Infliximab-AXXQ(Amgen, Inc.)

这篇文章于2025年4月发表在《Nature reviews》，主要分析了不断发展的自身免疫性疾病行业管线，重点关注了新兴的治疗靶点。在过去25年中，通过调节细胞因子信号传导靶向免疫系统一直是自身免疫性疾病治疗创新的基石，英夫利昔单抗和阿达木单抗等肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的成功就是例证，它们已成为多个适应症的标准治疗。随着白细胞介素（IL）抑制剂以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶抑制剂（如Janus酪氨酸激酶（JAK））的成功，人们对细胞因子调节的兴趣进一步扩大。在这里，我们分析了不断发展的自身免疫性疾病行业管道，重点关注新兴的治疗靶点。NO.1治疗靶点前景我们的分析侧重于II期和III期试验或2024年上市的前15个药物靶点，并与2020年的田间进行比较（图1）。有关数据和分析的详细信息，以及进一步的分析和数字，请参阅补充信息。图1 |免疫学的行业管道和在线产品组合，按治疗靶点和开发阶段显示了 2024 年的前 15 个靶点以及 2020-2024 年研究或上市的药物数量的演变。为了反映多适应症药物，如果一种药物涉及多种疾病，则在一个靶标内对其进行多次计数。创新涵盖先进的临床开发管道（II 期、IIII 期和尚未批准的监管备案）和上市药物，同时不包括生物仿制药和仿制药。有关更多详细信息和 2024 年管道的扩展版本，请参阅补充信息。来源：Evaluate Pharma。市场上的新治疗靶点自2020年以来，已推出4种针对自身免疫性疾病的first-in-class药物，其中3种针对皮肤病适应症中的上皮屏障功能障碍和炎症（IL-13、IL-31和IL-36抑制剂）。第四种也在皮肤病学中，是一种酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，可调节IL-12和IL-23等细胞因子下游的信号传导。整个行业管道的趋势。在分析的92个治疗靶点中，包括靶点组合（补充表1），正在研究的自身免疫性疾病药物数量从2020年的131种增加到2024年的193种（+47%）。最显着的进展发生在靶向TNFα以外的TNF超家族成员的药物上：虽然CD40/CD40配体轴是2020年III期唯一的此类靶点，但靶点包括OX40、TNF样配体1A（TL1A）、核因子-κβ受体激活剂 （RANK）、B淋巴细胞刺激剂（BLyS）和B细胞活化因子（BAFF）的药物于2024年进入III期试验。例如，正在克罗恩病和溃疡性结肠炎中探索 TL1A抑制剂。IL靶向药物的创新是由市售药理学类别（如IL-17A/F抑制剂）的选择性增强、活性延长（如GSK的长效IL-5抑制剂 depemokimab）和新技术（如礼来靶向IL-17的口服小分子）推动的。同类首创机会包括IL-4、IL-33 和IL-18。靶向IL-1受体相关激酶4（IRAK4） 因其可能用单一药物抑制整个IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36;参与银屑病和哮喘）和toll样受体而引起了人们的兴趣。靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）也引起了人们的关注，因为它解决了2型炎症的上游驱动因素（IL-5、IL-4和IL-13）。在免疫级联反应的下游，与银屑病和克罗恩病有关的IL-12和IL-23通路的TYK2抑制剂正在获得动力，因为与JAK抑制剂相比，它们避免了对造血的影响。联合策略，例如共同靶向IL-17和TNF或双重激酶抑制剂（JAK1、2或3与TYK2、SYK或TEC）进一步扩大了治疗选择。NO.2跨疾病的影响 新的治疗选择自2020年以来，皮肤病学取得了最大的进步，引入了几类新药。这些药物包括两种IL-13抑制剂tralokinumab （Adtralza;LEO Pharma）和 lebrikizumab （Ebglyss;Lilly）治疗中度至重度特应性皮炎，IL-17A/F 选择性抑制剂bimekizumab（Bimzelx;UCB）用于斑块状银屑病，IL-31 抑制剂 nemolizumab （Nemluvio;Galderma） 治疗结节性瘙痒症和IL-36抑制剂spesolimab （Spevigo;勃林格殷格翰）治疗全身性脓疱型银屑病。一种针对银屑病的选择性TYK2抑制剂 （Sotyktu;百时美施贵宝）和第一个治疗脱发的JAK3/TEC抑制剂（Litfulo;辉瑞）也推出了。