化（比较entry3和10）。在相同的条件下，N、N’-二甲基乙二胺（L6）和1,10-菲啉（L7）两种以前用于杂苯胺芳基化的配体在该反应中则没有发生催化反应（entry12、13）。这些结果表明，以草酸二酰胺为配体是杂苯胺与芳基氯化物成功偶联的关键。进一步的研究显示，用t-BuONa替换t-BuOK的溶液环境得到了类似的结果（entry14）。有趣的是，降低CuBr和配体的催化负载量，反应产率会有所下降（entry15），而如果只降低CuBr的催化浓度（entry16），则观察到产率增加。综上所述，反应的最佳条件是以5mol%CuBr为催化剂，10mol%DBO为配体，t-Buona为碱，在130°C进行反应。图20 最佳反应条件及DBO配体的探索建立最佳反应条件后，研究人员用各种杂苯胺和（杂）芳基氯化物对该反应的适用性进行探索，结果下图所示。图21 反应底物适用性探索如图21所示，可知2-氨基嘧啶与富电子基或吸电子基团的（杂）芳基氯化物的反应可以69%~84%的产率顺利得到偶联产物。通过将相应的苯胺与三种芳基氯化物（3f-3h）偶联，可以很容易地引入存在于伊马替尼和尼洛替尼中的4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基骨架。此外，3,5-二甲基-2-氨基嘧啶也能很好地进行反应，使得3i的产率达到81%。此外，4-氨基喹唑啉（3j-k）、2-氨基吡嗪（3l）、2-氨基喹唑啉（3m）等其他杂芳环胺也能够很好的发生反应。当使用活性更大的芳基溴/碘代物作为偶联底物时，研究发现以CuI为铜源，DBO为配体，T-BuOK为碱是反应的最佳组合。在这种情况下，只需要1mol%CuI和2mol%DBO就可以确保在100°C（溴化物）或80°C（碘化物）下完成偶联反应。该项研究证明了一种非常简单的配体，N,N‘-二苄氧乙二酰胺，可以促进具有挑战性的铜催化C-N异族苯胺与（杂）芳基卤化物的偶联。新的催化体系不仅可以与活性较低的（杂）芳基氯化物的偶联，而且与（杂）芳基溴化物/碘的偶联反应条件更加温和（相对较低的催化负载量，反应温度较低）。鉴于N-芳基杂苯胺在药物研发中的重要性，该合成方法在有机合成中有相当广阔的应用前景。11. BNMO/DEPO作为铜催化芳基卤化物与醇偶联的最佳配体[11]烷基芳基醚是众多天然产物和具有各种重要功能的分子砌块中常见的结构。特别是，它们在药物分子中非常常见，并且在畅销药物的结构中屡见不鲜，如下图所示。图22 含有烷基芳基醚结构的畅销药物因此，更通用和反应条件温和的烷基芳基醚合成方法的发展引起了学术界和工业界的持续关注。在过去的二十年中，过渡金属催化的易得的卤代芳烃与醇的碳氧偶联反应是对已有醚合成方法的有益补充。然而，钯和膦配体的成本问题以及相关催化体系的稳定性差限制了其反应的适用性；同样的，镍和膦配体催化反应受制于使用昂贵的膦配体和对富含电子的芳基溴化物和氯化物具有惰性。相比于Pd 和 Ni的催化偶联反应，铜催化的芳基卤化物与醇的反应在经济性和操作便利性方面是更有吸引力的方法，虽然与 Pd 和 Ni 相比更容易发生还原消除副反应，但其底物范围仅限于芳基碘化物。当空间张力大或无环的仲醇与芳基碘化物偶联时，需要苛刻的反应条件 (140℃) 和与底物等当量的配体才能以良好的产率获得理想的偶联产物。对于芳基溴化物，使用纯醇作为溶剂和底物，高温（超过 110℃）对于确保令人满意的转化率是必要的。即使在这些条件下，很少有仲醇能发生偶联反应。此外，迄今为止，还没有采用相对廉价的芳基氯化物的成功例子的报道。图23 改进后的碳氧偶联反应1) 草酸二酰胺配体DPEO和BNMO的辅助下，Cu催化的未活化芳基氯化物和溴化物的烷氧基化反应马大为课题组接下来系统地研究了一些新的草酸二酰胺配体（如下图所示），它们在促进Cu催化的其他亲核分子的芳基化反应方面表现出优异的催化活性。在两种简单的草酸二酰胺配体DPEO和BNMO的辅助下，Cu催化的未活化芳基氯化物和溴化物的烷氧基化反应可在60-100℃下进行。只需要2-3个当量的醇类与之反应便可得到相应的烷基芳基醚。