Doxycycline

点上方蓝字“ioncology”关注我们，然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”ELCC 2025 微专辑扫描二维码可查看更多内容在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，巴黎居里研究所肿瘤内科主任Nicolas Girard教授重磅发布SOHO-01和COCOON试验数据，并作题为"胸腺上皮肿瘤全身治疗最新进展"的专题报告。应《肿瘤瞭望》邀请，Girard教授对SOHO-01和COCOON研究结果以及胸腺上皮肿瘤治疗进展进行了深度解读。您在2025 ELCC报告了I/II期SOHO-01研究的两个扩展队列的结果（摘要3O）。请谈谈BAY 2927088对既往接受过治疗HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性。Dr. Girard：HER2突变型NSCLC是NSCLC的一小部分，占2-4%。BAY 2927088是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制HER2。SOHO-01研究评估了BAY 2927088在HER2突变型NSCLC患者中的疗效。在剂量扩展阶段采用每日两次，每次20 mg的剂量。我在2025年ELCC大会上展示了两组患者的研究结果。第一组患者是未接受过HER2靶向治疗但之前接受过全身治疗的患者（n=44）；第二组患者是之前接受过HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）治疗的患者（n=34）。第一组患者中，研究者评估的客观缓解率（ORR）高达70.5%，疾病控制率（DCR）为81.8%，中位缓解持续时间（DOR）长达8.7个月，意味着患者在接受化疗±免疫治疗后，BAY 2927088疗法仍具有很高的疗效。第二组患者中（超过一半的患者之前接受过≥三线治疗），ORR为35.3%，DCR为52.9%，中位DOR为9.5个月，在接受化疗、免疫检查点抑制剂和ADC治疗后别无选择的情况下，这个数字相当高。BAY 2927088的安全性主要体现在腹泻（1/2级），目前没有患者因腹泻而停药。腹泻是最常见的副作用，我们可能需要对腹泻进行预防性治疗。我们正在进行一项III期临床试验SOHO-02，该试验旨在对比HER2突变型NSCLC患者接受一线BAY 2927088和化疗+免疫治疗。（上下滑动可查看）Dr. Girard: I am Nicolas Girard. I am Head of Medical Oncology at Institut Curie in Paris.HER2 NSCLC is a small subset of NSCLC, 2-4%. We have BAY 2927088 (BAY 88), which is an oral tyrosine kinase inhibitor that is inhibiting HER2. The SOHO-01 study assessed this compound in patients with EGFR HER2-mutated NSCLC. After dose expansions, dosing of 20mg twice daily was chosen for expansion. At ELCC 2025, I presented the results of two cohorts. The first one being a cohort of patients who were HER2-targeted therapy naïve, but who had previously received systemic therapy, The second was patients who had received prior treatment with HER2-targeting antibody-drug conjugates. Forty-four patients and 34 patients were treated respectively. What we see from the SOHO-01 trial is a high response rate in HER2-targeted treatment naïve patients – 72%, which is quite high. There was a duration of efficacy of 9 months in this cohort of patients is quite long. It means that after treatment with chemotherapy plus or minus immunotherapy, BAY 88 has a high efficacy. The second cohort were previously treated patients with three or more lines of therapy in more than half the patients. We see a response rate of 35% and a control rate of 53%. This is quite high in the setting of having no more option after treatment with chemotherapy, IO and ADCs. The safety of BAY 88 was mostly diarrhea (grade 1/2), with no discontinuation due to diarrhea. We probably need to implement prophylactic management for diarrhea, which was the most frequent side effect. We have an ongoing phase III trial, SOHO-02, in the first-line setting, versus chemotherapy and immunotherapy for patients with EGFR-mutated NSCLC.