JAK抑制剂不断扩大其治疗范围，特别是在风湿病适应症中，例如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。胃肠道疾病也出现了创新，选择性JAK1 抑制剂的使用越来越多，以及嗜酸性粒细胞性食管炎靶向疗法的引入。呼吸系统疾病的进展包括推出第一个TSLP靶向药物tezepelumab （Tezspire;阿斯利康/安进公司）治疗严重哮喘，并首次批准用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制剂dupilumab （Dupixent;赛诺菲）创新疗法的最大竞争是2型炎症性疾病，例如特应性皮炎、慢性瘙痒症、慢性荨麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎（补充图3）。IL-5、效应细胞因子（IL-4、IL-13）、警报蛋白细胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK和JAK是关键靶标。即将到来的创新浪潮。免疫学产品线仍然高度动态（图2），预计在未来几年内将推出几种同类首创的疗法。在皮肤病学方面，安进的rocatinlimab和赛诺菲的amlitelimab是靶向OX40/OX40L T细胞活化轴的新型药物，有望解决IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子。预计COPD也将受益于一种新的治疗类别，有两种针对IL-33的竞争性候选药物：itepekimab（赛诺菲）和双重IL-33/IL-1受体样1（ST2）抑制剂tozorakimab（阿斯利康）。此外，CD40/CD40L轴可能引入全身性疾病的治疗替代方案，包括治疗干燥综合征的达唑达利贝（Amgen）和治疗系统性红斑狼疮的达匹利珠单抗（Biogen/UCB）。克罗恩病和溃疡性结肠炎可能受益于一类新药，其中有三种靶向TL1A的候选药物：默克的tulisokibart和罗氏/Roivant的RVT-3101目前处于 III 期，赛诺菲/Teva的duvakitug 正在进入III期。图2 |按治疗领域划分的选定自身免疫性疾病的管道靶点前景（II期和III期）的演变条形图显示了2020年和2024年按地区划分的选定疾病的特定科目标的相对比例。右侧显示了每种疾病的药物数量及其在2020年至2024年间的变化。有关更多详细信息，请参阅补充信息。来源：Evaluate Pharma。NO.3下一个前沿免疫学历来受益于炎症级联反应的共性，实现了广泛的治疗应用。然而，该领域现在正在朝着一种互补的方法发展，专注于疾病特异性作用机制，以解决不同的病理生理过程。制药行业必须应对治疗策略中药物定位的复杂挑战，包括临床研究中治疗对照的选择、联合疗法和生物标志物驱动的患者细分。药物之间的区分将取决于作用机制和创新药物设计，例如改进的靶点选择性和耐受性概况、口服小分子和注射细胞因子抑制剂之间治疗方案的便利性，尤其是在考虑长效与短效药物制剂时。对率先上市地位（针对TL1A、OX40、TSLP、IL 33和TYK2等靶点）、同类最佳创新（例如增强对IL-17、IL-23和JAK抑制剂的选择性）和多适应症机会（例如IL-4/13和IL-5抑制剂在2型炎症性疾病中的治疗）的竞争加剧，反映了以前在肿瘤学中观察到的挑战。总的来说，这些进步预示着管理自身免疫性疾病的新时代。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

-01-引言：靶向治疗的黄金时代自身免疫性疾病（如银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）以免疫系统失调为特征，全球患者群体庞大且治疗需求迫切。在过去的25年里，通过调节细胞因子信号来靶向免疫系统一直是自身免疫性疾病治疗创新的基石，例如英夫利昔单抗和阿达木单抗等肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的成功，它们已成为多种适应症的标准治疗方法。随着白细胞介素（IL）抑制剂以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶抑制剂（如Janus酪氨酸激酶）的成功，人们对细胞因子调节的兴趣进一步扩大。近年来IL-13、IL-31、IL-36和TYK2等新靶点的崛起，标志着行业进入精准化与多样化的新阶段。2022年全球TOP100畅销药合计实现了4868亿美元的销售收入，自免疾病领域已经是仅次于肿瘤的第二大药物市场。