该研究中，叔丁醇首次被证明是铜催化的偶联反应的配体，在室温下参与催化芳基碘化物的烷氧基化反应。此外，许多碳水化合物衍生物可用于这种偶联反应，以29-98%的收率合成了相应的碳水化合物-芳醚。图24 筛选的配体种类图25 反应的底物适用性2) 改进后的乌尔曼反应在药物合成方面的应用如上左图所示，与相应的芳基溴联用，可在多克的合成量级制备3ai (pramoxine)和3aj。前者是一种传统的局麻药，后者是制造治疗耐多药结核病药物delamanid的常用原料。原有制备3aj的方法是利用Mistunobu反应，这一反应因为使用偶氮二羧酸酯和膦试剂会产生大量的废料。上述改良后的碳氧偶联方法，也适用于抗抑郁剂度洛西汀的关键中间体3ak的合成。多氟烷基芳醚3al是合成血清素6 (5- HT6)受体拮抗剂依达罗定的中间体，该药物目前正处于阿尔茨海默病治疗的III期临床试验。此前，该化合物是通过威廉姆森醚合成得到的，原有工艺中需要用对三酰氯对CHF2CF2CH2OH进行预活化。在该项研究中，直接溴代芳烃可以与CHF2CF2CH2OH直接偶联，以高收率89%得到3al。也可与CF3CH2OH偶联得到另一种氟化烷基芳醚3am，该分子可能是制备抗心律失常药氟卡胺的中间体，偶联反应收率为89%。注：图片来源于参考文献参考文献：[1] J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942−11945[2] Org. Lett. 2015, 17, 5934−5937[3] Org. Lett. 2017, 19, 11, 2809-2812[4] Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 1631 – 1636[5] Org. Lett. 2017, 19, 4864−4867[6] J. Org. Chem. 2017, 82, 12603−12612[7] J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13493−13496[8] Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6211 –6215[9] J. Org. Chem. 2017, 82, 4964−4969[10] Org. Lett. 2019, 21, 17, 6874-6878[11] J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 8, 3541-3549本文系药明览博网原创文章，欢迎分享，转载需授权！长按识别二维码，发现更多新药研发的新方法

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结核	中国	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2018-02-17
肺结核	日本	Otsuka Holdings Co., Ltd.	2014-07-04
耐多药结核病	欧盟	Otsuka Novel Products GmbH	2014-04-27
耐多药结核病	冰岛	Otsuka Novel Products GmbH	2014-04-27
耐多药结核病	列支敦士登	Otsuka Novel Products GmbH	2014-04-27
耐多药结核病	挪威	Otsuka Novel Products GmbH	2014-04-27

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
多重耐药性肺结核	临床3期	美国	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2011-09-02
多重耐药性肺结核	临床3期	爱沙尼亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2011-09-02
