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汇总:国内已上市单抗生物类似药全景图
2023-09-04
·
药时代
生物类似药
专利到期
上市批准
一致性评价
随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展,以原研生物药为基础开发的生物类似药进入发展快车道。2016-2020年迎来了单抗生物药的专利到期高峰,全球范围内生物类似药的大市场来临。面对市场机遇的到来,国内企业也积极参与生物类似药的市场研发。本文将聚焦单抗生物类似药类药物的评审。2019年2月,NMPA批准
复宏汉霖
的汉利康生物类似药上市,为国内首个批准上市的生物类似药,至今已有29个生物类似药获得批准上市。本文将基于已上市品种的角度,通过案例分析总结生物类似药审评的要点。表1. 单抗类生物类似药上市品种汇总,来源:NMPA,截至2023年6月30日关于生物类似药的开发可以有两种路径,一是基于适应症外推(适应证外推是指在生物类似药研发中,批准一个没有与原研药进行直接临床比对研究的适应症)的路径进行开发申报,基于原研参照药已在国内获批的适应症;第二是按照2.2类申报,新增适应症。
利妥昔单抗
1原研公司:
Genentech
利妥昔单抗
由
Genentech
公司原研,1997年获得美国FDA批准上市,通用名为
利妥昔单抗(Rituximab)
。2000年在中国上市,商品名为
美罗华
®,批准的适应症包括:(1)
非霍奇金淋巴瘤
:先前未经治疗的
CD20阳性IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤
CD20
阳性IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者,应与化疗联合使用;初治
滤泡性淋巴瘤
患者经
美罗华
联合化疗后,达完全或部分缓解后的单药维持治疗;复发或化疗耐药的
滤泡性淋巴瘤
;
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)
CD20
阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(
环磷酰胺
、
阿霉素
、
长春新碱
、
强的松
)8个周期联合治疗。(2)
慢性淋巴细胞白血病
:与
氟达拉滨
和
环磷酰胺
(FC)联合治疗先前未经治疗或
复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)
患者。
复宏汉霖
、
信达
、
正大天晴
的临床开发均进行了I期PK、III期PK、III期有效性和安全性评价,均以利妥昔原研参照药做对比。
信达
I期PK研究入组的是
CD20阳性B细胞淋巴瘤
CD20
阳性B细胞淋巴瘤受试者;III期PK研究及有效性和安全性评价中,入组的是
弥漫性大B细胞淋巴瘤
患者。
复宏汉霖
I期PK研究入组的是
中重度活动性类风湿关节炎
受试者;III期入组人群为
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
患者。只需证明
弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
患者人群中,生物类似药与原研参照药具有等效,生物类似药即可批准原研在国内批准的其他适应症。在PK评价和有效性与安全性评价过程中,同时评价免疫原性,免疫原性主要通过检测抗药抗体和中和抗体发生率来评价。另外,
复宏汉霖
于2020年4月获批新增适应症,基于I期PK(
RA
患者)与原研对比,以及III期确证性临床(随机、双盲、安慰剂对照)。
阿达木单抗
2原研公司:
雅培
原研药
阿达木单抗注射液
最早由美国
雅培
公司开发,2002年12月获准在美国上市,规格:40mg/0.8ml,商品名:
HUMIRA
®。目前
HUMIRA
®已在90多个国家和地区上市。
阿达木单抗注射液
于2010年首次在中国上市,规格:40mg/0.8ml,商品名:
修美乐
®。目前已获批适应症包括:
类风湿性关节炎
、
强直性脊柱炎
、
银屑病
、
葡萄膜炎
、儿童
斑块状银屑病
、
克罗恩病
和
多关节型幼年特发性关节炎
。国内
阿达木单抗生物类似药
最先上市的是
百奥泰
的
格乐立
,于2019年12月获得NMPA的批准,其后多家生物类似药上市,现已达7家。国内已上市的生物类似药均进行了I期PK、III期PK研究,以及III期有效性与安全性评价。并与原研参照药做对比,考察PK以及临床终点指标是否具有相似性。PK主要指标考察AUC0-t(0-t的药时曲线面积)、Cmax(最大血药浓度),次要评价指标为AUC0-∞(总药时曲线面积)。已上市
阿达木单抗生物类似药
的I期PK研究均为健康受试者入组,III期PK与有效性和安全性,
信达
入组人群为
活动性强直性脊柱炎
患者;
正大天晴
为
活动性强直性脊柱炎
患者;君实为
RA
患者;
复宏汉霖
为
中重度斑块状银屑病
患者。
贝伐珠单抗
3原研公司:
罗氏
贝伐珠单抗(bevacizumab)
是由
Roche Pharma(Schweiz)Ltd.