跻身TOP100榜单的自免产品共18款，总金额达861.7亿美元。如今，自免领域已成为重磅炸弹的密集诞生地，也成为各大制药巨头业绩贡献的主要来源。-02-一、靶点全景扫描：2024年Top 15靶点与竞争格局 根据2024年最新数据，自身免疫疾病领域进入II/III期或已上市的药物靶点中，TNF超家族成员、IL家族及下游激酶（JAK/TYK2）仍是核心方向，但新兴靶点的崛起正在重塑行业版图。自2020年以来，已经推出了四种治疗自身免疫性疾病的first-in-class药物，其中三种针对皮肤病适应症中的上皮屏障功能障碍和炎症（IL-13、IL-31和IL-36抑制剂）。第四种也是在皮肤病学中，是酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，它调节细胞因子如IL-12和IL-23下游的信号传导。在分析的92个治疗靶点中，正在研究的自身免疫性疾病药物数量从2020年的131种增加到2024年的193种。最显著的进展发生在靶向TNF超家族成员而非TNFα的药物上：虽然CD40/CD40配体轴是2020年III期的唯一靶点，但靶点包括OX40、TNF样配体1A（TL1A）、核因子κβ受体激活剂（RANK）、B淋巴细胞刺激剂（BLyS）和B细胞活化因子（BAFF）的药物在2024年均进入III期试验。白细胞介素靶向药物的创新包括药理学的选择性增强（如IL-17A/F抑制剂）、活性延长（如GSK的长效IL-5抑制剂depemokimab）和创新技术（如礼来的口服小分子靶向IL-17）。First-in-class的药物包括靶向IL-4、IL-33和IL-18。靶向IL-1受体相关激酶4（IRAK4）引起了人们广泛的兴趣，因为它有可能用单一药物抑制整个IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33和IL-36；涉及银屑病和哮喘）和toll样受体。靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）也引起了人们的关注，因为它解决了2型炎症的上游驱动因素（IL-5、IL-4和IL-13）。在免疫级联的下游，参与银屑病和克罗恩病的IL-12和IL-23途径的TYK2抑制剂正在积极推进，因为与JAK抑制剂相比，它们避免了对造血系统的影响。联合策略，如共同靶向IL-17和TNF或双激酶抑制剂（JAK1、2或3与TYK2、SYK或TEC），正在进一步扩大治疗选择。-03-二、跨疾病影响：从皮肤病到系统性疾病的全线突破自2020年以来，皮肤病学取得了最大的进步，推出了几种新型药物。其中包括两种IL-13抑制剂tralokinumab（Adtralza；LEO Pharma）和lebrikizumab（Ebglyss；Lilly）用于治疗中度至重度特应性皮炎；IL-17A/F选择性抑制剂bimekizumab（Bimzelx；UCB）用于治疗斑块状银屑病，IL-31抑制剂nemolizumab（Nemluvio；Galderma）用于治疗结节性痒疹，IL-36抑制剂spesolimab（Spevigo；Boehringer Ingelheim）用于治疗泛发性脓疱性银屑病。还推出了用于银屑病的选择性TYK2抑制剂（Sotyktu；百时美施贵宝）和第一种用于脱发的JAK3/TEC抑制剂（Litfulo；辉瑞）。  JAK抑制剂继续扩大其治疗范围，特别是在风湿病适应症中，如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。随着选择性JAK1抑制剂的使用越来越多，以及针对嗜酸性食管炎的IL-4/IL-13靶向疗法的引入，胃肠道疾病也出现了创新。呼吸系统疾病的进展包括推出首个针对TSLP的药物tezepelumab（Tezspire；阿斯利康/安进）用于治疗严重哮喘，以及首次批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的生物制剂dupilumab（Dupixent；赛诺菲）。创新治疗的最大竞争是针对2型炎症性疾病，如特应性皮炎、慢性痒疹、慢性荨麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。IL-5、效应细胞因子（IL-4、IL-13）、警报素细胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK和JAK是关键靶点。-04-三、未来展望：精准医疗与多维度创新自身免疫管线预计在未来几年将提供几种first-in-calss的疗法。