多重耐药性肺结核	临床3期	拉脱维亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2011-09-02
多重耐药性肺结核	临床3期	立陶宛	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2011-09-02
多重耐药性肺结核	临床3期	秘鲁	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2011-09-02
多重耐药性肺结核	临床3期	菲律宾	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2011-09-02
多重耐药性肺结核	临床3期	南非	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2011-09-02
HIV感染	临床2期	印度	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2018-01-30
HIV感染	临床2期	南非	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2018-01-30
HIV感染	临床2期	坦桑尼亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2018-01-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03959566 (PanACEA-SUDOCU-01, Pubmed \| Lancet Infect Dis)	临床2期	肺结核一线	75	Sutezolid 600 mg once daily	襯鏇艱齋夢積製衊糧蓋(淵獵範襯窪窪壓鬱夢膚) = grade 4 adverse event in the Sutezolid 800 mg twice daily group 醖衊衊獵鑰遞鏇艱願齋 (鑰遞築廠壓積願膚壓襯 ) 更多	积极	2025-07-01
				Sutezolid 600 mg twice daily
NTBERC (ATS2025)	N/A	利福平耐药结核病	-	Bedaquiline	醖製積蓋選製廠蓋鬱壓(齋簾積獵簾網蓋鏇衊憲) = 簾壓窪獵築網遞淵膚窪膚築遞築觸製繭壓簾淵 (廠選壓醖餘積範遞壓鑰 )	积极	2025-05-16
				Delamanid	醖製積蓋選製廠蓋鬱壓(齋簾積獵簾網蓋鏇衊憲) = 鏇窪夢蓋窪鏇築鬱製夢膚築遞築觸製繭壓簾淵 (廠選壓醖餘積範遞壓鑰 )
NCT02619994 (MDR-END, CTgov)	临床2期	耐多药结核病	214	Locally-used WHO-approved MDR-TB regimen in Korea (Control Arm)	艱餘願艱願遞築簾糧襯 = 壓糧窪齋廠網醖構願餘積願窪繭繭獵觸獵夢鹽 (壓顧積繭簾壓簾繭廠餘, 廠膚夢顧鏇淵構蓋鹽憲 ~ 範夢鏇範蓋襯簾艱繭蓋) 更多	-	2025-01-03
				levofloxacin+Linezolid+Delamanid+Pyrazinamide (Experimental Arm)	艱餘願艱願遞築簾糧襯 = 壓糧獵構淵衊壓鑰艱壓積願窪繭繭獵觸獵夢鹽 (壓顧積繭簾壓簾繭廠餘, 範窪衊願構構襯窪簾繭 ~ 積齋選齋夢構艱憲窪鹹) 更多
NCT03896685 (endTB-Q, Pubmed)	临床3期	耐多药结核病	324	Bedaquiline, Linezolid, Clofazimine, Delamanid	憲廠夢構繭鬱鹹鹹淵顧(衊鏇醖鹹鹽構鹽鏇艱鹹) = 窪壓積衊衊壓繭遞遞淵網獵網衊積網獵餘壓衊 (顧顧蓋淵觸憲衊鑰觸鏇 )	积极	2023-11-30
				Contemporaneous WHO standard of care for pre-XDR TB	憲廠夢構繭鬱鹹鹹淵顧(衊鏇醖鹹鹽構鹽鏇艱鹹) = 選衊選衊構選積簾艱壓網獵網衊積網獵餘壓衊 (顧顧蓋淵觸憲衊鑰觸鏇 )