研发、由中国仓鼠卵巢细胞表达的特异性靶向游离
血管内皮生长因子(VEGF)
的重组人源化IgG1 单克隆抗体,通过阻断游离
VEGF
与其受体(
Flt-1
和
KDR
)结合,抑制
肿瘤
新生血管生成,发挥抗
肿瘤
作用。
贝伐珠单抗
最早于2004年2月获得美国FDA批准,联合以
氟尿嘧啶
为基础的化疗方案,用于初治
转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)
的治疗,商品名为
Avastin
®。截至目前,
Avastin
®已获美国FDA批准用于
晚期非鳞状非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)
、
mCRC
、
复发性胶质母细胞瘤
、
转移性肾癌
、
宫颈癌
和
卵巢癌
等
肿瘤
适应症。
Avastin
®(中国商品名为
安维汀
®)于2010年2月获中国食品药品监督管理局批准进口注册,适应症为
mCRC
,后增加非鳞 NSCLC适应症,2020年批准
胶质瘤
,2021年批准
宫颈癌
适应症。国内第一家
贝伐珠单抗生物类似药
为
齐鲁
的
安可达
,现国内已有10家生物类似药批准上市。已上市的贝伐珠生物类似药的临床开发路径,均是I期PK、III期PK、III期有效性与安全性同原研参照药物的对比评价研究。I期PK为健康成年人志愿者,III期入组受试者分别为
正大天晴
:
非鳞状非小细胞肺癌
,主要终点为18周ORR;
信达
:
晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌
晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌
;盛迪亚:
晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌
晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌
;
山东博安
:
转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌
;
海正
:非鳞状细胞NSCLC;
百奥泰
:非鳞状细胞NSCLC;
东曜
:
晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌
晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌
;
复宏汉霖
:
结直肠癌
。
曲妥珠单抗
4原研公司:
罗氏
注射用曲妥珠单抗
是
罗氏
公司原研的产品,于2002年9月在我国获得批准应用于单药治疗人
表皮生长因子受体-2(HER2)过度表达的转移性乳腺癌
HER2
)过度表达的转移性乳腺癌,此后于2006年5月获得批准,将适应症延展至联合
紫杉醇
或者
多西他赛
,用于
HER2过度表达转移性乳腺癌
HER2
过度表达转移性乳腺癌的治疗,在2008年12月获得批准用于
HER2阳性的可手术乳腺癌
HER2
阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗。在2012年8月获得批准用于治疗
HER2过度表达的转移性胃癌
HER2
过度表达的转移性胃癌的治疗。于2018年7月获批
乳腺癌
辅助治疗适应症下同期联合化疗治疗方案的批准。于2019年1月获批与化疗联合新辅助治疗,继以辅助治疗,用于局部晚期(包括炎性)或者
肿瘤直径>2cm的乳腺癌
。目前,
曲妥珠单抗生物类似药
国内批准2家,分别是
复宏汉霖
和
海正
。
复宏汉霖
开展了I期PK研究以及III期有效性与安全性评价,I期入组为健康成年志愿者,III期入组受试者为
HER2-过度表达转移性乳腺癌
HER2
-过度表达转移性乳腺癌患者。在PK以及有效性与安全性评价的同时,进行免疫原性评价。
英夫利昔单抗
5原研公司:
杨森
注
射用英夫利西单抗
由
Janssen Biologics B.V.