根据您在2025 ELCC汇报的COCOON试验结果（摘要10MO），对于接受埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗的EGFR突变型晚期NSCLC患者，如何预防中度至重度皮肤不良事件？Dr. Girard：COCOON试验的主要目的是评估预防性治疗能否降低EGFR突变型局部晚期/转移性NSCLC患者接受埃万妥单抗+兰泽替尼治疗前12周出现的≥2级皮肤病副作用。EGFR突变NSCLC的标准治疗方案是奥希替尼，在中国和亚洲还有其他第三代TKI可选。随着MARIPOSA研究证明埃万妥单抗联合兰泽替尼相比奥希替尼显著改善总生存期（两组中位总生存差异超过1年），该疗法将成为此类患者一线治疗的新标准。然而，埃万妥单抗联合兰泽替尼的皮肤不良反应发生率较高，尤其是在治疗的前四个月。COCOON研究评估了预防性皮肤病治疗（口服多西环素或米诺环素12周，随后头皮涂抹克林霉素乳液；指甲涂抹氯己定手液；身体和面部涂抹神经酰胺保湿霜）与标准治疗相比，能否改善埃万妥单抗+兰泽替尼的皮肤毒性。在中位随访期约4个月早期时间点进行的首次中期分析中，预防性方案带来获益，前12周≥2级皮肤不良事件（AE）（76.5% vs. 38.6%）和3级皮肤AE（8.8% vs. 4.3%）发生率仅为标准治疗组的50%，因不良事件导致的停药率降低了50%。显然，根据MARIPOSA试验进行埃万妥单抗联合兰泽替尼治疗时，必须同时采用COCOON预防性方案，同时配合静脉血栓栓塞症（VTE）预防以及输液相关反应的预防。（上下滑动可查看）Dr. Girard: The COCOON trial had the objective of assessing whether prophylactic dermatologic management could prevent Grade 2 or higher dermatological side effects that are associated with the administration of amivantamab plus lazertinib in patients with EGFR-mutated NSCLC. For EGFR-mutated NSCLC, the historic standard-of-care is osimertinib, and there are other third-generation TKIs available in China and Asia. Amivantamab plus lazertinib demonstrate an overall survival benefit versus osimertinib. This is a significant benefit with > 1 year difference in median overall survival. So, it is a new standard-of-care for first-line treatment in these patients. But this combination has been associated with high rates of dermatologic adverse effects, especially in the first four months. COCOON assessed whether prophylactic dermatologic management versus standard-of-care could improve this situation. COCOON is doxycycline, clindamycin lotion, chlorhexidine wash for hands and feet, and a ceramide-based moisturizer on the body and face. At the first interim analysis at the early timepoint of four months median follow-up, we see a benefit with COCOON regimen from 77% of patients presenting with Grade 2 or higher dermatologic adverse events after 12 weeks of follow-up to 40% of patients. So, it is a two-fold decrease in the incidence of dermatological adverse events – a two-fold decrease in Grade 3 events, a two-fold decrease in dose modification of amivantamab plus lazertinib. Clearly, this goes with MARIPOSA with amivantamab and lazertinib. COCOON has to be implemented as part of this treatment together with along with venous thromboembolism (VTE) prophylaxis, and prophylaxis for infusion-related reactions.