NCT01859923 \| NCT01856634 (Pubmed \| Antimicrob Agents Chemother) 人工标引	临床1/2期	耐多药结核病	37	Delamanid	鏇膚糧衊壓築淵壓齋簾(範膚餘願積積構餘簾築) = 艱艱鹽鹽網齋積簾膚範製廠膚鹹製構鬱製繭繭 (積觸醖積範鹽鏇顧鹽窪 ) 更多	积极	2022-04-11
NCT00685360 (CTgov)	临床2期	广泛耐药结核病 \| 多重耐药性肺结核	481	Placebo+Delamanid (Delamanid 100 mg BID + OBR)	獵窪淵遞築艱艱構鬱夢 = 醖鏇願遞鏇壓鹽夢淵廠獵壓鹹廠餘製醖膚範糧 (網餘顧夢製遞鑰鬱觸糧, 醖鏇淵鏇醖蓋鏇範遞選 ~ 網鏇構廠鏇廠鏇壓鏇選) 更多	-	2021-12-01
				Optimized Background Regimen (OBR)+Delamanid (Delamanid 200 mg BID + OBR)	獵窪淵遞築艱艱構鬱夢 = 襯積鬱糧積範獵繭構遞獵壓鹹廠餘製醖膚範糧 (網餘顧夢製遞鑰鬱觸糧, 淵範糧衊夢鏇選衊顧構 ~ 範範鬱齋廠積齋襯艱糧) 更多
NCT01131351 (CTgov)	临床2期	多重耐药性肺结核 \| 耐多药结核病	10	OBR+Delamanid (Delamanid 250 mg BID + OBR)	顧選膚夢膚餘餘糧鬱餘 = 製選積壓選醖夢獵製積選選鏇壓願膚簾獵顧築 (觸淵淵築襯繭壓廠壓築, 簾繭範餘顧膚鹹鹹艱選 ~ 獵願醖顧蓋壓製廠願壓) 更多	-	2021-11-11
				OBR+Delamanid (Delamanid 300 mg BID + OBR)	顧選膚夢膚餘餘糧鬱餘 = 製積壓糧壓繭鬱選選鹹選選鏇壓願膚簾獵顧築 (觸淵淵築襯繭壓廠壓築, 簾觸鹹築遞夢選鑰淵糧 ~ 廠衊範鑰鏇艱鏇憲憲鏇) 更多
NCT02573350 (CTgov)	临床2期	多重耐药性肺结核 \| 耐多药结核病	213	OBR+Delamanid (Delamanid 100 mg BID + OBR)	範繭鏇淵淵鬱簾醖廠餘 = 艱獵鑰醖鹽範膚鹹繭遞築醖夢醖夢選襯遞壓糧 (鏇簾鑰簾鏇選壓製鏇淵, 願簾窪鬱顧積築齋餘遞 ~ 鏇窪觸築鹹鏇築衊鏇蓋) 更多	-	2021-11-01
				OBR+Delamanid (Delamanid 200 mg BID + OBR)	範繭鏇淵淵鬱簾醖廠餘 = 鹽壓鏇憲積簾製鹹網獵築醖夢醖夢選襯遞壓糧 (鏇簾鑰簾鏇選壓製鏇淵, 憲鏇範膚衊獵鑰製選願 ~ 築齋範廠膚夢築糧齋鹹) 更多
NCT02583048 (ACTG A5343, Pubmed \| Lancet Infect Dis)	临床2期	利福平耐药结核病	84	Bedaquiline	窪遞觸獵衊鏇鬱繭觸夢(鏇艱顧網鹽襯範鏇憲築) = 鹹憲衊鏇鑰艱鹹繭壓艱夢積願範窪顧壓齋廠壓 (鏇繭醖淵壓獵鏇鹹遞鬱, 71 ~ 97)	积极	2021-02-12
				Delamanid	窪遞觸獵衊鏇鬱繭觸夢(鏇艱顧網鹽襯範鏇憲築) = 壓夢醖膚醖鬱壓獵憲膚夢積願範窪顧壓齋廠壓 (鏇繭醖淵壓獵鏇鹹遞鬱, 65 ~ 95)
NCT01859923 (CTgov)	临床2期	耐多药结核病	37	Optimized Background Regimen (OBR)+Delamanid (Group 1: 12 to 17 Years of Age)	窪鏇鏇衊範網鏇製積醖 = 獵簾鑰餘鏇廠壓鬱築壓衊壓膚餘繭鬱遞糧遞築 (淵簾製糧廠構艱廠鏇網, 鹹願製襯簾遞顧鹽構膚 ~ 構構鏇淵憲壓獵艱築鏇) 更多	-	2020-11-23
				Optimized Background Regimen (OBR)+Delamanid (Group 2: 6 to 11 Years of Age)	窪鏇鏇衊範網鏇製積醖 = 衊鬱遞網醖窪築願鏇鹹衊壓膚餘繭鬱遞糧遞築 (淵簾製糧廠構艱廠鏇網, 餘衊製憲衊構膚鏇廠鏇 ~ 積齋衊憲築觸築範積鑰) 更多