原研,1998年获得美国FDA批准上市,1999年在欧盟上市,2006年获批进口中国,商品名:类克,规格为100mg/瓶。批准的适应症包括:
类风湿关节炎
、
强直性脊柱炎
、成人及6岁以上儿童
克罗恩病
、
瘘管性克罗恩病
、
银屑病
、成人
溃疡性结肠炎
。目前,NMPA共批准3家生物类似药上市,分别是
海正
、
迈博太科
和
嘉和生物
。临床开发路径,I期PK对比研究:
迈博太科
、
海正
和
嘉和生物
均入组健康成年志愿者,III期PK对比研究:
迈博太科
入组成人
中重度活动性类风湿关节炎(RA)
患者;
海正生物
入组
中重度斑块型银屑病
患者;
嘉和生物
入组
中重度活动性类风湿关节炎
患者。PK评价指标均为AUC0-t、Cmax和AUC0-∞,其中AUC0-t为主要评价指标。III期有效性与安全性对比研究,均以临床终点为指标,与参照药进行对比研究。在PK及有效性与安全性评价过程中,进行免疫原性对比研究。
托珠单抗
6原研公司:
中外制药株式会社
托珠单抗
是一种重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体,可特异性地结合可溶性和膜结合性IL-6受体,并抑制由IL-6受体介导的信号转导。
托珠单抗
(中国商品名:
雅美罗
®)自2005年以来,先后在日本、美国、欧洲和中国多个国家和地区上市。目前,在我国已获批用于
类风湿关节炎(RA)
、
全身型幼年特发性关节炎(sJLA)
、
细胞因子释放综合征(CRS)
等适应症。目前,国内批准2家生物类似药上市,分别是
百奥泰
和
丽珠
。临床开发路径均是I期PK、III期PK和III期有效性与安全性对比研究,I期入组为健康成年志愿者,III期入组患者为MTX反应不佳的
RA
受试者。
地舒单抗
7原研公司:安进
地舒单抗
由
安进
公司原研开发,2010年在美国和欧盟上市,2020年6月获批在中国上市,商品名:
普罗力
/
Prolia
,规格:60mg(1.0ml)/支(预充式注射器),用于
骨折
高风险的绝经后妇女的
骨质疏松症
,推荐剂量为60 mg,单次皮下注射,每6个月给药一次。目前国内有2家生物类似药批准上市,分别是
山东博安
和
泰康生物
。●小结●从以上的案例分析总结:生物类似药临床开发路径需进行I期PK、III期PK对比研究,已上市的品种中只有
利妥昔单抗
I期入组受试者为患者,其余I期入组受试者均为健康志愿者,PK研究的指标为AUC0-t、Cmax和AUC0-∞,其中AUC0-t为主要评价指标,90%CI的范围为80%-125%。III期为基于终点的对比研究,入组患者通常选择一个适应症即可,然后适用适应症外推。在进行PK研究及有效性与安全性研究过程中,进行免疫原性对比研究,免疫原性主要通过检测抗药抗体和中和抗体发生率来评价。新增适应症则不能基于与原研参照药的对比研究,需进行III期确证性临床。参考资料:1.
药渡
数据库封面图来源:123rf8月,23家药企宣布裁员!点击这里,与药时代一起快乐学习!
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机构
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司
Genentech, Inc.
信达生物制药(苏州)有限公司
[+19]
适应症
非霍奇金淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤
淋巴细胞白血病
[+31]
靶点
CD20
VEGF
VEGFR1
[+2]
药物
利妥昔单抗
环磷酰胺
盐酸多柔比星
[+19]
标准版
¥
16800
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