您在2025 ELCC汇报了“胸腺上皮肿瘤全身治疗的最新进展”，请分享这项报告的主要内容。Dr. Girard：晚期或转移性胸腺上皮肿瘤领域近期取得多项进展。在一线治疗中，除了历史悠久的细胞毒性化疗外，一些临床试验探索了新方案，例如化疗（卡铂-紫杉醇）联合抗血管生成药物（包括雷莫芦单抗和贝伐珠单抗）。近期研究显示，化疗联合抗血管生成药物的三联方案（卡铂+紫杉醇+雷莫芦单抗）可显著延长无进展生存期（相比传统化疗的数据），可能成为这类患者的优选方案。当前治疗模式正从单纯化疗向“化疗+抗血管生成药物±免疫疗法”转变。二线治疗选择包括化疗药物、抗血管生成药物（例如舒尼替尼和仑伐替尼）以及免疫检查点抑制剂（单药或联合抗血管生成药物）。同样，联合策略和用药顺序正在发生变化。好消息是，胸腺上皮肿瘤的治疗有了更多选择。（上下滑动可查看）Dr Girard: A lot is coming in thymic epithelial tumors. We have the historic cytotoxic chemotherapy regimens for the first-line treatment of patients with advanced metastatic thymic tumors. We have some new trials combining chemotherapy (carboplatin-paclitaxel) with antiangiogenic agents, including ramucirumab, and bevacizumab. This may be one option for those patients. We have also seen data with combination of chemotherapy plus antiangiogenic agents, a triad of carboplatin plus paclitaxel plus ramucirumab, reporting quite prolonged progression-free survival, which is probably the best endpoint in these patients. There is movement away from chemotherapy alone to combinations of chemotherapy plus antiangiogenic agents plus immunotherapy. In the second-line setting, we have chemotherapy, we have antiangiogenic agents, sunitinib for thymoma, lenvatinib for thymic carcinoma, immune checkpoint inhibitors as single agent or combined with antiangiogenic agents. Again, the combinations and sequence are moving. What is good is that we have more options for the management of those patients.《肿瘤瞭望》在ELCC现场报道（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

引言我们珍贵的记忆，那些鲜活的瞬间、熟悉的面孔、重要的知识，是如何在大脑中编码和存储的？它们并非简单地堆放在某个“硬盘”里，而是通过无数神经元的电信号交流构建而成。在负责形成新记忆的海马体（Hippocampus）中，神经元的活动有一种特殊的“高光时刻”——爆发式放电（burst firing）。这不仅仅是单个电脉冲（spikes）的简单叠加，而是快速、集中的脉冲序列，如同记忆的“火花”，被认为是传递关键信息、驱动学习和支持记忆巩固的基石。然而，在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中，患者的记忆力逐渐被无情地侵蚀。我们知道，大脑中病理性蛋白质的累积是 AD 的标志，特别是 Tau 蛋白（Tau protein）的异常。越来越多的证据将 Tau 蛋白病理，而非普遍熟知的 β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）斑块，与认知能力的下降更紧密地联系在一起。但 Tau 蛋白究竟是如何在神经元层面“偷走”记忆的呢？它是否会直接干扰那些承载着记忆“火花”的爆发式放电呢？4月28日发表在《Cell》杂志上的开创性研究“Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons”，正深入探究这一核心问题。利用神经记录技术和来自 AD 患者大脑的样本，研究人员精准地揭示了 Tau 蛋白如何下手。令人震惊的是，确实有特定的 Tau 蛋白形式能够精准“熄灭”神经元的爆发火花，甚至在令人意想不到的纳米级浓度下就足以作恶。这不仅揭示了 AD 早期记忆损伤的关键机制，更指出了潜在的治疗新方向——或许，通过靶向那位特殊的“坏演员”Tau 蛋白，我们有望重新点燃大脑中记忆的“火花”。记忆的火花：神经元的 '爆发式放电' 是什么？