在皮肤病学领域，安进的罗卡替尼和赛诺菲的氨利替尼是针对OX40/OX40L T细胞活化轴的新型药物，有望解决IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子。预计慢性阻塞性肺病也将受益于一种新的治疗类别，有两种针对IL-33的竞争性候选药物：itepekimab（赛诺菲）和双重IL-33/IL-1受体样1（ST2）抑制剂tozorakimab（阿斯利康）。此外，CD40/CD40L轴可能会为系统性疾病引入新的治疗替代方案，包括用于干燥综合征的dazodalibep（安进）和用于系统性红斑狼疮的dapirolizumab（Biogen/UCB）。克罗恩病和溃疡性结肠炎可能受益于一种新的药物类别，该药物类别有三种针对TL1A的候选药物：默克公司的tulisokibart和罗氏/Roivant的RVT-3101目前处于III期，赛诺菲/Teva的duvakitug正在进入III期。 制药行业必须应对治疗策略中药物定位的复杂挑战，包括临床研究中治疗比较物的选择、联合疗法和生物标志物驱动的患者细分。药物之间的区别将取决于作用机制和创新的药物设计，例如提高靶点选择性和耐受性，口服小分子和注射细胞因子抑制剂之间治疗方案的便利性，特别是在考虑长效与短效药物制剂的情况下。目前，对于率先上市的药物（针对TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶点）、first-in-class的创新（如对IL-17、IL-23和JAK抑制剂的选择性增强）和多适应症机会（如针对2型炎症性疾病中的IL-4/13和IL-5抑制剂）的竞争加剧。这些进展预示着治疗自身免疫性疾病的新时代的到来。-05-四、自身免疫疾病的全球和中国市场经统计，全球自身免疫疾病治疗药物处于稳定增长的趋势。弗若斯特沙利文数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预计将由2021年的1,277亿美元，增长至2030年的1760亿美元，复合年增长率为3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制剂市场规模为891亿美元，预计到2030年将增至1421亿美元，分别占2021年及2030年全球自身免疫疾病药物市场的69.8%及80.8%。来源：弗若斯特沙利文报告鉴于中国庞大的患者群体及自身免疫疾病创新疗法的进步，中国自身免疫疾病药物市场有望快速增长，由2017年的17亿美元增长至2021年的30亿美元，复合年增长率为15.2%，估计2030年将达到231亿美元，2021年至2030年复合年增长率为25.5%。估计生物药在中国自身免疫疾病中的份额将由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。来源：弗若斯特沙利文报告虽然中国的自免市场在快速增长，但潜力仍未完全发掘。一方面是由于中国自免药物市场仍以传统小分子为主导，而进口自免新药已进入中国，但众多的自免患者由于分布在经济欠发达地区，支付能力仍有限。另一方面，则由于自免疾病作为慢性病并不致死，导致患者认知程度不高，因此，该领域许多疾病的诊断和治疗率一直很低。不过，随着治疗手段的升级，疗效更好的生物制剂逐渐将被医生和患者所接受。而中国创新药的崛起也将凭借价格优势覆盖更广泛的患者群体。此外，银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮等自免疾病主要影响年轻群体，这类新生代人群更注重个人生活品质的提高，对身体、形象的受损容忍度低，因此有更强的支付意愿。多种有利因素将促进中国自免市场规模的快速增长。-06-结语自身免疫疾病的药物研发正经历从“广谱抗炎”到“精准调控”的范式转变。未来十年，随着疾病特异性机制解析、多组学技术及新型递送系统的突破，我们将见证更多创新靶点被攻克，患者将迎来更安全、长效且个体化的治疗方案。中国凭借庞大的患者基数、快速发展的生物医药产业和政策支持，正在重塑全球市场格局。随着IL-17抑制剂、JAK抑制剂等药物的普及，更多人将实现"疾病控制"到"临床治愈"的跨越。期待中国创新力量在自身免疫治疗领域继续书写传奇。参考文献：1.The multifunctional protein HMGB1: 50 years of discovery. Nat Rev Immunol. 2023 Jun 15.2. Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 3公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。