神经元的活动不仅仅是产生单个的电脉冲（spikes），它们还能以快速、紧密的序列放电，形成所谓的“爆发”（bursts）。一个爆发通常包含 2 到 6 个连续的电脉冲，这些脉冲之间的间隔非常短，通常小于 10 毫秒（ms）。想象一下，单个电脉冲像轻声细语，而爆发式放电则像大声呼喊，更能引起下游神经元的注意并传递更丰富、更可靠的信息。爆发式放电在海马体中扮演着多重关键角色。它与时间尺度的突触可塑性（Behavioral Timescale Synaptic Plasticity, BTSP）紧密相关，后者是形成海马位置细胞（place cells）和认知地图的基础。位置细胞是海马体中一类特殊的神经元，它们在动物处于特定空间位置时会发生特异性放电，帮助构建对环境的认知地图。爆发式放电能够增强信息传递的可靠性，提升信息内容，并与活动依赖的突触可塑性相关，这对于记忆引导的行为至关重要。在网络层面，神经元的爆发式放电也与海马体的多种振荡活动模式耦合，这些模式对记忆过程至关重要。例如，在动物进行空间导航和记忆时，海马体的神经活动常表现出 Theta 节律（theta rhythms，约 4-12 Hz）振荡，而神经元的爆发式放电就倾向于发生在 Theta 节律的特定相位。此外，在离线状态（如休息或睡眠）下，海马体会发生一种高频振荡模式，称为 Ripple 事件（约 110-250 Hz），这种模式与记忆巩固和神经元集合的重新激活（neuronal replay）密切相关，而 Ripple 事件期间神经元的活动就以爆发式放电为主。因此，爆发式放电不仅仅是神经元的一种放电模式，更是海马体信息处理、记忆形成和巩固的核心机制。研究人员推测，Tau 蛋白病理可能会损害这种关键的“火花发生器”。小鼠模型的证据：Tau才是破坏 '爆发' 的元凶，而非Aβ？为了验证这一假设，研究人员首先使用了表达人源 Aβ 和 Tau 蛋白的 AD 小鼠模型（APP/PS1-rTg4510），并在小鼠清醒状态下使用高密度神经像素探针（Neuropixels）记录海马体 CA1 区锥体神经元的活动。通过分析神经元放电间隔（ISIs），研究人员发现，在 AD 小鼠的神经元中，正常小鼠中普遍存在的 2-6 毫秒（ms）放电间隔峰值（这代表着典型的爆发内脉冲间隔）显著缺失。这种效应在个体层面也表现为模式放电间隔（modal ISI，最常见的放电间隔）的显著增加。为了量化神经元产生爆发的倾向，研究人员计算了“爆发指数”（burst index，小于 10 毫秒 ISI 的脉冲比例）。他们发现，在 APP/PS1-rTg4510 小鼠中，无论是在休息还是运动状态下，神经元的爆发指数都显著低于正常小鼠。这意味着 AD 病理，即使在清醒行为期间，也持续抑制了神经元的爆发能力。进一步分析神经元整体放电率时，研究人员发现 APP/PS1-rTg4510 小鼠的整体放电率显著降低（与正常小鼠相比降低了约 60%）。然而，当他们区分爆发性放电（burst spikes）和单个放电（single spikes）的贡献时，惊人地发现，只有爆发性放电率显著降低，而单个放电率并未受到显著影响。一个简单的线性模型显示，爆发性放电率的下降足以很好地预测观察到的总体放电率降低。这些结果强有力地提示，AD 病理，尤其是与 Tau 相关的病理，在体内特异性地损害了神经元的爆发式放电，而不是普遍抑制神经元活动。为了确定这种爆发损伤是 Aβ 还是 Tau，或者两者共同作用的结果，研究人员进一步在轻度麻醉状态下比较了表达 Aβ（APP/PS1）、表达 Tau（rTg4510）、同时表达 Aβ 和 Tau（APP/PS1-rTg4510）以及正常小鼠的神经元活动。他们再次分析了放电间隔分布。与清醒状态下的发现类似，在 rTg4510 和 APP/PS1-rTg4510 小鼠的神经元中，2-6 毫秒的爆发内 ISI 峰值再次显著缺失。相比之下，仅表达 Aβ 的 APP/PS1 小鼠的神经元活动结构与正常小鼠相似，甚至表现出爆发内 ISI 峰值的增强。爆发指数的分析也支持这一结论：rTg4510 和 APP/PS1-rTg4510 神经元的爆发指数显著降低，而 APP/PS1 小鼠的爆发指数反而增加了。这明确地指向 Tau 蛋白是导致神经元爆发功能障碍的主要原因，而非 Aβ。他们还在另一种独立的 Tau 小鼠模型（PS19）中证实了神经元爆发的损伤。不仅是爆发的发生频率，研究人员还发现 Tau 病理改变了爆发的组成。在 rTg4510 和 APP/PS1-rTg4510 神经元中，随着爆发中脉冲数量的增加，观察到这种复杂爆发的概率更陡峭地下降，而观察到单个脉冲的概率相对增加。这表明 Tau 不仅降低了爆发的发生率，还降低了爆发的复杂性。与爆发损伤同时出现的，还有海马体网络活动的异常。研究人员发现，rTg4510 小鼠的神经元与海马体 Theta 节律的相位锁定（spike-LFP phase-locking）显著受损，并且 Theta 节律与 Gamma 节律（gamma oscillations，30-100 Hz）之间的交叉频率耦合（cross-frequency coupling）也显著降低。已知 Theta-Gamma 耦合对认知功能很重要。这些发现表明，Tau 病理通过选择性地抑制神经元爆发，扰乱了与爆发相关的网络活动，可能最终损害了依赖海马体的认知功能。层层剥离：幕后的真凶是哪种Tau？既然确定了 Tau 蛋白是损害爆发的元凶，那么是哪种 Tau 蛋白呢？研究人员将目光投向了可溶性 Tau 蛋白，特别是高分子量 Tau（High-Molecular-Weight Tau, HMW tau）和低分子量 Tau（Low-Molecular-Weight Tau, LMW tau）。可溶性 Tau 被认为是主动损害神经元功能的关键形式，而 HMW tau 虽然量较少，但被认为具有更强的播种和传播能力，并与 AD 患者的临床进展速度密切相关。为了区分不同 Tau 形式的作用，研究人员利用了 rTg4510 小鼠体内一种可以通过给予药物多西环素（doxycycline, Dox）抑制人源 Tau 蛋白表达的特性。他们发现，喂食 Dox 后，rTg4510 小鼠大脑中的人源 Tau 蛋白水平显著降低，并且这种抑制作用对 HMW tau 比 LMW tau 效果更显著。更重要的是，通过分析接受 Dox 治疗的 rTg4510 小鼠，研究人员发现，大脑中较低水平的 HMW tau 与神经元爆发事件的概率和复杂性（如更短的爆发内 ISI 和更多脉冲）呈显著负相关，而 LMW tau 则没有这种相关性。也就是说，HMW tau 水平越低，神经元的爆发能力越强。这明确地将神经元爆发的损伤与 HMW tau 紧密联系起来。失落的 '钙通道'：Tau蛋白如何干扰神经元？神经元的爆发式放电，尤其是在海马体 CA1 区，强烈依赖于电压门控钙通道（voltage-gated calcium channels），特别是 CaV2.3（R-type）钙通道。研究人员进一步探究了 Tau 蛋白是否通过影响这些钙通道来损害爆发。他们在年轻的 rTg4510 小鼠（此时主要积累可溶性 Tau，缠结较少）中进行了免疫组织化学分析。结果显示，与正常小鼠相比，rTg4510 小鼠 CA1 神经元胞体（soma）的 CaV2.3 表达水平显著降低，而另一种爆发相关通道 NR1（NMDA 受体亚基）的表达没有明显差异。这表明在 Tau 病理早期，CaV2.3 表达就受到了影响。更具决定性的是，接受 Dox 治疗（降低 Tau，特别是 HMW tau）的 rTg4510 小鼠，其神经元胞体的 CaV2.3 表达水平显著增加，恢复到了接近正常水平。这有力地支持了 Tau 蛋白，特别是 HMW tau，导致了 CaV2.3 的下调，进而损害了神经元的爆发能力。来自患者的直接证据：'纳米级' 的坏Tau就足以作恶？小鼠模型的研究非常重要，但最终需要验证这些发现在人类 AD 中是否同样存在。为了直接检验人源 AD 病理相关的 Tau 蛋白对神经元爆发的影响，研究人员从一名 AD 患者的大脑提取物中分离出 HMW tau，并在体外（in vitro）对正常小鼠海马体切片的 CA1 锥体神经元进行了全细胞膜片钳记录（whole-cell patch-clamp recording）。他们将患者来源的 HMW tau 加入到膜片钳吸管的内部溶液中，使其能够扩散进入神经元内部，模拟病理状态下 Tau 在神经元内的积累。研究人员发现，仅纳米级（10 纳摩尔，nM）浓度的 AD 患者来源 HMW tau，就足以显著抑制神经元的爆发式放电事件，而对单个脉冲的发生没有显著影响。这种效应是具有特异性的：将同等浓度的患者来源低分子量 Tau（LMW tau）加入吸管，或者对 HMW tau 提取物进行免疫去除 Tau（using HT7 antibody）后再加入，都没有观察到对爆发的抑制作用。此外，使用大肠杆菌（E. coli）或 SF9 昆虫细胞表达的重组 Tau 蛋白（包括单体和寡聚体形式），即使浓度高出许多（微摩尔级，µM），也未能重现这种爆发抑制效应。重要的是，研究人员估算，人脑神经元中总 Tau 浓度约为 1-10 微摩尔（μM），而 HMW tau 约占总 Tau 的 1%。这意味着 10 nM 的 HMW tau 浓度与 AD 患者神经元内部的 HMW tau 水平是生理病理相关的。这些来自人源 AD 脑组织提取物的直接证据，进一步证实了可溶性 HMW tau 蛋白，即使在纳米级的低浓度下，也足以选择性地破坏神经元的爆发式放电。解锁AD治疗新思路？靶向'坏'Tau蛋白和神经元 '爆发力'这项研究为我们描绘了一幅清晰的 AD 病理图景：可溶性高分子量 Tau 蛋白是破坏海马体 CA1 神经元爆发式放电的关键驱动因素。这种损伤与 CaV2.3 钙通道的下调密切相关，并通过影响爆发性放电相关的网络活动（如 Ripple 事件和 Theta-Gamma 耦合）来损害海马体功能。由于神经元爆发能力对于记忆形成和巩固至关重要，这项研究为 Tau 蛋白相关的认知功能障碍提供了一个核心的细胞机制解释。更重要的是，这项研究不仅指出了问题所在，还为 AD 的治疗提供了潜在的新靶点。既然可溶性 HMW tau 是主要的致病 Tau 形式，那么降低其在大脑中的水平可能是一种有效的治疗策略。研究中通过 Dox 抑制 Tau 表达，并发现这能显著降低 HMW tau 并改善小鼠的爆发能力，这支持了这一方向。此外，恢复神经元的爆发能力本身也可能成为一种互补的治疗途径。由于 CaV2.3 在爆发式放电中起着关键作用，并且其表达在 Tau 病理下显著下调，因此通过调节 CaV2.3 通道的活性或表达，或许可以恢复神经元的正常爆发功能。这项研究为探索靶向 HMW tau 或调节神经元爆发能力（例如通过 CaV2.3）的新型 AD 疗法奠定了基础。尽管未来还需要更多研究来理解 HMW tau 影响 CaV2.3 的确切机制，以及在不同 AD 患者样本中的普适性，但这些发现无疑为我们对抗 AD 带来了新的希望和思路。参考文献https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(25)00408-8声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature Methods | 告别“平面时代”！光学显微镜如何带你看清3D细胞世界的秘密？Nature | 帕金森病新曙光！iPS细胞人体试验结果揭晓，安全有效性初显！Cell | 实时见证“基因之吻”：Oligo-LiveFISH高精度追踪增强子-启动子动态互作Nature Biotechnology | 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